Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их производных,или их солей

 

479283

Союз Советскик

Социалистических

Р8спу6лик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 16.07.70 (21) 1462497/

1774420/23-4 (32) Приоритет 18.07.69; (31) 843244;

12.09.69 1383169 (51) М.Кл. С 07с 101/44

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (33) США, Швейцария

Опубликовано 30.07.75, Бюллетсёь ¹ 28

Дата опубликования ош1сания 29,09.76 (53) УДК 547,233. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уиллиак1 Джеймз Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фиргна

«ЦИБА-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а- (АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых к- (аминофенил) -алифатических карбоповых кислот или их производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения я- (амннофепил) -алифатических карбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую третичную аминогруппу.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а- (ами нофенил) -алифатических карбоновых кислот.

Предложен способ получения сосдинепня общей формулы где группа А Q означаст оициклическую алкенилснам|шогруппу с 1 — 3 двойными связями и с 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

Ph — замещенный в соответствующем случае фепилепостаток;

R, — водород пли пизш. алкилгруппа и

1 в — водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая алкил- или циклоалкенпл- низшая алкилгруппа. Низшим алкилостатком является, например, метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, я-бутил-, нзобутил«тор-о; тил-, трет-бутил-, я-пентил-, пзопентпл-, неопентил-, я-гекспл-, изогексил-, я-гептил- или изогептнлостаток.

Низшим алкепилостатком является, например, винил-, аллил-, металлил-, 3-бутенилНт или пептинилгруппа.

Циклоалкил- или циклоалкенилгруппа содержит предпочтительно 3 — 7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замещена максимально 4 низшими алкилJ5 группами. Такими остатками являются циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил- или циклогептнл-, 2-циклопропенил-, 1-, 2- пли 3-циклопентилсп- или 1-, 2- или

3-циклогексенплгруппы, содержащие до 4, 20 предпочтительно 1 или 2, низшие алкил-, в частности метилостаткн.

Циклоалкил-низшим алкил- или циклоалкенил-низшим алкилостатком является одна из низших алкилгрупп, содерхкащая предпоч25 тптельно до4атомову крайнего атома углерода одну из цпклоалкил- или цпклоалкенилгрупп. Такимп остатками являются циклопропплметн 7-, 2-цпклопеитилэтил- илп 3-циклопептепплметил-группы.

ЗО Фенилостаток Р11, содержащий группу

479283 или ярил-низшие алкилчетвертичные аммонисвые соли, где арил означает предпочтительно замещеиную, например, как остаток Ph, фенилгруппу.

Солями являются яммониевые соли металлов, а также кислотно-аддитивные соли.

Согласно изобретен!по предлагаемый спосоо получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение формулы

> -гь — > где Х! означает группу формулу — C(R,) (Rz) — У, (IIa), где У! означает аммониевую группу или свободную или реакционноспособну>о, функционально модифицированную оксигруппу, подвергают взаимодействию с циянидом металла.

Лммопиевой группой является три-,низшие ялкпламмопий- или ди-низшие ялкиларил-низшие алкиляммоний-, кяк триметиламмопий- или диметилбензиламмонийгруппы, в то время как реакционноспособная, функционально модифицированная оксигруппа представляет собой, напри!ч!ер, этерифицирован пую в !сло>к!ный эфир или простой эфир, или имеющуюся в виде соли оксигруппу. Реакциопноспособной этерифицировапной в сложный эфир оксигруппой является этерифицированная в сложный эфир предпочтительно сильной минеральной кислотой или сульфокислотой, как галогенводородпой, серной, низшей алкансульфоновой или бензолсульфоновой кислотой, например соляной, бромистоводородной, метапсульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой или и-толуолсульфоновой кислотой оксигруппа, в то время как этерифицированпая в простой эфир оксигруппа получается обработкой, например низшим алканолом или арил-низшим алка иолом, Оксогруппой в виде соли является превращенная в группировку щелочного или щелочноземельпого металла — оксигруппа натриевой, калиевой или кальциевой соли.

Соединение сложного и простого эфиров или соединение алкоголята формулы II подвергают взаимодействию с цпанидом металла (щелочного, например цианидом .натрия или калия).

