Способ получения производных цефалоспорина или пенициллина

 

467521

Союз Советскими

Социалистических

Рвслублик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАЙВЕН) У (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 28.11.72 (21) 1852198/23-4 (32) Приоритет 29.11.71 (31) 203056 (33) США

Опубликовано 15.04,75. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 31.05,76 (51) М. Кл. С-974-М Ж государственный комитет

Совета Министров СССР ое делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.0? (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Раймонд Армонд Фирстоун (США)

Ловдзи Дади Кама (Индия) и Бартон Грант Кристенсен (США)

11ностраниая фирма

«Мэрк энд. Ко., Инк.» (США) g l;,, l&io (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ПЕНИЦИЛЛИНА

В, 8, В- СН- C -WH!!

Х 0

2О

COOM

Изобретение относится к новому способу получения биологически активных производных цефалоапорина или пенициллина, в частности произ водных 7-ациламиноцефалоспориновой кислоты, замещенных в положении 7 или аналогичных 6-замещенных соединений пенициллинового ряда.

Известен способ получения производных

7-ациламиноцефалоспориновой кислоты, замещенной в положении 7, путем выращивания культуры в водной среде.

Описывается способ получения производных цефалоспорина или пенициллина общей формулы 1 где R — фенил или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 — 2 гетероатома, которые выбираются из группы: сера, кислород, азот; Х вЂ” водород, амина -или карбоксильная группа; М вЂ” натрий, калий, бензил, бензгндрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил, водород, бензоилметил или метоксибензил; Ri — окси-, маркапто-, форми2 локси-, низшая алканоилокси-, низшая алкокси-, низшая алкилтио-, азидо-, фтор, хлор, 1 бром или цианогруппа; Z — группа — С(СНе)2 — СН„ ! или =С вЂ” СНеА, где А — водород, низший алканоилокси-, карбамоилокси-, тиокарбамоилокси-, N-низший алкилкарбамоилокси-, N-низший алкилтиокарбамоилокси, N, N-ди-низший алкилкарбамоилокси-, N, N-ди-низший алкилтиокарбамоилокси-, пиридиний, алкилпиридиний, галоидпиридиний или аминопиридиний.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы II й-СН вЂ” С-NH

S !

1 (zj х о

РООМ где R, Х, Z имеют указанные выше значения; М вЂ” бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил, бензоилметил или метоксибензил, подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением при

30 — 78 С, затем добавляют гипохлорит трет.

467521

3 бутила и вводят эквивалентное количество реагента общей формулы ПI

Rr — Я где Rr — имеет указанные выше значения;

Q — водород или катион трет. амина.

Термин «низший алкил» означает цепь с

1 — 6 атомами углерода. Когда в заместителе содержится более одной алкильной группы, то эти группы могут быть одинаковыми или разными. Термин «низший алканоил» означает алканоил с 1 — 6 атомами углерода.

Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например хлористом метилене, тетрагидрофуране и т. п., в инертной атмосфере, например в азоте, при использовании эквивалентного количества литийорганического соединения или трет. бутиллития и 1 — 3 эквивалентов гипохлорита трет. бутила. После добавления гипохлорита трет. бутила реарционную смесь обычно выдерживают в спокойном состоянии в течение 1 — 5 иин, в результате чего температура реакционной смеси повышается до — 20 или — 10 С. Во время выдержки в реакционной смеси образуется трет. бутилат лития, который реагирует с активированным промежуточным соединением в реакционной смеси и образует новое соединение, имеющее формулу IV

COOM где R, Х, М, Z имеют ранее указанные значения.

Хотя в реакционной смеси образуется достаточное для реакции количество трет. бутилата лития, однако установлено, что выход увеличивается при добавлении к реакционной смеси еще одного эквивалента этого бутилата и нагревания смеси до более высокой температуры.

При достижении температуры реакционной смеси — 20 или — 10 С (предварительно в пределах от — 17 до 15 С) добавляют реагент

Rr — Q. Выбор реагента зависит от желаемой группы в положении 7 (или б) цефалоспорина или пенициллина.

