Способ получения конденсированных производных пиридазина

 

< ц 476750

Союз Советскнх

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый ат патента— (22) Заявлено 10.05.72 (21) 1782616/23-4 (32) Приоритет 11.05.71 (31) 6951/71

26.05.71 7679/71

28.05.71 7848/71

15.10.71 15120/71 (51) М. Кл. С 07d 51/04

Государственный комнтет

Совета Мнннстров СССР (33) Швейцария по делам изобретений н открытий

Опубликовано 05.07.75. Бюллетень М 25

Дата опубликования описания 24.03.76 (53) УДК 547.852.2.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Эрхард Шенкер (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА

1 2

Rç з щ

Rã, Л 1Ч-ЯНг !

15 где R<

Вги R3

А и

m

R„„Изобретение относится к способу получения конденсированных производных пиридазина, обладающих фармакологическими свойствами.

Основанный на реакции нуклеофиль ного замещения в ряду производных пиридазина предлагаемый способ получения соединений общей формулы водород или метил; водород или низший алкил;

О ( группа (СНг)„или ) 4 — С вЂ” R,;

0 — 7; алкил, алкенил, циклоалкил с 3 — 8 атомами углерода, 1-адамантил, группа (СНг) m — К„;

0 — 4; фенил, монозамещенный на фтор, хлор, бром, низший алкил, низшую алкокси-, низшую алкилмеркаптогруппу или фенил, фенил, замещенный двумя или тремя заместителямп, выбранными из группы, содср>кащей хлор, низший алкил, низший алкоксифенил, незамещенный дифенилметил или дифенилметил, бензольные кольца которого монозамещены на фтор, хлор, бром, низший алкоксил, низший алкнл, нафтил, группа ОКе, Ке — низший алкпл, низший алкенил, фенил, фенилалкил или феHèëàëêåнил, который может быть монозамсщен на хлор, низший алкоксил пли низший алкил, или их солей заключается в том, что сосдинс|п е общей формулы в которой R>, Кз и А имеют вышеуказанные значения; Х вЂ” хлор, бром, меркаптогруппа

25 или группа SRy, Ry — оензил или низший алкил, обрабатывают соединением общей формулы R,ХН вЂ” ХНг, где R, — как указана выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

476750

Реакцию проводят в органическом растворителе (метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран) в присутствии акцептора кислоты (третичный амин, гидроокись щелочного или щелочноземельного металла) при 20 — 150 С.

Исходные соединения, в которых А — группа (СН ),, иминогруппа или группа = NCOOR:., где Ra — низший алкил, фенил, фенилалкил. бензольное кольцо которого замещено на хлор, низший алкоксил или низший алкил;

R и Ra имеют вышеуказанное значение; Х— хлор или бром, получают при взаимодействии оксипроизводных общей формулы 4

А «»., 0Н где А, R, и R, — как указано выше, с галоидирующими агентами, такими, как пятихлористый и треххлористый фосфор, хлорокись или бромокись фосфора.

При ацилировании соединений общей формулы где R> и К, имеют вышеуказанное значспие, Х вЂ” хлор, бром, окси- или меркаптогруппа, галоидангидридами общей формулы 1 4СОС!, в которой R4 имеет вышеуказанное значение, получают исходные соединения, где А — групО

/i па ) N — С вЂ” R<. ,Пример 1. 3 - Гидразино-5,6,7,8-тетрагидроциннолин.

20,2 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидроциннолина и 100 мл гидразингидрата в 50 мл абсолютного этанола нагревают 17 час при 1!О C и перемешивании, охлаждают, концентрируют, охлаждают льдом и получают целевое соединение в виде свободного основания, т. гл.

134 †1 С (диметоксиэтан †эф).

5,5 г основания в 150 мл абсолютного этанола кипятят с 7 г фумаровой кислоты, фильтруют, охлаждают и отделяют фумарат желтого цвета, т. пл. 159 — 161 С.

Пример 2. З-Гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-(с1-пиридазин.

Как в примере 1, из 11,7 г З-хлор-5,6,7,8,9, 10-гексагидроциклоокта-(с)-пиридазина и 60 мл гидразингидрата после упаривания раствора оранжевого цвета и промывания остатка водой выделяют целевой продукт, т. пл, 145—

148 С (разл., абсолютный этанол).

Пример 3. 5, 6, 7, 8, 9, 10-Гексагидро-3(1-метилгидразино) -циклоокта-(с -пиридазин.

9,8 г З-хлор-5,6,7,8,9,10-гексагидроцпклоокта-(с)-пиридази на и 50 мл метилгидразина перемешивают 24 час на масляной бане при

6,7,8,9 - тетрагидро- (5Н) -циклогепта-(с)-пири55 дазин.

l0 !

2О

3О

45 С, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток два раза из эфира и получают целевой продукт, т. пл. 78 — 79 С (разл.)

Пример 4. Трисфумарат бис-(3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-метилциннолина. .

9,! г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-метилциннолина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 6 час на масляной бане при 110 С, охлаждают льдом, выпавший З-гидразино-5,6,7, 8-тетрагидро-6-метилциннолин растворяют в хлороформе, высушпва|от над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. 9 г полученного основания и 5,8 г фумаровой кислоты в

50 мл метанола нагревают на водяной бане, охлаждают льдом и выкристаллизовывают трисфумарат, т. пл. 156 — 158 С (разл.).

Для синтеза исходного соединения 112,1 г

4-метилциклогексанона и 106,7 г пирролидина в 1,0 л бензола нагревают 2 «ас с обратным холодильником и непрерывным удалением образующейся воды в виде азеотропа, концентрируют, 171,2 г полученного 4-метил-1-пирролидинилциклогексена и 200,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 1,5 л бензола нагревают 20 час при перемешивании, прибавляют 750 мл воды и нагревают 3 час до кипения, причем через 1 час прибавляют

250 мл 10 /О-ного водного раствора аммиака.

Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и выделяют этиловый эфир 4-метилцпклогексанон-2-уксусной кислоты, 200,1 г которого и 50 г гидразингидрата перемешивают 5 час со смесью 600 мл абсолютного этанола и 100 Atë ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, упаривают в вакууме и обрабатывают хлороформом и 100/О-ным едким натром. Органическую фазу концентрируют в вакууме и выделяют 2,3,4,4а,5,6,7,8октагидро-6-метил-3-циннолинон в виде масла, которое после прибавления 1,2 л эфира закристаллизовывается, т. пл. !16 †1 С (этилацетат).

К кипящему раствору 39 г 2,3,4,4а,5,6,7,8октагидро-6-метил-3-циннолинона в 200 мл хлороформа в течение 1 час прибавляют по каплям 35,6 г брома в 75 мл хлороформа, перемешивают 1 час при той же температуре, охлаждают льдом, растворяют гидробромид в

150 мл концентрированного водного раствора аммиака и отфильтровывают 5,6,7,8-тетрагидро-З-окси-6-метилциннолин, т. пл. 193—

195 С (ацетонитрил), 27,5 г которого и 120 мл хлорокиси фосфора нагревают до образования раствора, перемешивают 1 час при температуре кипения смеси, концентрируют в вакууме, прибавляют 150 мл ледяной воды, 40 мл кон-. центрированного раствора аммиака, экстрагируют 2х300 мл хлороформа, упаривают экстракты и получают З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро6-метилциннолин, т. пл. 65 — 67 С (разл.)