Полученные соединения можно извесъным способом переводить друг в друга.

Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, например, обработкой концентрированными водными или спиртовыми кислотами или щелочными средствами, как гидроокисями щелочных металлов, а тяк>ке щелочной перекисью водорода.

Далее можно, например, полученные свободные кислоты этерифицировать в сложный эфир, применяя спирты в присутствии средств этерификации — сильных кислот, например хлористоводородной, серной, оензолсульфоновой или а-толуолсульфоновой, а также дициклогексплкарбодиимидя; или диазосоедине45

5

l0

25 зо

4О пий, и переводить в галоген ангедриды кислоты, применяя подходящие средства галогенирования, как тионилгалогениды, например тионилхЛорид, или галогениды фосфора пли оксигалогениды фосфора, например хлорпд или оксихлорид фосфора.

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты обработкой подходящими ооновными средствами — водными гидроокисями щелочных металлов, илп переэтерифицировать в другие сложные эфи ры с помощью спиртов в присутствии кислых или щелочных средств — минеральной кислоты или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов или алкоголятов щелочных металлов, Обработкой аммиаком плп соответствующими аминами сложные эфиры можно превращать в амиды.

В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоамиды илп нитрилы (смотря по выбору и сходных веществ и употреблспшо реактивов) можно переводить полученпыс галогенаангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов и полученные соли металла или аммония с помощью спиртов или соответствующих хлорсульфптов, тпонилгалогенидов — тиош!лхлорида, пятиокиси фосфора, пентасульфида фосфора, галогенидов фосфора — пентахлорида фосфора, плп оксигалогенидов фосфора, например окспхлорида фосфора, или других ацилгалогсппдов. (ацилхлоридов).

Полученные амиды или тиоамиды можно гидролизовать, алкоголизовать или персяминировать при кислых или щелочных условиях, например, обработкой водными минеральными и(или) карбоновыми кислотямп, или гидроокисями щелочных металлов, дя",åñ их можно десульфировать, например, обработкой окисью ртути (П) и низшими алкплгалогенидами, с последующим гидролизом.

Соединения, содержащие оксогру!!;! ы, можно переводить в соответствующие т.;опосоединения, например, обработкой пспг>!су>п,филом фосфора. Б бициклпческпй с:тяток без оксогрупп последние можно в. дить путем окисления, например, кислородом (например, в виде воздуха) или друг!!х мягких окислителей, как указано выше, в содержащую соединяющий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности в одно пли оба положения у циклпчсского атома азот ., причем получают из амина соответствующ.! лактамовые или имидовые соединения.

Полученные сложные эфиры, соли нлп нитрилы, в котрых !!0 меньшей мере одп, группа R! и Rq означает водород, можно мсталлизировать в а-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, например, обработкой щелочпыми метялlBми или их производными!!!, Как органически. !! соединениями щелочных металлов феппллп479283

20

35 (О (5

7 1 пя или три(>0циг(мет((лпятрия, или <(лкОГОлятами щелочных (металлов, как Гидридами, амидами или алкоголятами натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакцпоппоспособным сло>кным эфиром спирта формулы

RlOH и(или) Rq-OÍ, как соответствующим галоге(нидом, и таким образом вводить в а-положение органическую группу g(rили К .

Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогенировать, применяя галогеп, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, например галогенида железа (III), галогенида алюминия, сурьмы (I I I) или олова (IV), или средства галогенирования, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например:(лората натрия, нитрозилгалогенидя, например нитрознлхлоридя или бромнда, raëîãåèèì((ä (— бромсукцинпмпда нли бромфталнмида, В ароматический остаток Ph можно далее вводить питрогруппу обработкой азотной кислотой нлн питратными солями нри кислых условиях, например, в присутствии серной или трифторуксусной кислоты. В полученном нитросоедипении можно восстанавливать нитрогруппу обработкой каталитически активирован(ным водородом или химическими восстаповителями (образующимся в момент выделения водородом), получая аминогруппу.

При этих или других Операциях восстановления надо следить за тем, чтобы сохранялся ненасыщенный алкепилепамипоостаток.