Когда желательна метоксильная группа, применяют метанол, воду применяют для получения формилокси-заместителя, цианистый водород для получения цианогруппы в качестве заместителя. Низшую алкокси- или низшую алканоилоксигруппу можно получить, применяя в качестве реагентов низший спирт жирного ряда или низшие жирные кислоты.

К другим пригодным реагентам относятся азотистоводородная кислота для образования азидогруппы, сероводород для получения меркаптогруппы, галоидоводородная кислота, например хлористый водород, фтористый водород, или бромистый водород, для получения группы хлора, фтора или брома, или такой низший алкилмеркаптан, как метилмеркап5

4 ган, для получения низшей алкилтио- и особенно метилтиогруппы.

Кроме применения реагентов в качестве свободных кислот, их можно использовать в качестве анионов в солях третичного амина.

К пригодным катионам третичного амина относятся тринизший алкиламмоний, например триэтиламмоний, и пиридиний. Типичными примерами пригодных солей являются муравьинокислый триэтиламмоний, сульфид пиридиния, хлористый триэтиламмоний и т. п.

Соли третичного амина легко можно приготовить и применить по описанной ниже реакции.

Выбранные реагенты применяют обычно примерно в эквивалентном количестве, Реакцию проводят при перемешивании, если это желательно, в течение 5 — 60 мин при окружающей температуре. Затем реакционную смесь быстро охлаждают при добавлении в качестве растворителя бензола, содержащего неоольшое количество уксусной кислоты, Затем раствор промывают и обрабатывают известными способами для выделения целевого продукта 1.

Указанные исходные соединения получают при ацилировании желаемого цефалоспорина или пенициллина, имеющего свободную аминогруппу в положении 7 или б. В качестве ацилирующего реагента применяют галоидангидрид или ангидрид замещенной уксусной кислоты. Наиболее пригоден хлорангидрид замещенной уксусной кислоты, имеющей формулу V. г1 0

Ц

11- С-С вЂ” C1

Х

Соединение, содержащее свободную аминогруппу и ацилирующий реагент, смешивают примерно в эквимолекулярных количествах в инертном растворителе. Реакция протекает спонтанно и быстро и заканчивается в течение нескольких часов.

По предлагаемому способу можно также получать аналогичные Л -цефалоспориновые соединения, а также соединения формулы I, в которых атом серы находится в виде сульфоксида.

Исходные продукты, применяемые для получения соединения формулы I, можно получить следующим способом.

3-Оксиметил-7-аминодецефалоспорановая кислота

3-Оксиметил-7-аминодецефалоспорановую кислоту получают в форме лактона при кислотном гидролизе цефалоспорина С известным способом.

2-Пиридинийметил-7-аминодецефалоспорановая кислота

Это соединение получают при обработке цефалоспорина С пиридином с последующим кислотным гидролизом.

46752I б0 б5

2-Метил-7-аминодецефалоспорановая кислота

Это соединение получают из цефалоспорина С при каталитическом восстановлении и последующим гидролитическом удалении

5-аминадипоильной боковой цепи.

3-Хлормстил-7 - ами одецефалоспорановая кислота

Это соединение получают из 3-метилпроизводного при реакции с газообразным хлором.

Бромметил- или йодметилпропзводные можно получить из 3-оксиметилпропзводного при реакции с трибромпдом илп трпйодпдом фосфора соответственно.

3-Карбамоилоксиметил-7 - амиподецефалоспорановая кислота

7-Лминоцефалоспорановую кислоту оорабатывают 5-бутоксикарбонилазидом до образования 7 Р-(трет. бутоксикарбонил) производного известными способами. Затем это производное контактирует с цитрусовой эстеразой в водном фосфатном буфере при рН

6,5 — 7 в течение 15 лин и из реакционной меси выделяют 3-оксиметил-7-$-(трет. бутоксикарбо ил) -аминодецефалоспорановую кислоту.

К 0,2 г 3-оксиметил-7-(р-(трет. бутоксикарбонил) -аминодецефалоспора овой кислоты, "успендировапной в5,я,г ацетонитрила, Охлажденного до 0 С, в атмосфере азота добавляют 0,15 л.г изоцианата хлорсульфонила.