Пример 5. Дигидрохлорид 3-гидразино476750

13,7 г З-хлор-6,7,8,9-тетрап дро-(5Н)-циклогепта-(с)-пиридазина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 12 час на масляной бане при 90 С, причем через 2,5 час прибавляют

30 мл диоксана. Смесь концентрируют, прибавляют 300 мл хлороформа, упаривают в вакууме и обрабатывают остаток соляной кислотой, получая дигидрохлорид, т. пл. 225-228 С (95%-ный этанол).

Для получения исходного соединения синтезируют 1 - пирролидинилциклогептен - 1 из

112,2 г циклогептанона, 106,7 г пирролидина и 300 м,г бензола в присутствии 2 г и-толуолсульфоновой кислоты в течение 96 час.

Этиловый эфир циклогептанон-2-уксусной кислоты, т. кип, 143 — 159 С/14 млг, получают из 291,5 г 1-пирролидинилциклогептена-1 и

400,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты в течение 24 час.

2,3,4,4а,6,7,8,9-0ктагидро- (5Н) - циклогепта-(с)-пиридази но н-3, т. пл. 108 — 109 С (этанол), получают из 49,5 г этилового эфира циклогептанон-2-уксусной кислоты и 12,5 г гидразингидрата в течение 4 час.

6,7,8,9 - Тетрагидро- (5Н) -3-оксициклогепта(с)-пиридазин, т. пл. 200 †2 С (этанол), получают из 27,1 г 2,3,4,4а,6,7,8,9-октагидро(5Н)-циклогепта - (с) - пиридазинона-3 и 26,1 г брома.

З-Хлор-6,7,8,9-тетрагидро-(5Н) -циклогепта(с.-пиридазин, т. пл. 74 — 75 С (н-гексан), ",олучают из 21,6 г 6,7,8,9-тетрагидро- (5Н) -3оксициклогепта-(с.-пиридазина и 120 м.г %10pокиси фосфора.

Пример б. б-трет-Бутил-3-гидразино5,6,7,8-тетр а гидр оц и н нол и н.

13,8 г б-трет-бутил-Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидроциннолина и 100 мл гидразингидратя перемешивают 23 час при 100 С, причем через

1 час прибавляют 20 мл тетрагидрофурана, обрабатывают смесь, как в примере 4, растворяют сырой продукт в 40 мл абсолютного этянола и прибавляют этанольный раствор соляной кислоты,о кислой реакции. Кристаллический гидрохлорид растирают со 100 мл концентрированного аммиака и отфильтровывают целевой продукт, т. пл. 72 — 73 С (разл.)

Для синтеза исходного соединения из

154,2 г 4-трет-бутилциклогексанона и 106,5 г пирролидина получают 4-трет-бутил-1-пирро лидинилциклогексен-1.

Этиловый эфир 4-трет-оутилциклогексянон2-уксусной кислоты получают из 232 г 4-третбутил-1-пирролидинилциклогексена-1 и 200,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты.

4-трет - Бутил-,3,4,4а,5,6,7,8 - октагидро-3циннолинон, т. пл. 161 — 164 С (ацетрнитрил), получают из 251,2 г этилового эфира 4-третбутилциклогексанон-2-уксусной кислоты и 50 г гидразингидрата.

4-трет-Бутил-5,6,7,8-тетрагидро - 3 - гидроциннолин, т. пл. 220 — 223 С, получают из

31,7 г 4- трет-бутил -2,3,4,4а,5,6,7,8-окта гид ро-3циннолинона и 24 г брома.

6-т„"гт-Бутил - 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрагидроц гннолин, т. пл. 96 — 97 С (н-гексан), получают из 14,1 г 4-трет-бутил-5,6,7,8-тетрагидро3-оксициннолш;я и 125 мл хлорокиси фосфора.

П р и и е р 7. Фумарат Ç-гидразино-5,6,7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 - декагпдроциклододека-(с)пиридазииа.

9,9 г З-хлор-5,6,7,8,9.10,11,12,13.14-декагидроциклододека -(с)-пиридазина и 200 мл гидразингидрата нагревают 16 час в автоклаве при 130 С, охлаждают, кипятят с 4 г фумаровой кислоты в 150 мл изопропанола и получают кристаллы целевого проду.кта, т. пл.

173 — 174 С (этанол).

Длп синтеза исходного соединения из

364 г циклододеканона и 216 г пирролчдиня в 2,8 л бензола в присутствии 6 г и-толуолсульфокислоты получают 1-пирролидинилциклододецен.

Этиловый эфир циклододекяион-2-уксусной кислоты получают из 162,3 г 1-пирролидинилциклододецеиа-1 и 139 г этилового эфира бромуксусной кислоты.

2,3,4,4а,5,6,7,8,9.10.11,12, 13, 14 - Тетрадекагидроциклододека-(с)-пиридазипон-3 получают из 205 г этилового эфира циклододекянои2-уксусной кислоты и 35 г гпдразингидратя.

5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - Декагидро - 3-оксициклододека-(с. -пиридазин, т. пл. 188 †!89 С (изопропанол), т. пл. гидробромида 195—

198 C (этянол — эф;tp), получают из 60 г 2,3, 4,4а,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - тетрадекагидроциклолодека-(с)-пиридазииона-3 и 40,6 г брома.

3-Хлор - 5,6,7.8,9,10,11,12,13,14 - декягидроциклододека-(с1-пиридазин, т. пл. 126 †1 С (изопропянол), полу .,".ют из 26 г 5.6,7,8,9,!О, 11,!2,13,14-дскяпt;1po - 3 - Оксициклододскя-(спиридязина и !00 .ил хлорокиси фосфора.

4О B примерах 5 †(исходные соединения синтезируют, как в примере 4.

П р и м ер 8. 6-Бензоил-Ç-гидразино-5,6,7, 8-тетрягидропиридо-(4,3-с.-пиридазин.

21,6 г б-бензоил-Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагчгдро45 пиридо-(4,3-с)пиридазина и 80 м.г гидразингидрятя нагревают 1 час при псрсмсш пгяиии и 110 С, охля>кдяют, отделяют осадок, промывают его небольшим коли.сством ябсол1отного этанола, растворяют в 60 мл дим "тил5р формамида, выливают в 60 1, .г ябсол1отного этанола и отделяют целсвос соединение., т. пл. 220 — 223 С (разл.) ..

Для синтеза исходного вегцсствя из

342,6 г карбэтокси-4-пиперидона и 214,0 г

55 пирролидина получают этиловый эфир 1,2,3, 6-тстрягидро-4-пирролидииилпиридин-1-кар )оновой кислоты, который перегоняк1т в высоком вакууме, т. кип. 144 — 150 С. 0.03 мм.