Полученные соединения, содержащие первичную аминогруппу, IIO?KI(o подвергать взаимодействию с реакционпоспособными сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакционноспособны>(11 функциональными производными — галогепидами, например хлоридами или ангидридами кислот, и таким образом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммопиевые группы, а также ацилированные аминогруппы. Если полученные соединения со свооодной амипогруппой обрабатывают азотной кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции Зандмейера (например, гидролизом прн повышенной температуре, обработкой галогенидом меди (II) или цианидом меди (IIl, нли низших алканолом, или низшим алкилмеркаптапом, предпочтительно при нейтральных или слабокислых или щелочных условиях), можпо переводить в соответствующие окси-, галогеп-, циан-, низшие алкокси- илн низшие алкилмеркаптосоединения.

В по7учениых фенольных продуктах окспилн меркаптогруппы»o>I(I(o этерифицировать и простой эфир, например, с помощью соответствующих фенолятов металлов, например фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакцион1носпособными сложными эфирами низших алканолов или циклоалкаиолов, как низших ялкил- или циклоалкилгалогенидов, сульфатов или сульфонатов, а также дпазосоедипепий, как диязо-низших алканов. Полученные простые эфиры фенола можно расщеплять, на,пример, обработкой сильными кислотами илп кислыми солями, как бромистоводородной и уксусной кислотами, а также гидрохлоридом пиридина. Алифатические Оксисоединения можно дегидратнровать.

Полученные ненасыщенные соединения

»o>I(I(o насыщать обработкой каталнтически актнвировя!Иным водородом илн химическими восстановителями (образующимся в момент выделе(ния водородом), с удалением двойных связей, например, в ((2-группе и(нлн) группе сложного эфира.

В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицировяппыми в сло>иный эфир окспгрунпями в осу можно отп(оплят! такие груп пы в соответствующем случае вместе с водородом, т. е. путем введения двойной связи, !

Гяllример согласно вышеописанному методу.

Свободную кислоту мо>к но превращать в соль известным способом, например путем взаимодействия со стехиометрическим количеством подходящего солеобразующего средства аммиака, амина или гидроокиси, карбоната нли гидрокарбоната щелочного илн ще7î÷(rîçåìåëü((îãо металла.

Получаемые таким образом со7(I аммония или металла можно переводить в свободную кислоту, доводя их до нужного значения рН обработкой кислотой, например соляной, серпой нли уксуш(ой.

Полученное основное соединение можно переводить в кислотноаддитивную соль, например, путем взаимодействия с неорганической или органической кислотой или анио нитом, с последующим выделеиием образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием (гидроокисью щелочного металла, аммиаком нли оксиионообменником) . Фярмяцевтически приме!Иимыс, петоксичные кислот(по-аддитивпые соли представляют сооой, например, кислотно-аддитив(I(»e соли с неорганическими кислотами — соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной кислотами, или органическими ки!слотями, в частности органическими карбоновыми или сульфокислотами, как х(уравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликоловой, молочной, яблочной, винной, лимон!иой, аскорбионовой, малеиновой, окснмалеиновой, пировипоградной, фенилуксуоной, бензойной, 4-аминобепзойной, аптрапиловой, 4-оксибензойиой, салициловой, амипосалициловой, эмбоновой или никотино вой, а также мет|апсульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновоЙ, бс(нзо.7сульфо((овоЙ, raao! elsoe((3o 7cyabфоновой, толуолсульфоповой, нафталипсуль479283

9 фоновой, c) .71.фаюилово11 нли цпклогексисульфамиповой кислотами.

Эти и другис соли, например пикраты, можно применять также для очистки, как и определения свободных соединений. Так, свободные .соединения можно преьращать в их соли, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединения. Ввиду тесных связей между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей, выше и ниже следует понимать под свободными соединения ми или солями, в зависимости от смысла и цели, соответствующие соли или свободные соединения.

Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем фракционирова цной персгопки или кристаллизации и(или) хроматографии. Рацемпческие продукты можно расщеплять па оптичеокие антиподы, разделением диастереизомерпых солей — фра кциопированной кристаллизации смесей диастериоизо. мерных солей, например d- или l-винной кислотой, или d-а-фенилэтиламипом, d-и- (1-нафтил) -этиламипом или 1-цинхонидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.