Реакционную смесь перемешивают в течение

70 лин и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток переносят в 10 лл этилацетата и 10 л,г 0,1 н. фосфатного буфера. рН Водного слоя доводят примерно до

1,6 и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем рН доводят до 8 водным раствором трикалийфосфата и отделяют водную фазу.

Органическую фазу еще раз экстрагируют

I0 мл фосфатного буфера при рН 8. рН Объединенной водной фазы доводят до 2,1 соляной кислотой и дважды экстрягируют этилацетатом. Полученный экстр акт сушат над сульфаюм натрия и выпаривают при пониженном давлении до получения 0,055 г остатка. Этот остаток промывают эфиром и получают 3-карбамоилоксиметил-7 р-(трет. бутоксикарбонил) - аминодецефалоспорановую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета.

0,5 r 3-карбамоилоксиметил-7-р- (трет. бутоксикарбонил) -аминодецефалоспориновой кислоты в 3,5 лл анизола смешивают с 2 лл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение

5 лин. Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и получают 3-карбомоилоксиметил-7 - аминодецефалоспорановую кислоту, которую очищают пу.тем кристаллизации из этилацетата.

Триметилсилил - 3 - карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспоранат

Смесь 0,5 лг 2-карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспорановой кислоты, 2 лл гексаметилдисилазана и 8 лл хлороформа перемеэ

25 з0

6 шивают в течение 10 — -12 ч при температуре кипения с обратным холодильником, защитив от воздействия влаги. Затем удаляют прп пониженном давлении растворитель и избыток гексаметилдисплазана и получают остаток, состоящий из триметилсилпл-3-карбамоилоксиметил-7-аминодецефалоспораната.

Бензгидрил-7- (2-тиенилацетамид) -3-карбямоилокспметплдецефалоспорапат

Л. Бепзгидриловый эфир 7-амино-3-карбамоилоксиметилдецефалоспорановой кислоты.

272 мг 7-амина-3-карбамоилоксимстплдсцефалоспорановой кислоты в 7 л.г диоксана смешивают в течение 5 лин при 25 С с 170 л г моногидрата паратолуолсульфокислоты. Затем к смеси добавляют 2 лл метанола, растворители удаляют в вакууме, дважды добавляют диоксан и выпаривают в вакууме. Затем добавляют 8 л.г диоксана и 290 .иг дифенилдиазометапа, После прекращения выделения азота растворитель отгоняют в вакууме и остаток смешивают с 10 лл хлористого метилепа и 10 лл воды, содержащей К НРО4 в количестве, достаточном для достижения рН 8.

Отделенные водные слои дважды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до получения маслянистых кристаллов: при промывке их эфиром получают 150 лг сухого твердого вещества. Выход 35 /, с т. пл. 110 — 115 С, представляющего собой бензгидрпловый эфир

7-амино — 3 - карбамоплокспметплдепефялоснорановой кислоты.

Таким же способом можно получить другие сложные эфиры 3-мстил-7-ампнодецефялоспорановой кислоты, 3-хлорметил-7-амищ1децефалоспорановой кислоты н 7-амнпоцефалоспорановой кислоты.

Б. Бензгидрил-3-карбамо 1локспметпл-7- (2-триениляцетамид) децефалоспоранат

Проводят реакцию 452 лг 7-ямипо-3-карбамоилоксиметнлдецефалоспоряпата с 161 ll хлористого тиенилацетятя в 25 1l.ã хлористого метилена, содержащего 0,5 лл пирпдина.

Реакционную смесь выдерживают прп 0 С в течение 15 — 60 лин, я затем температуру повышают до комнатной и выдерживают до полнительпо в течение 15--60 1игн. Полученную смесь промывают водой, разбавленной фосфорной кислотой (содержпт буфер до рН 2), водой и раствором бпкарбоцата натрия. После сушки над сульфатом магния раствор фильтруют и выпаривают. Сырое твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле и элюируют, например, смесью хлороформа и этплацетата в соотношении 4:1

Получают 7- (2-тпенилацетампд) -3-кярбямоплоксиметплдецефалоспоранат.