Эти IQBblA эфир кароэтокси-4-пи:-,ориloH-350 уксусной кислоты получают из 1460 г этилового эфира 1,2,3,б-тетрагидро-4-пирроли;цшилпиридин-1-карбоновой кислоты и 1250 г этилового эфира бромуксусной кислоты и перегоняют в вакууме, т. кип. 145 — 170 С(0,05 мм.

Этиловый эфир 2,3,4,4а,5,6,7,8-октягидро476750

3-оксо-б-пиридо-(4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 163 †1 С (этанол), получают из 514 г этилового эфира 1-карбэтокси4-пиперидон-3-уксусной кислоты и 100 г гидра ингидрата.

6-Карбэтокси - 5,6,7,8-тетряп дро - 3 — (2Н)— пиридо-(4,3-с)-пиридазипон, т. пл. 165 †1 С (этанол), получают из 450,5 г этилового эфира 2,3,4,4а,5,6,7,8-октагидро-З-оксо-б — пиридо(4,3-с)-пиридазиикарбоповой кислоты и 320 брома.

223,2 г б-Карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-З(2Н) -пиридо-(4,3-с) - пиридазинона нагревают

22 час в 1 л концентрированной соляной кис лоты при перемешивании, упаривают, гидрохлорид - 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (2Н) - пиридо(4,3-с)-пиридазинона в 0,75 л метанола обрабатывают 0,4 л триэтиламина и выделяют основание,,25 г которого перекристаллизовывают из смеси 300 лсл метанола, 10 ял концентрированного аммиака и 40 лл воды.

Т. пл. 5,6,7,8-тетрагидро-3- (2H) -пиридо-(4,3-с)пиридазинона 223 — 225 С (разл.).

3-Хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с) - пиридязин получают из 30,3 г 5,6,7,8-тетрагидро3- (2Н) -пиридо-(4,3-с)-пиридазинопа и 250 лл хлорокиси фосфора. 24,8 г основания в 150 лл метанола кипятят с 17,5 г малеиновой кислоты, охлаждают, перекристаллизовывают осадок из метанола и получают малеат 3-хлор5.,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-c) - пиридазина, т. пл. 162 — 164 С (разл.).

К 25,6 г малеата Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро пиридо - (4,3-с) - пиридазина в 250,ял этилепхлорида и 21,8 г триэтиламина прибавляют при комнатной температуре 12,6 г бензоил хлорида в 100 лл этилепхлорида, перемешивают 14 час при комнатной температуре, прибавляют 200 ял воды, отделяют органическую фазу, концентрируют в вакууме, добавляют смесь эфир — диметоксиэтан и получают 6-бензоил-Ç-хлор-5,6,7,8- тетрагидропиридо - (4,3-с)пиридазин, т. пл. 125 — 127 C (разл., абсолютный этанол).

П р и м e p 9. Трисфумарат бис-(3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро -6 - (о-толуоил) - пиридо-(4,3-с)-пиридазина, .

Из 13,0 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б-(о-толуоил)-пиридо-(4,3-с) - пиридазина и 100 ял гидразингидрата аналогично примеру 4 получают искомое соединение, т. пл. 98 — 100 С (этанол).

Исходный Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (о-толуоил) -пиридо-(4,3-с)-пиридазин, т. пл. 123—

126 С (этанол — эфир), синтезируют аналопгчно примеру 8 из 28,5 г малеата Ç-хлор-5,6,7,8тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 16,9 г о-толуилхлорида.

Пример 10. Бисгентизинат 6-бензопл5,6,7,8 - тетрагидро-3-(1 -метилгидразино) - пиридо-(4,3-с)-пиридазина.

13,7 г б-бензоил-Ç-хлор-5,6,7,8-тетрягв ."..опиридо-(4,3-с)-пиридазина и 40 мл метилгидразина перемешивают б час при 50 C, коч5

55 центрируют, растворяют остаток B 200 я:E хлороформа, высушивают над сульфатом натрия и снова концентрируют. Остающееся масло нагревают на водяной ба е с 12,0 г гентизиновой кислоты в 100 ял метанола, упаривают, охлаждают и получают искомое соедпнечие, т. пл. 166 — 168 С (абсолютный этанол).

В примерах 11 — 35 исходные соед;;нсния получают, как в примере 8.

Пример 11. Трисфумарат бис-б-(о-хлорбензоил) - 3 — гидрязино - 5,6,7,8-тетрягидропиридо-(4,3-с)-пиридазипа.

7,7 г 3-хлор-б- (о-хлорбензоил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина, 30 лл гидразингидрата и 25 лл изопропанола перемешивают 20 час при 80 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4, упаривают хлороформ, растворяют остаток в 50 лл

95%-Hoão этанола и нагревают на водяной бане с 5,8 г фумаровой кислоты, получая целевое соединение, т. пл. 144 †1 С (этанол).

Исходный 3-хлор-6- (о-хлороензоил) -5,6,7, 8-тетрагидропиридо - (4,3-с) — пиридазин, т. пл.

97 — 99 С (этанол), получают из 27,5 г малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)пиридазина и !6,9 г о-хлорбензоилхлорида.

Пример 12. З-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6 - (3 - фенилпропионил) - пиридо-(4,3-с)пиридазин.

8,5 г Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (3-фенилпропионил) -пиридо-(4,3-с)-пиридазина и 80 я г п.дразингидрата перемешивают 4 «ас при

80 С, охлаждают, отделяют кристаллы, которые перекристаллизовывают из 95%-ного этапола, т. пл. 162 — 165 С (разл.).

Исходный 3 - хлор-5,6,7,8-тетрягидро-б- (3фенилпропионил) -пиридо - (4,3-с) — пиридазин, т. пл. 134 — 137 С (этанол), получают из

28,6 г малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина и 31,5 г 3-фенилпропионилхлорида.

П р и м е,р 13. Трисфумарат бис-(6-(и-трстбутилоензоил) 3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазиня ;.

12,0 г 6- (и-трет-бутилбензоил) -З-хлор-5,6,7, 8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазпна и 75 мл гидразингидрата перемешивают 4 час при

100 С, охлаждают, сырое основание нагревают с 7,2 г фумаровой кислоты в 50 ял метанола и выделяют целевой продукт, т. пл.

115 — 118 С (разл.)

Исходный 6- (n-трет-бутилбензоил) -3-хлор5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл. 157 — 160 С (этанол). получают из 34,2 г мялеата 3 — хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,.3-с)-пиридазива и 25 г трет-бутилбензоилхлооидя.

Пример 14. 6-(Ç,З-Дифенилпропионил)3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-c)пнридазип.

7,6 г 3-хлор-6- (3,3-дифенилпропионил) -5,6, 7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина и

40 лл гидразивп:драта в 40 мл диоксана на476750

5

10 !

7, 8 - тетрагидропиридо - (4,3-c) - пиридазпн, т. пл. 164 — 167 С (абсолютный этанол), полу1ают из малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропнридо - (4,3-с) - пиридазина и п-бромбензоилхлорида.

