Способ получения бис-( -оксифенил)метанмоносульфата

t

ОП ИСАНИЕ 1) 479286

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К hATEHTÓ (61) Зависимый от патента— (51) М.Кл. С 07с 141/14 (22) Заявлено 30.05.73 (21) 1926251/1967984/

23-4 (32) Приоритет 01.06.72 (31) 258787

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изооретеннй и аткрытии (33) США

Опубликовано 30.07.75. Бюллетень ¹ 28

Дата опубликования описания 30.09.76 (53) УДК 547.26 122..07 (088.8) Иностранцы

Марио Густав Буцолини (Швейцария) и

Роберт Е. Мэннинг (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС- (4-ОКСИФЕНИЛ)МЕТАНМОНОСУЛ ЬФАТА но сн- ; ohio н

/ -Б,ОГ 3 СБ / XogO,II

1

Изобретение относится к способу получения не описанного в литературе бис- (4-оксифенил) -метанмоносульфата общей формулы обладающего физиологической активностью.

Известен способ получения солей сложных диэфиров бис- (4-оксифенил) (2-пиридил) -метансерной кислоты конденсацией соответствующих фенолов общей формулы

С. где Ri — водород или алкил, R2 — алкил или 2-пиридил или 1, и К вместе с атомом углерода, с которыми они связаны, представля|от группу

2 с хлорсульфоновой кислотой в присутствии акпептора кислоты и, прсдпочппельно, в среде инертного растворителя, обладающих физиологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединения общей формулы (1), обладающего новыми цепными свойствами, и которое может найти применение в медицине в качестве фармацевтическоlo го препарата.

Предложен способ получения нового соединения общей формулы (1), заключающийся в том, что соединение общей формулы (II) каталитически гидрируют с последующим выделением целевого продукта известным спосо20 бом в свободном виде или в виде соли.

Гидрирование соединения формулы (II ) осуществляют в инертном растворителе и в присутствии катализатора гидрирования. При этом соединение формулы (II) можно приме2Á нять в виде растворимой соли, например соли щелочного металла, например соли натрия.

Подходящие катализаторы гидрирования должны содержать платину или палладий. Предпочтительно применяют 10%-ный катализатор зо платины или палладия на угле, Подходящими

479286 растворителями являются вода, сложные эфиры, например этилацетат, низшие алканолы, например метанол, этанол или изопропанол и простые эфиры, например диоксан и тетрагидрофуран.

Гидрирование целесообразно осуществлять при 0 — 50 С, предпочтительно между 20 и

30 С, и давлении водорода 1,00 — 3,57 атм.

Полученное соединение формулы (1) выделяют и очищают известными методами.

Соединение формулы (1) можно переводить в соли, причем в качестве солеобразующнх ионов применяют, например, ионы щелочного металла или щелочноземельного металла, например ионы натрия, калия, кальция нли магния. Получение солей осуществляют известным способом, например, растворением сложного эфира в подходящем растворителе, например воде, или низшем алканоле, например метаноле, этаноле или их смесях, и обработкой раствора окисью илн гидроокисью желаемого катиона.

Из солей известными методами получают свободные сложные эфиры, например, обработкой кислотой (серной или хлористоводородной) в среде растворителя. Соединения формулы (1) и их соли образуют также гидр аты.

Применяемые в качестве исходных соединения общей формулы (II) получают взаимодействием соединения общей формулы III с соединениями общей формулы IV

ХЬО,О11, где Х означает хлор илн бром.

Взаимодействие соединения формулы (111) с соединением формулы (IV) целесообразно осуществлять в присутствии основания и при температуре между (— 50) — (+30) С. При этом в качестве неорганических оснований можно применять гидроокись натрия или карбонат натрия и в качестве органических оснований — трет.-амины, например пиридин, триэтиламип или диметиланилин, предпочтительно трет.-амин. Взаимодействие целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, например углеводороде, гексапе, бензоле или толуоле, а также диметилформамиде или диметилацетамиде, предпочтительно в cepoyIëåðîäå. Если применять, однако, трет.-амин в качестве основания, избыток этого основания может заменять раствор итель. Температура реакции (— 10) (+10) С, продолжительность от 30 мин до

2 час. Образующийся в течение реакции ион галогена удаляют известными способами, например, обработкой гидроокисью бария.

Применяемое в качестве исходного соедипение формулы (III) является новым и его получают, подвергая взаимодействию соединение формулы (V) 5 с ссединением формулы VI!

О где Х имеет вышеуказанное значение, в присутствии катализатора щелочного металла.