Бензил-6- (2-фепилацетамид) пеницпллапат

Проводят реакцию бензилового эфира

6-аминопенициллаповой кислоты (ЛПЛ) с хлористым 2-фенилацетилом в условиях, аналогичных описанным выше. Пол чают бензил-6- (2-фенилацетамнд) пеницплланат.

467521

7

Пример 1. Бензил-6-п-метокси-6 р-(2-фенилацетамид) пеницилланат 0,25 ммоль. Бензил-б- (2-фенилацетамид) пеницилланата и

5 мл тетрагидрофурана охлаждают до — 78 С в атмосфере азота, добавляют 1 эквивалент (0,109 мл; 2,3 моль) фениллития, а затем

35 мл гипохлорита трет. бутила.

Смесь выдерживают в течение бО с до повышения температуры до — 17 С и к раствору добавляют 1 мл метанола. Смесь удаля ют из ледяной ванны. Перемешивают в течение 5 мин и добавляют 40 мл бензола, содержащего 0,1 мл уксусной кислоты, раствор промывают водой, содержащей фосфатный буфер при рН 2, водой, и, наконец, водой, содержащей фосфатный буфер при рН 8. 3атем высушивают над сульфатом магния и выпаривают до получения 87 мг сырого бензил-б-а-метокси-6 р- (2-фенилацетамид) - пеницилланата. Получают 13 мг чистого соединенения после хроматографической очистки на

5 г силикагеля при элюировании смесью хлороформа и этилацетата в соотношении

4:1.

Пример 2. Бензил ба-окси-6Р-(2-фенилацетамид) пеницилланат

0,106 г (0,25 ммоль) Бензил-бР-(2-фенилацетамид) пеницилланата в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до — 78 С в атмосфере азота. К раствору добавляют 1 эквивалент (0,109 мл; 2,3 моль) фепиллития и 0,060 мл гипохлората трет. бутила. Через 1 мин при указанной температуре добавляют раствор

0,024 мл трет. бутплового спирта и 0,109 ял (2,3 моль) фениллитпя в 2 ll.ã тетрагидрофурана. реакционную смесь нагревают до — 17 С, в результате чего в ней образуется промежуточное имипосоединепие.

К этому раствору добавляют 0,1 мл воды в 2 лл тетрагидрофурана при — 17 С. Реакционную смесь перемешивают 6 мин на ледяной бане, а затем добавляют 40 мл бензола, содержащего 0,1 мл уксусной кислоты.

Раствор промывают водой, содержащей фосфатный буфер (рН 2), водой и водой, содержащей фосфатный буфер (рН 8), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают до получения сырого продукта.

После хроматографирования на силикагеле и элюирования смесью хлористого метила и этилацетата в соотношении 4:1 получают чистый бензил-ба-окси-6Р-(2-фенилацетамид) пеницилланат.

Пример 3. Бензил-ба-циан-бр-(2-фенилацетамид) пеницилланат

0,106 г бензил-6Р-(2-фенилацетамид пеницилланата в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до — 78 С в атмосфере азота и добавляют 0,109 мл (2,3 моль) фениллития и

0,060 мл гипохлорита трет. бутила. Через

1 мин добавляют раствор 0,2 мл цианистого водорода и 0,164 мл фениллития в 2 мл тетрагидрофурана. После нагревания раствора до комнатной температуры в течение 20 мин его обрабатывают, как описано в примере 2.

8

В результате хроматографирования получают небольшое количество бензил-ба-циан-бр-(2-фенилацетамид) пенициллината, идентифицированного методом масс-спектроскопии.

Пример 4. Бензил-6Р-(2-фенилацетамид)-ба-формилоксипенициллинат

Способом, описанным в примере 2, раствор промежуточного иминосоедипения при — 17 С нагревают с 0,75 мл безводной муравьиной кислоты и 0,278 мл триэтиламина в 4 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 5 мин на льду добавляют 40 мл бензола и реакционную смесь дважды промывают водой. Продукт очищают, как описано выше, и получают 9 мг бензил-ба-(2-фенилацетамид) -бр-формилоксипенициллината.