Описагп1ые выше реакции проводят по известным методам, например, в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих последние разбавителей, если необходимо, в присутствии катализаторов, конденсационных или нейтрализующих средств, в инертной атмосфере (например, атмосфере азота), при охлаждении или

I!a! pc BaIIHH и (или) при иовышепнс м давлении.

П р имер 1. Смесь 2,7 г N,!U-днметил-N-я-(4- (2-изоиндолипил) -фенил) -этиламина, 1,6 г метилйодида и 30 мл безводного этанола кипятят в течение 15 мин с обратным холодилы1иком и 17азба вля10т диэтиловым эфиром. Осадок, содержащий N,N,N-триметил-N-я- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -этил. аммониййодид, отфильтровьпвают и растворяют в минимальном количестве 50 /о-ного водного этанола. К рас7вору прибавляют 6,6 г цианида калия, смесь нагревают 8 час при

160 С в закрытом сосуде. После охлаждения экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упарпвают. Таким образом получают а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионитрил.

ИК-спектр: четкие полосы .при 2110 с,11 †.

Указанный выше продукт растворяют в

25 мл этиленгликоля и 9 мл 50 р-ного водного раствора гидроокиси натрия, и смесь кипятят в течение 24 час с обратным холодильником.

Охлаждают, разбавляют водой, промывают

ДHÇTH IQBBIWI эфи1 о м H PoBQPHT co7ЯHQH кислотой до значения рН 4. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтру1от и упаривают, и остаток перекристаллизовывают из эти1О

20 5

3О

55 ьО

10 лового эфира уксусной кислоты. Таким образом получают а- (4- (2-изопндолинил) -фепил) -про 11иоиовую кислоту; т. пл. 247 — 250 С, Исходный материал можно получать следующим ооразом.

К раствору 2,4 г 4- (2-изоиндолинил)-ацетофенопа в 30 мл этапола прибавляют

0,75 г борогидрида натрия и кипятят втечение

2 час с обратным холоди7ьни ком, затем разбавляют водой и концентрируют при пониженном давлении. Разбавляют зано во водой и экстраг11руют диэтиловым эфиром; органический экстракт высушивают и упарнвают при пониженном давлении.

Получают таким образом и- (4 (2-изоиндолинил) -фенил) -этапол.

Раствор 2,5 г а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -этанола в 20 мл бензола обрабатывают

0,43 г пятихлорпстого фосфора, и смесь кипятят с оорàTHûм холодильником в течение

2 час и охлаждают. Промывают водой, высушивают и упаривают при пониженном давлении. Таким образом получают а- (4- (2-изоинолвиил) -фенил) -этилбромид, который может без очистки обрабатываться дальше.

Смесь 3 г а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил)-этилбромида, 4,1 г гидрохлорида диметпламина и 12 мл триэтиламина нагревают в закрытом сосуде в течение 3 час до 100 С. Охлаждают, фильтруют, фильтрат концентриру1от прп пониженном давлении. Концентрат разбавляют водным раствором гидроокисп натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органический экстракт высушивают и упаривают при по ниженпом давлении, Таким образом получают N,N-диметил-N-а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -этиламин.

Аналогичным способом можно получать при выборе подходящих исходных веществ и в соответствующем случае после,дополнительного превращения следующие соединения: этиловый эфир к- (4- (2-изоиндолинил)-фенил) -уксусной кислоты; т. пл. 118 — 120 С (после перекристаллизацпи из простого эфира); этиловый эфир к- (3-хлор-4- (1,3-диоксо-2-пзои ндоли ил) -фенилпропионовой кислоты; т. пл. 107 — 110 С (после перекрпсталлизацип из простого эфира); этиловый эфир п- (4- (2-изоппдолипил)-фенил) пропионовой кислоты; т. пл. 111—

