Способ получения -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей

 

н r

Союз Соаетскик

Сокиалистическик

Республик

> 480216

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/1707907/23-4 (32) Приоритет 18.03.69; (31) 808343;

12.09.69 13830/69 (51) Ч. Кл. С07с. 101I44

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений. и открытий (33) США

Швейцария

153) УДК 547.233.07 (088.8) Опубликовано 05.08.75. Бюллетень ¹ 29

Дата онуоликовання описання 25.08лб (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джорж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛ И ФАТ И Ч ЕСК ИХ П РОИ 3 ВОД Н ЫХ КАР БОНОВ ЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ М-ОКИСЕЙ

А 1»1 СН вЂ” 5

20

3-Алкениленаминная группировка Л представляет собой З-пирролин-1-ильную, а галогеномаг- также 1,2,5,б-тетрагидро-1-пиридильную груп30,„иро,ку где Х вЂ” группировка формулы — C(R ) (R ) — / где Y — щелочной металл,или ниевая группа;

Изобретение относится к способу получения новых а- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промы.шленности.

Известен способ получения аминокислот общей формулы

R» О г . I 0 1-Г1- С- г- 011 !

Bg где Ri — водород, низший алкил;

R2 — водород, алифатический или циклоалифатический углеводород;

Ph — фенил;

А — низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкилен, заключающийся во взаимодействии соединения формулы

R, и К, имеют вышеуказанные значения, с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведе5 ния о способах получения а-(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот общей формулы где R — карбоксильная группа, функционально измененная в некоторых случаях;

R> — атом водорода нли низший aëêèë, или цнклопропил;

Яз — атом водорода, галогена или трифторметил; пруппировка - — обозначает пяти- или

Л. шестичленный З-алкеннленаминоостаток, или их солей, илн их N-окисей.

5 ш

l5

9T!

95 зо

5О

Ая / Сн у.

Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора, в особенности хлора.

Функционально измененные карбоксильные группы R представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, предпочтительно замешенные B некоторых случая:: низшие карбалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота подоб!!о тому, как он замещен, например, замещс»нъ|ми низшими алки»!ьными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими .в цепи гетероатом, илн моно- и днзамеще»ными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной групп. Кроме того, R представляет собой карбоксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.

Низшие алкилы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. К ним относятся, например, метил, этил, н-пропил, нзопропнл, н-бутнл, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил.

Замещенные низшие алкилы включают в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкокснльные или замещенные в некоторых случаях третичные аминогруппы, причем этн заместители преимущественно отделены от связующего атома углерода низшего алкнльного остатка по меньшей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат главным образом до 4 атомов углерода и могут представлять собой метоксильные, этоксильные, н-лропоксильные, изопро TQKсильные или и-бутаксильные группы.

Замешенные,в некоторых случаях амикогруппы включают, например, низшие алкильные. низшие алкиленавые, низшие оксиалкиле»овые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, в частности, такие низшие алкилам!.;»ые или низшие диалкиламинные группировки, как мгтнламино-, диметиламино-, этила .(! !о- !!.1и диэти ам и ног р1 ппы, TT;TI : T -l".!!T;— алкилгнаминные группировки с 3 — 7 членам,! з кольце, как пирролидиновые или пипер:!д!! !оные группы, морфолиновые нли и:!TTå1ази»ов! !е группы, замешенные в !!екоторых случаях в положении 4, например, низшим алкильным оста.гком. Вышеуказанные замещенные амнногруппы могут быть образованы также " помощью азотного атома амид»ой или тиоамидной группиравки.

Предлагаемый способ получения соединений общ;й формулы 1 заключается !в том, что соед:!»ение общей формулы где R, и Р., имеют вышеуказанные значения;

YT — в соответствующем случае функционал но модифицированная карбоксикарбонильная группа, декарбонируют с помощью пиролиза преимущественно в присутспви!! порошкообразной меди или стекла.

Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, в частности хлористоводородная, серная или а-толуолсульфоновая кислота, и дициклогексилкарбодиимид, или,в присутствии диазосоед!шений, а после обработки галогенирующими средствами, например тионилгалогенидами, в частности тионилхлоридом, или галогенидами фосфора и оксигалагенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены,в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например,:путем обработки эфиров подходящими .веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокиси щелочных металлов, или могут быть переэтерифициро:ва»ы воздействием на них спиртами в;присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или ал коголяты щелочных металлов. Сложные эфиры могут быть переведены л амиды путем обработки аммиаком или соответствующими аминами.