Пример 23. З-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-б- (п-метоксибензопл) - пиридо - (4,3-с)пирпдазин.

10,5 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (n-метоксибензоил) - пирпдо - (4,3-с) - пиридазина и

100 мл гидразингидрата перемешивают 1 час при 100 С и получают целевой продукт, т. пл.

169 — 172 С (95 ОД -ный этанол) .

Для синтеза 3 - хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-б(п-метоксибензоил) -пиридо-(4,3-с)-пиридазина, т. пл. 163 — 164 С (этанол), используют малеат З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо-(4,3-с)пиридазина и п- метоксибензоилхлорид.

Пример 24. 6-(о-Фторбензоил) -3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазнн.

11,6 г 3-хлор-6- (о-фторбензоил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 80 л1л гидразингидрата перемешивают 3,5 час при

100 С и выделяют целевой продукт, т. г1л.

210 — 213 С (этанол — метанол, 1: 1).

Исходный 3-хлор-б- (о-фторбензоил) - 5,6,7, 8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл.

144 †1 С (этанол), получают из малеата

3-хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина и о-фторбензоилхлорида.

Пример 25. 3-Гидразино - 5,6,7,8 — тетрагидро-6 - (о-метилфенацетил) — ппрпдо - (4,3-с)пиридазин.

10,0 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (о-мстилфенацстил) - пиридо — (4,3-c) - пиридазина и r

Зо мл гидразингидрата перемешизяют 30 яия при 100 С. Т. пл, целевого продукта 155—

157 С (абсолютный этанол).

Исходный 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрап1дро - о(о-метплфенацетил) - пиридо-(4,3-с)-пиридазин, т. пл. 125 — 127 С (этанол), получают из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо-(4,3-с)пиридазипа и о-метилфенацетилхлорпда.

Пример 26. б-(n-Этоксибензоил)-3-гидразино - 5, б, 7, 8 - тетрагидроппридо - (4,3 с)пиридазин.

11,1 г 6- (п-этоксибензоил) — З-хлор-5,6,7,8тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 60 мл гидразингидрата перемешивают 100 лия прп

100 С Т. пл. искомого соединения 171 — 173 С (абсолютный этанол).

Исходнь1й 6- (n-этоксибензоил) -З-хлор-5,6,7, 8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл.

146 — «149 С (этанол), получают из малеата

З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо — (4,3-с)-пиридазина и п-этоксибензоилхлорида.

Пример 27. З-Гидразпно-5,6,7,8-тетрагидро - б-(2-нафтоил) - пиридо - (4,3-cl-пиридазин.

8 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (2-нафто.-;л)пиридо-(4,3-с)-пиридазина и 60 мл п1дразннгидрата перемешивают 2 час при 100 С. Т. пл. искомого соединения 204 — 207 С (метанол).

Исходный 3-хлор-6- (2-нафтоил) -5,6,7,8-тетрап1дропиридо-(4,3-с)-пиридазин, т. пл. 167—

170 С (этанол), по,1учают пз малеата 3-хлор5,6,7,8 - тетрагидроппрпдо - (4,3-c)-пнрндазнна и 2-нафтоилхлорида.

Пример 28. З-Гидрази-5,6,7,8-тетрагидро-6-пивалоилпиридо -(4,3-с)- пиридазин.

11,4 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б-пивалоилпиридо - (4,3-с) - пиридазина и 100 мл гидразингидрата нагревают 1.5 час при 110 С и псремешивании. Сырое соединение экстрагируют 100 мл хлороформа, высуш1гвают экстракт над сульфатом натрия, упаривают перекрнсталлпзовывàiîт остаток 133 20 я1л абсолютного этаноля, т. пл. 158 — 160 С.

Исходный 3- хлор - 5,6,7,8 - тетрагидро-6пнвалоилпиридо-(4,3-с)-пирндазин, т. пл. 140—

142 С (этанол), IIQ;Ivча1от из малеята 3-хлор5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина н ппвалоилхлорида.

Пример 29. Гидрохлорид 3-гидразпно5,6,7,8-тстр агидро-б-миристиноилпиридо-(4,3-с)пиридазина.

11,0 г З-хлор-5,6,7.8-тетрагидро-á-м",pècòèноилпиридо-(4,3-с)-пиридазина и 110 ял гидразингидрата в 10 мл тетрагидрофурана перемешива1от 26 час при 80 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 28, растворяют сырое основание в 100 я.1 этанольно"о раствора соляной кислоты и через некоторое время выкристаллизовывают искомое соединение, т. пл. 210 — 213 С (этанол).

Исходный З-хлор-5,6,7,8 - тетрап дро-б-миристиноплпиричо - (4,3-c) - пиридазин, т. пл.

86 — 87 С (этанол), получают из малеята

3-хлор-5,6,7,8- тетрагидропиридо - (4,3-с) - ппридазина и хлорангидрида миристиновой кисл оть1.

Пример 30. Трисфумарат ouc- I 6-бутирил-3-гидразино — 5,6,7,8 - тетраги poIIIIpII,zo-(4,3-с)-пиридазина )

8,4 г 6-бутирил-3-хлор - 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 30 ял гидраз1шгидрата нагревают 45 лия при 00 С и ооргбатывают реакционную смесь, как в примере 4. Т. пл. целевого соединения 177 †1 С (этанол — метанол, 5: 2).

Исходный б-бутирил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазин, т. пл. 130—

133 С (ацетонитрил), получают из малеата

З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-c) - пиридазина и хлорангидрида масляной кислоты.

Пример 31. Гептизинат 3-гидразнноб-октаноил-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)ппридазина.

11,5 г З-хлор-б-октаноил-5,6,7,8-тетрагидрош1ридо-(4,3-с)-пиридазина и 30 ял гидразингидрата в 50 мл диоксана перемешивают

16 час при 100 С и обрабатывают реакционную смесь, как в примере 17, получая целевой продукт, т. пл. 164 †1 С (метанол).

Пример 32. Трисфумарат ouc- (3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-б - (2-я-пропилвалерил) -пиридо-(4,3-с)-пиридазина ) .

1-1,8 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (2-я-про476750!

0 пилвалерил) -пиридо-(4,3-c)-пир:;;»азина и 40 л»л гидразингидрата перемешивают 20 час при

100 С, растворяют основание в метаноле, прибавляют фумаровую кислоту до рН 4, нагревают, охлаждают и выкристаллизовывают искомое соединение, т. пл. 96 — 100 С.

Исходный 3 - хлор - 5, 6, 7, 8 — тетрагидро-6(2-и-п ропилвалерил) - пиридо - (4,3-с)-пиридазин, т. пл. 94 — 95 C (циклогексан), получают из малеата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидро - (4,3-с1пиридазина и 2-н-пропилвалернлхлорида.

Пример 33. Гентизинат 3-гидр азино-6гексагидробензоил-5,6,7,8 - тетрагпдроппридо(4,3-с)-пиридазина

8,6 г З-хлор-6-гексагидробензоил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 60 л»л гидразингидрата перемешивают 2 «ас прп

100 С, охлаждают, перекристаллизовывают основание из ацетонитрила, растворяют в

80 л»л горячего абсолютного этанола, содержащего 4 г гентизиновой кислоты, охлаждают и выделяют искомое соединение, т. пл.