При взаимодействии соединения формулы (Ъ) с соединением формулы VI в качестве

lG катализаторов щелочных металлов можно применять, например, щелочные металлы (калий или натрий), гидриды щелочных металлов (гидрид натрия или калия), соли щелочных металлов .(карбонат калия), предпочти20 тельно, гибрид калия или натрия.

Взаимодействие осуществляют в инертном органическом растворителе, например, диметилформамиде или диметилацечамиде, или в эфире, например, тетрагидрофуране, или, если применяют карбонат щелочного металла в ка чесвве катализатора, то в ацетоне.

Реакционная температура колеблется в пределах 20 †1 С, предпочтительнее работать при комнатной темнературе, если в качестве катализатора применяют щелочный металл нли гидрид щелочного металла, или при температуре кипения реакционной среды, если катализатор — карбонат щелочного металла. Продолжительность реакции минимум

> 30 мин.

Применяя этот способ, получают смесь, состоящую из желаемого соединения формулы

111 н дибепзилового эфира.

Соединение формулы III выделяют пзвест4О пым образом из реакционной смеси и очшцают. При желании его переводят в соли, например, щелочпые илн щелочноземельные, такие как соли натрия нлп калия, и наоборот.

Применяемые в качестве исходных соеди4-, пения формул IV, V, VI либо являются известными, либо их получают из последних известными способами.

Пример 1. Бис- (4-оксифепил) -метапмоносульфат, а) я- (n-бензилоксифенил) -n- крезол. К перемешанной суспензии 3,36 г гидрида натрия (в минеральном масле), растворенного в

50 мл диметилформамида, прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор

15 r бис- (п-оксифепил) -метана в 50 мл ди. метилформамида. Полученный раствор перемешивают B течение часа IlpH комнатной температуре. Затем прибавляют по каплям 10 г бензилхлорида и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре.

Затем растворитель удаляют под уменьшенным давлением и остаток смешивают 00

100 мл воды. Смесь экстрагируют 2 раза, применяя диэтиловый эфир, и вытяжки эфира сосдипяют. Их сушат свободным от водь) 479286

Предмет изобретения

11(}- СН, ° ио0, 1

/ s Я,О/ i Сн i 0$011

Составитель Т. Титова

Техред г1, Куклина

Корректор Н. Аук

Рсдактор Н. Спиридонова

Заказ 3597 Изд. № 1753 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

5 сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное в качестве остатка масло растворяют в горячем этаноле. После охлаждения получают кристаллический осадок, который отфильтровывают. Полученный таким образом бис (и-бе41зилоксифенил) - метан плавится при 109,5 — 110 С.

Полученный после фильтрования маточный раствор выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, применяя хлороформ в качестве элюирующего средства.

После выпаривания хлороформа остаток перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира.

Полученный а- (п-бензилоксифенил) -п-крезол плавится,при 95 — 96 С. б) а- (n-бензилоксифенил) -n-крезолсульфат. Раствор 21 r диэтиланилина в 7 мл сероуглерода перемешивают и охлаждают до (— 10 С). К раствору прибавляют по каплям

8,2 r хлорсульфоновой кислоты и температуру выдерживают ниже 10 С. Затем прибавляют еще 20 г R- (n-бензилоксифенил) -п-крезола, растворенного в 7 мл сероуглерода, и полученную смесь перемешивают еще в течение часа. Затем сероуглерод отгоняют в вакууме и остаток при интенсивном взбалтывании прибавляют к раствору 11,2 г гидроокиси натрия и 3 г гидратизированной гидроокиси бария в

300 мл воды. Осадок отфильтровывают и полученный а- (п-бензилоксифенил) -n-крезолсульфат перекристаллизовывают в виде соли натрия 2 раза из этанола. Соединение плавится при )220 С (с разл.).

6 в) Бис- (4-оксифенил) -метанмоносульфат.

Раствор 9 r соли натрия а- (n-бензилоксифенил) -п-крезолсульфата в 450 мл метанола и

50 мл этилацетата гидрируют в присутствии

1 г 10 7о-ного катализатора палладия на угле в атмосфере водорода при нормальномдавлении. После гидрирования фильтруют через целит, и катализатор удаляют. Затем растворитель выпаривают и полученный в остатке

10 белый бис- (4-оксифенил) -метанмоносульфат перекристаллизовывают из изопропанола в виде его соли натрия, Соединение плавится при 200 С (с разл,).

Способ получения бис- (4-оксифенил) -метанмоно сульфата общей формулы (I) отличающийся тем, что соединение общей

25 формулы (II) 30 или его соль каталитически гидрируют с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.