Действуя на галогенангидриды .кислот спиртами, а также аммиаком или аминами, можно получить соответствующие сложные эфиры или амиды. Полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, нли такими

r. ý:,ходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, могут быть переведены в сложные эфиры. Образовавшиеся металлические соли кислот при обработке галогенирующими средствами, например галогенидами фосфора, в частности пятихлористым фосфором, или оксигалогенидами фосфора, в частности оксихлоридом фосфора, гревращаются в соответствующие галогенангидриды кислот, в то .время как при обработ,ке полученных аммонийных солей такими дегидратизирующими средствами, как:пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора,,могут образоваться амилы и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, воздействием на них пентасуяьфидом фосфора.

Полученные амиды или тиоамиды могут

480215 б5 быть .гидролизованы .в кислой пли щелочной среде путем обработки их водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а та!кже моryT быть, подвергнуты алкоголизу или трансаминированию. Кроме того, они в результате обработ!ки окисью ртути (II) и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом !огут быть .десульфированы.

Образова.вшиеся нитрилы могут быть подверг!!уты гид!ролиэу или алкоголизу, например, действием на них концентрированными водными или спиртовыми растворами,кислотили такими щелочHыми средствами, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нит!рилы, в которых,групп!ировка R, !представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в а-положение с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать,во взаимодействие с реакционноспособными сложными эфирами, образовавшимися из спиртов формулы

R,— ОН. Таким образом в а-положение может быть !введена органическая группировка R!.

Синтезированные соединения, .в которых остаток R, представляет собой атом водороспособны галогенироваться, .в частности хлорироваться в положение 8, например, при взаимодействии их с галогенами, в частности хлором, преимущественно в,присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа (I I I) алюминия, сурьмы (I I I) или олова (IV) или галогенирующих средств, в частности хлористоводородной кислоты, в присутствии перекиси .водорода или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или такого N-галогенимида, как Х-хлоримид, в частности N-хлорсу!кцинимид или Nхлорфталимиды.

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способа.яи, например действием свободных кислот с подходящими солеобразующими средствами, например с аммиаком, аминами, гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов или с углекислыми и кислыми углекислыvIH солями щелочных и щелочноземельных м "таллов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизите IbHQ;B стехиометрическом количестве.

Образовавшиеся аммонийные соли или соли, включающие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены .в свободные соединения действием на них кислотой, например соляной, серной или уксусной, до достижения необходимого значения рН.

Полученные соедп!!ения ос!!овпого типа благодаря взаимодействию их с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анпонообменниками и выделению образовавшейся соли могут быть пере5

25 зо

60.воде:.!ы в соли, образу!ощпсся в резг!h7ëòå пр:!соед;!пения кислот к сосди!!е!и!ю! основного характера. !Получен!!ые соли — адаптивные соединения с кислотами — могут быть превращены в свободные соединения путем обработки .их основаниями, например т!!дроокисями щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками iB гидрокспльной форме.

Такие соли представляют собой продукты присоединения с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоно.выми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная. фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбновая или никотиновая,кислота, а также метапсульфоновая, этансульфоновая, 2-гидро-! ксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 4толуолсульфоноBàÿ, HàôòàëèíñóëüôîHовая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота.

Вышеуказанные соли или другие, например пикраты, могут быть использованы также и для идентификации .или очистки свободные соедицени! :. Так последние могут бьггь превращены в их "îëè, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а .из выделенных солей снова могут быть получены свободные соедичения, но уже в более чистом виде.

N-окиси могут быть получены, известными способами, например в результате, взаимодействия с,перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами, B частности !карбоновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная кислота.

Полученная в результате реакции изомерная смесь может быть разделена на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с,помощью хроматографии. Рацемические,продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например. посредством приготовления и последующего разделения,,в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например, с d- или

/-винной кислотой пли с d-а-фенилэтиламипом, d-а- (1-нафтил) -этиламином или l-цинхонид ном, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.

Вышеуказанные реакции могут быть осуществлены !з отсутствии или в присутствии р азбавл яющих средств, преимущественно в присутствии разбавителей, инертных по отно480216

10 шенпю к реакционным компонентам и способных растворять их.