113 С (после перекристаллизации пз этанола); этиловый эфир к- (4- (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинпл) - фенил) - уксус ой кислоты; т. пл. 89 — 91 С (после перскрпсталлизацпи из этапола); этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоппдолинил) - феннл) - пропионовой кислоты; т. пл. 111 — 113 С. и- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фепил) -пропис повую кислоту; т. пл. 178 — 180 С; сс- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -феппл) -уксусную кислоту; т. пл. 206 — 208 С; эти7о вы11 эфир и- (4- (1-оксо-2-,нзоиндолп479283

Ph — Х

Предмет изобрстения

О

С

1 2

Rh только тогда, когда

А означает

Составитсль С. Дашкевич

Тскрсд Л. Казачкоt.а

1;оррекгор Е. Хмелева

Рсчак ор Л. Герасимова

Подписное

За;и", 3507 Изд. К2 1753 Тирагк 520

11НИИПИ Государствс1и|ого комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений и открьгпй

113035, Москва, jK-35, Раушская паб., д. 4/5

МОТ, 3агорский филиал

13 па силикагеле (бензол — гексан 1: 1), В качестве основного продукта получают этиловый эфир сс -(3-хлор-4- (2-изоипдолинил) -фенил) - пропио1новой кислоты со значением

0,30 (исходный материал R, 0,26) и в качестве второго продукта этиловый эфир я-(3,5-дихлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты со значением Ят 0,395.

Пример 8. Если пропускают в течение

2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового эфира сс(3-хлор-4- (2-изолндолииил) -фенил) -пропионовой кислоты в диметилформамиде и выдерживают температуру при 60"С, то получают этиловый эфир я- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропиоповой кислоты, который выделяют путем упаривания реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде кипящей при 200 — 210 С (0,4 мм рт. ст.) ф р а кци и.

Согласно вышеописанным и иллюстрированным методам можно также получать к-(3-хлор-4 - (5-хлор-1-оксо- 2 -изоипдолипил)

-фенил) -пропионовую кислоту, как и ее метиловый и этиловый эфиры, или паTðèåâûå или калиевые соли, применяя подходящие исходные вещества, Способ получения к- (аминофенил) -алифатических карбоповых кислот формулы где A 11 означает бицикличеокую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями и 5 — 6 звеньями в каждом кольце;

14

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилостаток;

R1 — водород или низшая алкилгруппа;

R2 — Водород или низшая алкил,- пиз1ц<1я

5 алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая, алкил- или ци клоалкенил-низшая алкилгруппа, или их производных, или их солей, от.тичающийся тем, что, соединение фор10 мулы где Х1 группа формулы — С (К1) (R2) — У1 (I la), где У, оз начает аммояиевую группу или свободную, или реакционноспособную, функционально модифицированную оксигруп. пу; подвергают взаимодействию с цианидом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в функциональные производные, или в соль, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные пзомеры из вестными приемами и.

Приоритет по признакам 18.07,69 для заместителей R1, R2 и Rh, когда 1, — би"0 циклическая алкениленамвногруппа с 1 — 3 двойной связью 5 — 6-членного кольца, которая в соответствующем случае может быть замещена низшим алкилом, свободными илп этерифицированными в простой или сложный

35 эфир окси- или меркаптогруппами, или оксогруппами.

120969 для замести1елеи 1 1, R2 и бициклическую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойной связью 5 — 6-членного кольца, которая в соответствующем случае может быть

45 замещена тионогруппой.

479283

N в положении 2, или 3, в первую очередь в положении 4, может в соответствующем случае содержать в других положениях один или несколько заместителей, предпочтительно 1 или 2, которые одинаковы или различны. Такими заместителями являются низшие алкилгруппы, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир оксиили меркатогруппы, как низшие алко кси-, метокси-, этокси-, я-пропилокси-, изопропилокси-, я,-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низшие алкилмеркапто-, метилмеркапто-, метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы гелогена — фтора, хлора, брома или йода, трифторметилгруппы, нитрогруппы, аминогруппы, предпочтительно ди-низшие алкпламино-, например диметиламино-, N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, ди-я-пропилампно-, диизопропила IH|HQ-, ди-я-бутиламинопли диизобутиламиногруппы, низшие алкиленамино- или низшие алкепилена IHIIO-, пирролидипо-, пиперидино-, пирролино- или пиперидеиногруппы, моноаза-, моноокса- или монотиаалкиленами но-, например пиперазино-, 4-низшие алкилпиперазино-, морфолиноплп тиоморфолиногруппы, или низшие алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоламиногруппы. Далее в соответствующем случае функционально модифицированные кар боксильные группы — карбонизшие алкокси-, например карбометокси или карбэтоксигруппы, замещенные в соответствующем слу чае, например, низш. алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как ди-низшие алкилкарбамоил-, например диметилкарбамоилгруппы, или циангруппы, низшие алкилсульфонил-, например метилсульфонил- или этилсульфонилгруппы, или в соответствующем случае функционально модифицированные сульфогруппы — N-замещенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоил- — диметилсульфамоилгруппы.