188 — 190 С.

Исходный З-хлор-б-гексагидробепзоил-5,6,7, 8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазин, т. пл.

144 — 146 С (абсолютный этанол), получают из малеата 3-хлор -5,6,7,8- тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазипа и хлорангидрида циклогсксанкарбоновой кислоты. ,Пример 34. Трисфумарат бис-6-(1-адамаптилкарбонил) - 3 — гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина.

8,1 г 6-(1-адамантилкарбонил)-3-хлор-5,6, 7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)- пиридазина и

75 л»л гидразингидрата в 150 ttit диоксапа перемешивают 5 час при 100 С, обрабатывают основание 2,8 г фумаровой кислоты в смеси 50 лл абсолютного этанола и 25 лл метанола и получают целевое сосд»шение, т. 1:л.

140 — 142 С.

Исходный 6 - (1 - адамантилкарбонпл) - 3хлор-5,6,7,8 - тетрап»дропиридо - (4,3-с)-пиридазин, т. пл. 260 — 261 С (ди«»етилфор»»амид, получают из малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-c)-пиридазина и хлорангидрида

1-адамантилкарбоповой кислоты.

Пример 35. Гентизинат 6-циклобутанкарбонил-3-гидразино - 5,6,7,8 — тетрагидроппридо - (4,3-с)-пиридазина.

13,4 г З-хлор-6-циклобутанкарбонил-5,6,7,8тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 75 ял гидразингидрата перемешивают 1 час при

100 С, упаривают, обрабатывают остаток водой и смесью хлороформ — этанол (9: 1), обрабатывают органическую фазу, как в примере 10, и выделяют целевое соединение, т. пл. 196 — 198 С (этанол — метанол, 1: 1).

Исходный 3 - хлор-6-циклобутанкарбонил5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл. 104 — 106 С (абсолютный этанол), получают из малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и хлорангидрида циклобутанкарбоновой кислоты.

Пример 36. Этиловый эфир 3-гидра20

)5

60 зино-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо-(4,3-с) - ппрпдазинкарбоновой кислоты. !

13 г этилового эфира ".-хлор-5,6,7,8-тетрагпдро-G-ппрндо -(4,3-с) - пирпдазинкарбоновой кислоты и 470 чл ги

Ис«одный этиловый эфп 1 3-« 10p-5Я,7,8тетрагидро-6-ппрпдо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 102 †1" С, получают аналогично примеру 4 пз 300 г 6-карбэтокси5,6,7,8-тетрап»дро-3-(2Н) - пиридо - (4,3-cj - пиридазинона и 850 и.» «лорокисп фосфора It псрекрпсталлизозывают из 00,1..» абсолютного этанола.

П р и;1 е р 37. Зтиловь»й эфир 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (1-метилгидразино) - 6-п»»р»»до-!

4,3-с) - пиридазипкарбоновой кислоты.

72,6 г этилового эфира 3-«лор-5,6,7,8-тетрап»дро-6-пирндо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты в 300 ял метплгидразпна нагревают

1 час при 110 С, обраоатывают хлороформом и водой, упарпвают органическую фазу и получают целевое соединение, т. пл. 121 †1"" С (димстоксиэтан).

П р и м с р 38. Этиловый эфир 3-п»драв»»но-5,6,7,8-тетрап»дро-6-пиридо - (4,3-c) — пиридазинка рбоновой кислоты.

16,5 г этилового эфира З-хлор-5.6,7,8-тстра иро-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазш»карбоновой кислоты и 70 лл гидразинп»драта нагревают

1 «ас на водяной бане и получают иско.»ое соединение, т. пл. 78 — 180 С (ацетонптри,l).

Для синтеза ис«одного соедш»сш»я к 378 г этилхлорформиата в 2 л бензола прибавляют по каплям при 70 С в атмосфере азота 226.2 г

1-метилпиперидона в 1 л бензола, перемешивают 4 час прп температуре кипения, о«лаждают льдом, отфильтровывают кристаллы, концентрируют фи IbTpBT, перегоняют остаток в вакууме и при 128 — 137 С/13 я.я получа;от

1-карбметокси-4-пш»еридон, к 20 г которого добавляют 285 г пирролидона, перегонгпот в вакууме н выделяют метиловый эфир 1,2,3.6тетрагидро-4-ппрролидпнилпири,ш»» - - карбоновой кислоты аналогично примеру 4, т. кип. 200 С/0,1 л».1».

Метиловый эфир 1-карбометокси-4- Ièïсридон-3-уксусной кислоты, т. кип. 220—

240 С/0,2 лл», получают аналогично при»eру 4из 420,4 г метилового эфира 1,2,3,6-гетрап»дро-4-пирролидинилпиридпн - 1 - карбоновой кислоты и 306 г метилового эфира бромуксусной кислоты, очищают перегонкой в вакууме.

Метпловый эфир 2,3,4 4а,5,6,7,8-октагпдро3-оксо-G ппридо - (4,3-с) - ппрндазш»карбоновой кислоты, т. пл. 163 — 165 С {бензол), получают, как в примере 4, пз 45.8 г метилового эф ра 1-карбметоксп-4-пиперпдон-3-уксусной кислоты и 10 п»дразинп»дратв в 400 .1;.1 абсолютного метанола и 20 1».» уксусной кислоты.

6-Карбметокси - 5,6,7,8 - тетра гидро-3- (2H)476750

16

30 пиридо — (4,3-c) - пиридазинон, т. пл. 192—

195 С (метанол), получают аналогично примеру 4 из 27,9 г метилового эфира 2,3,4,4а, 5,6,7,8-октагидро-З-оксо-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоповой кислоты и 21,1 г брома.

Метиловый эфир Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро6-пиридо-(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 92 — 94 С, получают аналогично примеру 4 из 4,7 г 6-карбметокси-5,6,7,8-тетрагндро3-(2Н)-пиридо - (4,3-с) - пиридазинона и 20 льг хлорокиси фосфора.

Пример 39. Бензиловый эфир 3-гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - (4,3-с) — пнридазинкарбоновой кислоты.

19,2 г бензилового эфира Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - (4,3-c) - пиридазинкарбоновой кислоты и 100 г гидразипгидрата перемешивают 7,5 час при 70 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 37, и выделяют целевой продукт, т. пл. 135 — 137 С (ацетонитрил).

Исходный бензиловый эфир Ç-хлор-5,6,,7,8тетрагидро-6- пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично прпмеру 8 из малеата Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина и бензнлоього эфира хлормуравьиной кислоты.

П р и и е р 40. Гентизинат аллилового эфира 3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты.

23,4 г аллилового эфира Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6 - пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты и 150 мл гидразингидрата ь

50 лгл диоксана нагревают 4 час при 100 С, упаривают, обрабатывают остаток: лороформом, отделяют гидразингидрат, упаривают, 20,6 а сырого основания растворяют в 150 ял горячего абсолютного этанола, содержащего

15,4 г гентизиновой кислоты, охлаждают и выделяют целевое соединение, т. пл. 171—

173 С (метанол).