Тем же способом готовят бензил-бр-(2-фенилацетамид) -ба-азидопенициллинат, бензил-бр- (2 -фенилацетамид) -Gn-хлорпенициллинат, бензил-бр- (2 - фенилацетамид) - ба - бромпенициллинат, бензил-бр-(2 - фенилацетамид) - бамеркаптопенициллинат и бензил-бр- (2-фенилацетамид) -ба-метилтиопенициллинат, применяя азотистоводородную, соляную, бромистоводородную кислоту и сероводород или метилмеркаптан.

Пример 5. Беизгидрил-7Р-(2-тиенилацетамид) -7а-метокси-3 - карбамоилоксиметилдецефалоспоранат

Способом, описанным в примере 1, при применении бензгидрил-7р-(2 - тиепилацетамид)-3-карбамоилоксидецефалоспораната в качестве исходного продукта, получают бензгидрил-713-(2-тие нлацетамид) - 7а - метокси-3

-карбамоплоксиметилдецефалоспоранат. Способами, описанными в примерах 2 — 4, можно получать другие производные цефалоспорина.

Пример 6. 3-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7- (2-тиенилацетамид) -децефалоспорановая кислота

300 г бензгидрил-3-карбамоилоксиметил-7-(2-тиенилацетамид) децефалоспораната в

0,5 мл анизола обрабатывают 2,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 15 мин при 10 С.

Полученную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и дважды промывают анизолом. Остаток растворяют в хлористом метилене и экстрагируют 5 /о-ным раствором бикарбоната натрия.

Устанавливают рН водного раствора 1 8

5 "/о-ной фосфорной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат и выпаривают до получения чистой 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7 — (2 - тиенилацетамид) децефалоспорановой кислоты с т. пл.

165 — 167 С. Ультрафиолетовый спектр и спектр ядерного магнитного резонанса подтверждает предполагаемую структуру. Бензильную защитную группу пеницилланатов можно удалять обычным способом при восстановлении в присутствии палладиевого каталлизатора.

Пр имер 7.

Натриевая соль-3-карбамои

467521

Предмет изобретения

Sy (Z) g - CH-С вЂ” 1 11 и о

Х 0

3)

R- CH-C - NH (L)

Х 0

СООМ

COOM

Составитель В. Навина

Техред H. Куклина

Редактор Т. Девитко

Корректор Н. Лебедева

Заказ 4902 Ивд. № 1417 Тираж 529 Подписное

Ц1.1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам нзобретевий н открытий

Москва, jI(-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

9 локсиметил-7-метокси-7- (2-тиениламид) децефалоспорановой кислоты

Процесс проводят аналогично примеру 6, за исключением того, что посредством добавки раствора гидроокиси натрия устанавливают рН 8,0 и весь раствор концентрируют в вакууме до удаления растворителей. Получают указанную соль.

1. Способ получения производных цефалоспорина или пенициллина общей формулы где R — фенил или 5-членное гетероциклическое кольцо с 1 — 2 гетероатомами в кольце, которые выбираются из группы: кислород, сера, азот; Х вЂ” водород, амино- или карбоксильная группа; М вЂ” натрий, калий, бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил, водород, бензоилметил или метоксибензил; К) — окси-, меркапто-, формилокси-, низшая алканоилокси-, низшая алкокси-, 1О низшая алкилтио-, азидо-, фтор, хлор, брдм

1 нли цианогруппа; Z группа — С(СНв)2 или

--СН, 5

= С вЂ” СН Л, где А — водород, низший алканоплокси-, карбамоилокси-, тиокарбамоилокси-, N-низший алкилкарбамоилокси-, N-низший алкилтиокарбамоилокси, N, N-ди-низший

1О алкилкарбамоилокси — N, N-ди-низший алкилтиокарбамоилокси-, пиридиний, алкилпиридиний, галоидпиридиний или аминопиридиний, отличающийся тем, что соединения общей формулы

15 где R, Х, Z имеют указанные выше значения; М вЂ” бензил, бензгидрил, триметилсилил, трихлорэтил, метоксиметил, бензоилмети.п или метоксибензил, подвергают взаимодейст25 вию с литийорганическим соединением при — 78 С, с последующим последовате.пьным добавлением гипохлорита трет. бутила и эквивалентного количества реагента R) — Q, где

R) имеет указанные выше значения; Q — водоЗО род или катион трет. амина, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.