Остаток Ph означает, в частности 1,3- или

1,4-фенилен- (низшая алкил) -1,3- или 1,4-фенилен-, (низшая алкокси) -1,3- или -1,4-фенилен-, (моно- или дигалоген) -1,3- или 1,4-фенилен-, (трифторметил) -1,3- или -1,4-фенилен-, (нитро) -1,3- или -1,4-фенилен-, (амино)-1,3- или 1,4-фенилен-, (ди-низшая алкиламипо) -1,3-, или -1,4-фенилен-, или (низшая алкиленамино) -1,3-, или 1,4-фениленгруппы.

Бициклической алкениленаминогруппой является замещенный остаток, содержащий всегда 5 — 6 звеньев в,кольце и в изоциклической части 1 — 3 двойные связи. Она представляет собой в первую очередь бензоалкениленаминостаток или соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкениленаминоостаток, в котором алкениленамипочасть содержит 5 — 6 звеньев в кольце и который может быть в соответствующем случае замещен в ароматической части, например в фениленостатке Ph, в частности низшими алкилгруп5

1О

)5

25 зо

4О, 5

4 нами, свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами низшими алкокси- или низшими алканоилоисигруппами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами являются, например 1-индолинил-, 2-изоиндолинил-, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолипил-, а также 4,5,6,7-тетрагидро-1-индолинил-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изои ндолинил-, 4,7-дигидро-1-и ндолинил-, 4,7-дигидро-2-изоиндолинил-, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1-хинолинил-, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-2-изохинолинил-, 1,2,3,4,5,8-гексагидро-1-хинолинилили 1,2,3,4,5,8-гексагидро-2-изохинолинилгруппы, которые в соответствующем случае могут быть замещены.

Функциональными производными кислоты являются, в частности, фармацевтичеоки применимые, петоксичные производные таки.кислот, предпочтительно их сложные эфирьнапример низшие алкиловый или алкенилвый эфиры, циклоалкиловый, циклоалкенило вый, циклоалкил-низший алкиловый или циклоалкенил-низший алкиловый эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3 — 7 звеньев в кольце, арил- или арил-,низший алкцловый эфиры, где ароматический остаток означает замещенную в соответствующем слу чае фенилгруппу, например остаток Ph, сво. бодные или этерифицированные в простой эфир окси-низшие алкил-, например низшие алкокси- низший алкил- или циклоалкокси-низший алкилэфиры, где циклоалкил содержит 3 — 7 звеньев в кольце, или трет-амино-низший алкилэфир, где трет-аминогруппа означает ди-низшую алкил-амино-: диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкиленамино-: пирролидино- или пиперидино-группу, или моноазоа-, моноокса- или монотиа-низшую алкиленамино-, например пиперизано-, 4-низшую алкилпиперазипо-: 4-метилпиперазино- или 4-этилпиперазипо-, морфолиноили тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода карбоксильной группы минимум 2, предпочтительно 2 — 3 атомами углерода.

Дальнейшими функциональными производными кислот формулы I являются, например, замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как моно- или ди-низшие алкиламиды, ариламиды или арил-низшие алкиламиды, где ароматический остаток представляет собой предпочтительно замещенную в соответствующем случае, например как остаток Ph фенилгруппу, или моноциклические низшие алкилен-, моноаза-низшие алкилен-, MOH00êñà-низшие алкилен- илп моиотиа-низшие алкиленамиды, соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты или питрилы.