В необходимых случаях реакции могут быть проведены в лрксутствни катализаторов, конденсирующи.х средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также лри охлаждении илн нагревании и/или при повышенном да:влении.

Пример 1. 30,8 г этилового сложного э ира а-оксо+(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил)-.масляной .кислоты нагревают медленно до 175 С в вакууме (15 мм рт. ст.) и выдерживают лри этой температуре,,пока не закончится процесс выделения окиси углерода.

Через 6 час маслянистый остаток, содержащий этиловый сложный эфир а-(3-хлор-4-(3пнрролин-1-ил) -фенил)-,пролионовой кислоты, растворяют в 100 мл этанола и 100 мл 100/оного этанольного раствора гидроокиси калия.

Смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают и остаток растворяют в 100 мл воды. Далее раствор промывают диэтиловым эфиром, устала вливают при помощи соляной кислоты рН 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и,выларивают, а .остаток перекристаллизовывают нз толуола. Получают а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил)-пропионовую,кислоту, которая после лерекристаллизации нз толуола плавится лри 96 — 98 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Смесь 93 г 4-этил-2-хлорнитробензила, 127 г оксалилхлорида и 300 мл сухого нитробензола кипятят 48 час с обратным холодильником. Затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт сушат и выпаривают. Получают а-оксо+ (3-хлор-4- нитрофенил) -масляную кислоту.

Смесь 100 г а-оксо-Р- (3-хлор-4-нитрофенил)-масляной кислоты и 200 мл уксусной кислоты гидрируют в присутствии 3 г катализатора (10 /о палладия на угле) под давлением 3 атм. По окончании поглощения водорода реакционную смесь фильтруют и фильтр ат концентрируют,при,пониженном давл енин. Получают а-оксо-р- (4-амино-3-хлорфенил)-масляную кислоту.

Смесь 95 г а-оксо-р-(4-амино-3-хлорфен ил ) - масляной кислоты, 120 г 1,4-ди бром-2бутена, 106 г карбоната натрия и 300 мл диметилформамида нагревают 5 час при 100 С н затем декантируют. Раствор упаривают при пониженном давлении. Получают а-оксо-р-(3хлор-4-(3-,пирролин-1-ил) - фенил) - масляную кислоту, которую путем воздействия этанолом в присутствии хлористого, водорода переводят в этиловый сложный эфир а-оксо-р(3-хлор-4- (3- пирролин-1-ил) -фенил) - масляной кислоты. Последний подвергают дальнейшей переработке без очистки.

Аналогично, используя соответствующие

65 исходные продукты, можчо получить следующие соединения: а-(4- (3-лиррол ин-1-ил) -фенил) - пропионовая кислота, т.,пл. 197 — 199 С после перекристаллнзации нз смеси бензол — гексан; а-(3-хлор-4-(3-лирролин-1-ил)-фенил) - масляная кислота, т. пл. 103 — 105 С (из ге сана); а-(3-хлор-4 — (3-пирролин-1-ил) - фенил)-ациклолропилуксусная кислота, т. лл. 152—

156 С (из диэтилового эфира);

4- (1,2,5,6 - тетрагидропириднл) - фенилуксусная кислота, получаемая путем гидролиза этилового сложного эфира 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусной кислоты, обнаруживающий,в ИК-спектре характерные полосы поглощения при 5,86 мк и 6,08 мк, и 4-(3-лирролин- I-èë) -фенилуксусная кислота, т. пл.

162 — 165 С, получаемая путем гидролиза из этилового сложного эфира 4- (3-пирролин-1ил) -фенилуксусной,кислоты.

Пример 2. К раствору, приготовленному нз 25,1 г d,l-а(3-хлор-4-(3-лирролин-l-ил)фенил)-пропионовой кислоты, которую получают по примеру 1, и 450 мл эфира, прибавляют прн перемешиваннн 17,1 г d-а-(1-нафтил) -этиламина. Реакционную смесь упарнвают лри пониженном давлении, а остаток после упаривания,перекристаллизовывают 7 раз из смеси этиловый спирт — эфир. Раствор 5 г полученной указанным способом соли (т. пл. 133 †1 С) в минимальном количестве 5 -ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. Затем с помощью соляной кислоты доводят рН раствора до 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упари:вают. Получают а-а-(3-хлор-4- (З-,л и рролин-1ил) -фенил)-пропионовую кислоту. (а) -"о — -=

=.+34,8 (этиловый спирт).

П pm м е р 3. Смесь 5 г а- (3-хлор-4-(3-пирролин-1-,ил)-фенил)-пропионовой кислоты, 200 нл

1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрийфосфата обрабатывают 40 мин,при перемешивании и температуре от — 5,до 0 С раствором трифторнадуксусной,кислоты, полученным из 2,2 мл 90 /о-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а;водный слой экстрагируют хлористым:метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Получают N-окись а-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил)-п ропионовой,кислоты, т. пл. 140—

142 С.

Пример 4. K смеси 5,5 г этилового эфи-. ра -!-(3-,чирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты; 00 ял д:!метилэтилформамида и 100 мл толуола прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54 /о-ной суопензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают,1 час

30 мин при комнатной температуре. Затем к

480216

1О

R, 1

А Ъ СН вЂ” Y, Предмет изобретения

Составитель С. Дашкевич

Реда«то > 3. ГОрбунова Техред Т. Миронова Кср ектор В. Гугман

Зз:-.аз 708З9б Изд. № 54 Тираж 529 Г1одппсное

ЦНИИЛИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, К-35, Раушскаи наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» реакциочной смеси в течение 20 лин:прикапывают раствор 6,8 г йодистого метила в

25 мл толуола. PpBKUèoííóþ массу перемешивают 16 час при комнатной температуре и у р паривают пэи .пониженном давлении. Остаk ток после упари вания, содержащий этиловыи эфир а-(4-(3-пирролин-1-ил)-фенил) - пропиоповой кислоты, растворяют в 75 мл 10о в-ного годного раствора .гидроокиси калия и полуечную смесь нагревают,2 час на паровой бане. Затем смесь охлаждают, доводят рН до

5,прибавлением соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Далее органический экстракт;высушивают и упаривают. Образовавшийся концентрат разбавляют, петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок.,Получают а-(4- (3пирролин-1-ил)-фенил)-пропионовую кислоту, которая:после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197 †1 С.

Пример 5. Суспензию 4,37 г о,-(3-хлор4- (3-пирролин-1-ил) -фенил)-пропионовой кислоты в 30 мл,воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гядроокиси натрия, причем последний добавляют по каплям. По окончании прибавления раствора рН реакционной смеси 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении

0,8 мм рт. ст., а остаток после .упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок,:выделившийся при охлаждении и затравли вании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и сушат 16 час при 90 С при дазлении 0,8 лл рт. ст. Получают натриевую соль а- (3-хлор-4- (Зпирроли-i-1-нл) -фенил)с о 7 о|о" .( пропионовои кислоты, т. пл. 207 — 210

Способ получения и- (аминофенил) -алифатических производных карбоновых кислот общей формулы где R — функционально изм.пенная в n=-которь;х случаях карбоксильная группа;

Р, — атом .водорода нлп низший алкил, .1л.н 4 н кл о и р оп и л;

5 R — атом водорода, raëîãåíà или трифтор метил; группировка A. N — ооозначает пяти- или шестичленный 3-алкспиленаминоостал,pkn или их солей, .или их 1ч-окисей, отл и ч аю шийся тем, что соединение общей формулыы где R, и R2 имеют вышеуказанные значения;

Y — функционально модифицированная в соответствующем случае карбоксикарбонильная группа, подвгр гают декарбоннлированию с помощью пиролиза с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль или N-окись, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изамеры известными приемами.

Приоритет по признакам:

18.03.69 пг,,н R — карбоксильная группа: кароомстокси-,или ка рбоэто14сигру и а;

Ri — водород, низшая алкнл35 или циклопропилгруппа;

К вЂ” .водород, галоген или трифтормс пилгрунпа, ;ч- пяти- нлп шестичленный

З-ал.кепилен а мин оостаток;

Yi — карбоисикарбонилгруппа; свободное соединение или ее функциональные производные, соли .и N-окиси;

l2.О9.69 при R — в соответствующем случае

45 функционально модифицированная карбокснльная группа;

Yk — в соопветствующем случае функционально модифици50 рованная карбокснкарбпеiлгрупп а; ,рацематы, пзомеры.