Исходный аллиловый эфир З-хлор-5,6,7,8гетрагидро-6- пиридо - (4,3-c) - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 8 из малеата Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагндропиридо - (4,3-с) — пиридазина и аллнлового эфира хлормуравьиной кислоты.

Пример 41. Этиловый эфир 3-гидразпно — 5,6,7,8 - тетрагидро — 6 - пиридо - (4,3-с)пиридазинкарбоновой кислоты.

1,7 г этилового эфира 3-бензилмеркапто5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - пиридо - (4,.3-c) - пнридазинкарбоновой кислоты, 1,3 г гидразннгидрата и 10 мл этанола нагревают 16 час в автоклаве при 150 С, концентрируют, обрабатывают остаток 70 лл хлороформа и

25 мл 10 /,-ного едкого натра, упаривают органическую фазу, хроматографируют 00THTOl на 40 г силикагеля, элюируя смесью .:лороформ — метанол (95: 5), т. пл. 145 — 147 С.

Исходный материал получают следующим образом.

12,1 г этилового эфира Ç-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6 - пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоно5

65 вой кислоты и 4,2 г тиомочевины в 200 лгл аосолютного этанола нагревают 2 час на масляной бане при 110 С, темный раствор концентрируют в вакууме и этиловый эфир 5,6, 7,8-тетрагидро-3- меркапто - 6- пиридо - (4,3-с)пирндазинкарбоновой кислоты перекристаллизовывают из 200 лл этанола, т. пл. 181 — 183 С.

1(нагретой до 50 С суспензии 18,5 а этилового эфира ".6,7,8-тетрагидро-З-меркапто-6пиридо-(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты и

12,7 г карбоната калия в 200 лгл диметилформамида в течение 2 час прибавляют по каплям 13,2 г бензилбромида в 75 мл диметилформамида, перемешивают 20 час при 50 С, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток 200 мл хлороформа и 50 мл воды, отделяют органическую фазу, концентрируют ее в вакууме, хроматографируют остаток на колонке с окисью алюминия, элюируя смесью бензол — петролейный эфир (2: 1), и перекристаллизовывают из смеси 25 ял петролейного эфира и 75 мл простого эфира, т. пл. 67 — 68 С.

Пример 42. Этиловый эфир 3-гидразино5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо-(4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.

Из 3,8 г этилового эфира 3-этилмеркапто5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты и 3,6 г гидразингидрата аналогично примеру 41 получают искомое соединение, т. пл. 144 — 146 С (95 /,-ный этанол) .

Исходный этиловый эфир 3-этилмеркапто5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо-(4,3-c)-пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 54 — 56 С (лигроин), получают аналогично примеру 41 из этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-Ç-меркапто-б-пирндо-(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты и этилбромида.

Пример 43. Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-3 - (1-метилгидразино) - 6- пиридо(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты.

4,8 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро3 - меркаптопиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты и 20 мл метилгидразина перемешивают 1 нас при 100 С. Т. пл. целевого продукта 121 †1 С (диметоксиэтан).

Пример 44. 6-Бензоил-Ç-гидразино-5,6, 7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазин.

2,7 г 6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидро-Ç-меркаптопиридо-(4,3-с)-пиридазина и 30 мл гидразингидрата перемешивают 15 мин при 110 С.

Т. пл. искомого соединения 220 — 223 С (абсолютный этанол).

Исходный 6-бензоил — 5,6,7,8 - тетрагидро3-меркаптопиридо - (4,3-с) — пиридазин, т. пл.

225 — 228 С (ледяная уксусная кислота), получают аналогично примеру 41 из 27,4 г 6-бензоил-З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)ппрндазина и 8,4 г тиомочевины.

П р и м е о 45. 6-Бензоил-Ç-гидразина-5,6, 7,8-тетр агидропиридо-(4,3-с)-пиридазин.

3,3 г Ç-этилмеркапто-6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 15 мл гидразингидрата в 15 м г абсолютного этанола пе17

476750

10

55 ремешивают 14 час в автоклаве при 150 С, концентрируют, остающееся масло обрабатывают хлороформом и водой, концентрируют органическую фазу, перекристаллизовывают остаток из диметилформамида и получают искомое соединение, т. пл. 220 — 223 С.

Исходный З-этилмеркапто-6-бензоил-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пт.

132 — 135 С (изопропанол — эфир), получают аналогично примеру 41 из 34,8 г 6-бензоил-3меркапто - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3,-с)пиридазина и 16,8 г этилбромида.

Пример 46. 6-Бензоил-3-гидразгиго-5,6,7, 8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазин.

4,0 г З-бензилмеркапто-6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 1,5 г гидразингидрата в 10 мл этанола нагревают

16 час в автоклаве при 150 С, упаривают, остающееся масло обрабатывают хлороформом и небольшим количеством воды, концентрируют органическую фазу, кристаллизуют остаток из диметилформамида и получают искомое соединение, т. пл. 220 — 223" С. Пр.. обработке рассчитанным количеством этанольного раствора фумаровой кислоты получают фумарат, т. пл. 188 — 190 С.

Исходный З-оензилмеркапто-6-бензоил-5,6, 7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл. 1.14 †1 С (этанол), получают аналогично примеру 41 из 6-беизоил-З-меркапто-5,6,7, 8-тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина и бензилбромида.

Пример 47. Бисгентизинат 6-бензоил5,6,7,8 - тетрагидро - 3 - (1 - метилгидразино)пиридо - (4,3-с) - пиридазина.

3,4 г 6-бензоил-5,6,7,8-тетрагидро-3-мерка..топиридо-(4,3-c)-пирндазина и 40 м г метилгидразина перемешивают 1,5 час при 110 С, концентрируют реакционную смесь, остающееся масло растворяют и абсолютном этаноле, прибавляют рассчитанное количество гентизиновой кислоты и выделяIOT целевое соединение, т. пл.

166 — 168 С.

Пример 48. Бисгентизинат 6-бензоил-5, 6,7,8-тетр а гидро-3- (1-метил гидр азино) -пиридо(4,3-с)-пиридазина.

2,9 г 6-бензоил -5,6,7,8-тетрагидро-3-метилмеркаптопиридо - (4,3-с) — пиридазина и 1,5 г метилгидразина в 20 мл этанола нагревают

18 «ас при 150 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 47, и получают искомое соединение, т. пл. 166 — 168 С.

Исходный 6-бензоил - ".6,7,8 - тетрагидро3- мети,чмеркаптопиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл. 143 — 145 С (этанол), получают аналогично примеру 41 из 34,8 г 6-бензоил-5,6,7.8тетрагидро - 3- меркаптопиридо - (4,3-с) - пиридазина и 21,9 г метилйодида.

Пример 49. Трисфумарат бис-, 3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро - 6 — ((z) -2-метил-2бутеноил) -пиридо-(4,3-с)-пиридазина }.

12,6 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-6-((z)-2-метил-2-оутеноил)-пиридо - (4,3-с) - пиридазина и

50 мл гидразингидрата перемешивают 30 мu>I

G0

05 при 100 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4, и получают искомое соединение, т. пл. 159 — 160 С (абсолютный этанол).

Исходный З-хлор-5,6.7,8 - тетрагидро-6-((z)2-метил-2-бутеноил) - пиридо - (4,3-с)-пиридазин, т. пл. 95 — 96 С (циклогексан), получают аналогично примеру 8 из малеата З-хлор-5,6,—

7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-:) - пирпдазииа и (z) -2-метил-2-бутеноилхлорида.

Пример 50. З-Гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-(4-пентеноил) — пиридо-(4,3-c)-пиридазин.

12,3 г З-хлор-5,6,7,8-тстрагидро-6-(4-пентеноил)-пиридо-(4,3-c)-пиридазина и 40 м,г гидразинпгдрата перемешивают 3 час при 90 С, к охлаждаемой льдом реакционной смеси прибавляют 100 мл хлороформа, отделяют непрореагировавший гидразин, нагревают фильтрат с 4 г фумаровой кислоты в 50 мл абсолютного этано IB и получают трисфумарат бис- (З-пгдразино-5,6.7,8-тетрапгдро-6- (4пентеноил) - пиридо - (4.3-с) - пирпдазпна,, т, пл. 132 — 134 С (абсолютный этанол).

Исходный 3-хлор -5,6,7,8 - тетрагидро-6-(4пенте:oIn) - пиридо - (4,3-с) - ппридазин, т. пл. 90 — 92 С (четырсххлористый углерод), получают аналогично примеру 8 из мале",òà

3-хлор - 5, 6, 7, 8 - тетрагидропиридо — (4,3-с)пиридазина п 4-пентеноилхлорида.

Пример 51. 5,6,7,8-Тетрагилро-3 - (1-метилгидразино) - 6 - (4 - пентеноил) - пиридо(4,3-c)-пирилазин.

12,3 г З-хлор-5,6,7,8-тетрапгдро-6- (4-пснтеноил) - пиридо - (4,3-с) - пирпдазина и 50 мл метилгидразина перемешивают 30 мгьч при

90 С, охлахкдают льдом и выделяют искомое соединение, т. пл. 128 †1 С (изопропанол).

П р п м е р 52. Фенпловый эфир 3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-ппридо - (4,3-r) — пи ридазиикарбоновой кислоты.

20,3 г фенилового эфира 3-. .лор-5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - (4,3-c) - ппридазинкарбоновой кислоты и 100 мл пгдв "ç IíãIIëðàòÿ перемешивают 1,5 час при 100 C, концснтриругот, обрабатывают остаток 225 мл хлороформа и 25 мл воды и из органической фазы выделяют искомое соединение.

Исходный фенпловый эфир 3-хлор-5,6,7,8тетрагидро - 6-пиридо - (4.3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты полу.ают аналогично примеру 8 из малеата З-хлор-5,6,7,8- тетрагищропиридо-(4.3-с)-пиридазина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Пример 53. Этиловый эфир трисфумарата бис-3-гидразино - 5,6,7.8- тстрагидро-8метггл-6-ппридо - (4,3-с) - пирид".çèI.êàðáoíoâoé кислоты.

14,3 г этилового эфира З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазиикарбоновой кислоты и 50 м.г пгдразингидрата перемешивают 2,5 час при 100= С и обрабатывают смесь, как в примере 17. Из основания аналогично примеру 4 получают целевой продукт, т. пл. 171 †1 С (этапол).

19

Исходный материал получают следующим образом.

К 65,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 250 лл абсолютного бензола прибавляют по каплям при комнатной темпера- 5 туре 25,4 г 1,3-диметил-4-пиперидона в 250 ял абсолютного бензола, нагревают 4 час до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок, встряхивают фильтрат с 200,ял 200/z-ного хлористого натрия, упаривают органическую 10 фазу и отгоняют 1-карбэтокси-3-метил-4-пиперидон при 71 — 75 С/0,08 мл.

Этиловый эфир 1,2,3,6-тетрагидро-3-метил4-пирролидинилпиридин-1-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 4 из 92,2 г

1-карбэтокси-3-метил-4-пиперидона и 53,5 г пирролидина.

Этиловый эфир 1-карбэтоксн-3-метил-4пиперидон-5-уксусной кислоты, т. кип. 144—

149 С/0,2 лл, получают аналогично примеру О

4 из 124 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро3-метил-4 - пирролидинилпиридип - 1 - карбоновой кислоты и очищают перегонкой.

Этиловый эфир 2,3,4,4а,5,6,7,8 - октап;дро8-метил-3-оксо-6-пиридо - (4,3-с) — пиридазип- 25 карбоповой кислоты, т. пл. 101 †1 С (эфир), синтезируют, как в примере 4, из 27,1 г этилового эфира 1-карбэтокси-3-метил-4-пиперидон-5-уксусной кислоты и 5 г гидразингидрата.

6-Карбэтокси - 5,6,7,8 - тетрагидро-8-метил3- (2Н) -пиридо-(4,3-с)-пиридазинон, т. пл. 125—

127 С (эфир), получают аналогично примеру

4 из 15,5 г этилового эфира 2,3,4,4а,5,6,7,8октагидро-8-метил-3-оксо-б-пиридо - (:1,3-с)-пнрндазинкарбоновой кислоты и 10,4 г брома.

Этиловый эфир 3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро8-метил-6-пиридо - (4,3-с) — пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 4 из 11,9 г б-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро-8-мстил-3- (2Н) -пиридо — (4,3-с) - пиридазинона и

50 ял хлорокиси фосфора.

П р н м е р 54. Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро — 3 - (1-метилгидразино) — 6-пирндо(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты. 45

4,8 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро3-меркапто-б-пиридо - (4,3-с) — пиридазинкарбоновой кислоты и 20 лл метилгидразина перемешивают 1 час при 100 С, охлаждают и выделяют продукт, т. пл. 121 — 123 С (дпметоксиэтан) .

Пример 55. 3-Гидразино-6-(n-фенилбепзоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин.

9,0 г 3-хлор -6-(n-фенилбензоил) - 5,6,7,8тетрагпдропиридо - (4,3,-с)-пиридазина и 55 л1л гндразингидрата перемешивают 5,5 час и рн

100 С, охлаждают, отделяют целевое соединение и перекристаллпзовывают его из 200 лл диметилформамида, т. пл. 241 — 244 С.

Исходный 3-хлор-6- (n-фенилбензоил) -5,6,7, 8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл.

159 †1 С (этанол), получают аналогично примеру 8 из 28,6 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-с)-пиридазина и 21,7 г и-фенилбензоилхлорида.

Пример 56. Гентизинат З-гидразино-5, 6,7,8-тетр а гидро-6- (о-метил м ер ка птоб ен зоил )пиридо - (4,3-с) - пиридазина.

23,1 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (о-метилмеркаптобензоил) — пиридо - (4,3-с) - пиридазнна и 100 л л гидразингидрата перемешивают

2 час при 100 С) и обрабатывают, как в примере 17. Т. пл. целевого соединения

172 — 175 С.

Исходный З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б- (о-метилмеркаптобензоил) - пиридо - (4,3-с) - пиридазин, т. пл. 120 — 123 С (изопропанол — метанол), получают аналогично примеру 8 из

28,6 г малеата З-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4,3-c)-пиридазина и 19,6 г о-метилмеркаптобензоилхлорида.

Пример 57. 3-Гидразино - 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта-(с)-пиридазин.

10,1 г З-меркапто-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-(с)-пиридазина и 75 мл гидразингидрата в 50 л л диоксана нагревают 24 час при 110 С, охлаждают и выделяют целевое соединение, которое перекристаллизовывают из абсолютного этанола, т. пл. 145 †1 С.

Для получения исходного вещества 59,1 г

З-хлор-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-(с) - пиридазина и 25,2 г тиомочевины в 250 мл абсолютного этанола нагревают 20 час, концентрируют, обрабатывают остаток хлороформом и водой и из органической фазы выделяют сырой 3-меркапто-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-(с)-пиридазин, который перекристаллизовывают из 250 ял абсолютного этанола, т. пл. 167 — 170 С.

Пример 58. Трисфумарат бис-(3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро-6-фенацетилпиридо(4,3-с) - пиридазина) .

9,7 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-б-фенацетилпиридо-(4,3-с)-пиридина и 35 лл гидразингидрата в 35 ял изопропилового спирта перемешивают 15 час прн 100 С, концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток хлороформом и водой, выделяют из органической фазы сырое основание и переводят его в фумарат. т. пл. 107 — 109 С (абсолютный этанол).

Исходный 3-хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-б-фенацетилпирпдо-(4,3-c)-пиридазин, т. пл. 156—

157 С (абсолютный этанол), получают аналогично примеру 8 из 57,0 г малеата 3-хлор5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина и 46,6 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты.

Пример 59. 6- (3-(4-Хлорфенил) — пропионил)-3-гидразино — 5,6,7,8 - тетрагидропиридо-(4,3-c)-пиридазин.

11,0 г 3-хлор-6-(3- (4-хлорфенил) - пропионил)-5.6,7,8 - тетрагндропиридо — (4,3-с)-пири дазпн и 175 ял гидразингидрата перемешивают 4 !ас прп 100 С, охлаждают, отфильтровывают сырой продукт и перекристаллизовывают его из абсолютного спирта, т. пл.

150 — 153 С.

Исходный 3-хлор-6-(3-(4-хлорфенил) - про476750

22

50 где RI—

Rq u Язв и—

R4—

m—

R-— э пионил) - 5,6, 7, 8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)пиридазин, т. пл. 162 — 164 С, получают аналогично примеру 8 из 28,6 г малеата 3-хлор5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина и 20,3 г хлор-4-хлорфенилпропионовой кислоты.

Пример 60. Полугидрат фумарата 3-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро - 8-метил-6-(3-фенилпропионил)-пиридо-(4,3-с)-пиридазина.

11,4 г З-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-б(3-фенилпропионил)-пиридо - (4,3-с) - пиридазина и 200 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100 С, обрабатывают сырое основание 11,6 г фумаровой кислоты в 250 мл изопропанола и получают целевое соединение, т, пл. 145 — 148 С (абсолютный этанол).

Исходный материал получают следующим образом.

5,6,7,8 - Тетрагидро-8-метил-3 - (2Н)-пиридо-(4,3-с)-пиридазинон, т. пл. гидрохлорида

264 †2 С (метанол), получают аналогично примеру 8 из б-карбэтокси-5,6,7,8-тетрагидро8-метил-3- (2Н) -пиридо-(4,3-с)пиридазинона.

З-Хлор-5,6,7,8 - тетрагидро-8- метилпиридо(4,3-с)-пиридазин получают, как в примере 4. из 42,1 гидрохло рида 5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-3- (2Н) - пиридо- (4,3-с) - пиридазинона и

220 мл хлорокиси фосфора. К 36,0 г сырого основания добавляют 23,2 г фумаровой кислоты в 150 мл абсолютного этанола, доводят до кипения и перекристаллизовывают фумарат из абсолютного этанола, т. пл. 160 †1 С.

3-Хлор - 5,6,7,8 - тетрагидро - 8-метил - 6(3-фенилпропионил) — пиридо — (4,3-с)-пирндазин, т. пл. 130 †1 С (эфир †метан. 15: 1), получают аналогично примеру 8 из 18,9 г фумарата З-хлор-5,6,7,8 - тетрагидро - 8 - метилпиридо-(4,3-с)-пиридазина и 16,8 г фенилпропионилхлорида.

Предмет изобретения

Способ получения конденсированных производных пиридазина общей формулы водород или метил; водород или низший алкил;

О !! группа (СН,)пили N-C — 8, 0 — 7; алкил, алкенил, циклоалкил с 00

3 — 8 атомами углерода, 1-адамантил, группа (CH ), — R;;

0 — 4; фенил, монозамещенный EI3 фтор, хлор, бром, низший ал- 65 кил, низшую алкокси-, низшую алкилмеркаптогруппу или фенил, фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей хлор, низший алкил, низший алкоксифенил, незамещенный дифенилметил или дифенилметил, бензольные кольца которого монозамещены на фтор, хлор, бром, низший алкоксил, низший алкил, наФти,1, гр1ппа ORq, Rt; — низший алкил, низший алкеHHë, фенил, феHHëàëêèë или феHèëàëêåHHë, который может быть монозамещен на хлор, низший а IIEOKcHë или низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей форму.1ы где R2, R; и Л имеют вь|шеуказаннь.е значения;

Х вЂ” хлор, бром, меркаптогруппа или группа SR-,;

R7 — бензил или низший алкил, обрабатывают соединением общей формулы

RINH — ХН, где R имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Приоритет по признакам:

11.05.71 при RI — водород или метил; Л— группа (СН ) „; и — 0 — 3; R, — водород или низший алкил (метил, этил), если и — 0 IIли

1; R3 — водород; Х вЂ” хлор, бром

26.05.71 при RI — водород или метил; К, О

1) и R, — водород; Л вЂ” группа ) Х вЂ” С вЂ” R„;

К4 — группа (СН ) — Rg, m — 0 — 2; К; фенил, монозамещенный на фтор, 7.10ð, бром. метоксил или низший алкил; X — хлор, бром

28.05.71 при R, — водород или метил; Rz

О и R> — водород; А — группа ) Х вЂ” С вЂ” R;;

RI — группа (СН,) — Rq, m — 0; Rz — группа ORg, Rg — низший à1KH;I, фенилалкпл;

Х вЂ” хлор, бром

15.10.71 при RI — водород илп метил; R, О и Кз — водород; Л вЂ” группа ) Х вЂ” С вЂ” R4, R4 — алкил, алкенил; Х вЂ” хлор, бром.