Функциональными аминпроизводными являются, например N-окси или низшие алкил479283

11 нил) -фенил) -уксусной кислоты; т, пл. 111—

114 С; метиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл.

129 †1 С; этиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропиоповой кислоты; т. пл.

104 †1 С; и-пропиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоипдолинил) -фенил) -IEIEoifEEIOßÎÂÎEE кислотыj т. Ил.

87 — 89 С; изобутиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-.изоиндолинил) -фенил) -пропионовой,кислоты; т..пл.

110 †1 С; этиловый эфир я- (3-хлор-4- (2-изоиндолииил) -фенил) -проиионовой кислоты; т. пл.

67 — 70 С .и т.,кнп. 190 — 200 С (0,4 мм рт. ст.); я (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) фепил) -масляную кислоту", т. пл. 191 — 193 С; этиловый эфир я- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -масляной кислоты; т. пл.

230 — 240"С (0,35 мм рт. ст.); я- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)- а-циклопропил-уксусную кислоту; т. пл.

242 †2 С; этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) фенил) -n-циклопропил уксусной кислоты; т. кип. 225 — 235 С (0,33 мм рт. ст.); этиловый эфир а- (4-1,3-диоксо-4,5,6,7-тетрахлор- 2-изоиндолинил) - фенил) - уксусной кислоты; т. пл. 197 — 199 С; а-.циклопропил-а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - уксусную кислоту; т..пл.

186 †1 С; метиловый эфир Q-циклопропил-а- (4- (1-Оксо-2-изоипдолинил) фенил) - ксусной кислоты; т. пл. 98 — 10ГС; этиловый эфир я-циклонропил-а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -уксусной кислоты; т. пл. 111 — 113 С.

Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира я (3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты, 50 мл эта IOJIà и 15 мл

20 /О-ного водного карбоната калия кипятят в течсние 1 час с обратным холодильником и упаривают при пониженяом давлении. Остаток распворяют в воде и смесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и,получают а- (3-хлор-4- (2-изоипдолинил)- -фенил) -пропионовую кислоту; т. пл.

148 †1 С.

Пример 3. Смесь 4,5 г этилового эфира а- (4 - (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил)-пропионовой кислоты и 1,6 r гидроокиси калия в 2 мл воды и 250 мл эта иола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час,и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в,воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и эистрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт вы5 и

65 сушива1ог и упаривают, и остаток перекристаллпзовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом а- (4- (1-оксо-2-изоипдолинил) -фенил) - пропионовую кислоту; т. пл. 208 — 210=С.

Пример 4. Смесь 2,1,г хлорангидрида я- (4- (1-0!Ксо-2-изоиндоли нил) -фепил) -пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 r триэтиламнна в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают N(4-хлорфенил) -амид я (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл.

240 †2 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь 2,0 r и- (4- (1-оксо-2-изоиидолинил)-февил) -пропионовой кислоты и 25 мл тиопилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение,получа,са в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлелии. Остаток упарив ают два раза досуха, прибавляя оензол; получаемый таким образом ангидрид я- (4- (1-Оксо-2-изоиндол инил) - ф"-нил) - пропио новой кислоты, т. пл. 129 †!32 С.

П р имер 5. Смесь 4,6 г этилового эфира я- (4 (2-изоиндол ипил) -фепил) -уксусной кислоты и 80 мл 25 /О-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют во дой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перемристалл изовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом я- (4 - (2-изои ндолинил) - фепил) — уксусную кислоту; т. пл. 237 — 239 1С.

Пример 6. Смесь 1,8 г этилового эфира я- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты, 5 мл 50 /о-ного водного раствора и дроокиси натрия, 25 мл воды и 100 мл этанола кипятят в течение 1,5 час с обратным холодильником и концентрируют при пониже1гном давлении. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром у коусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты .и получают а- (4- (2-изоиндолилил) -фенил) -пропионовую кислоту; т. пл.

247 †2 С.

Пример 7. К раствору 0,5 r этилового эфира я- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по камилям 6 мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании, и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе,бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; орга нический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют