Способ получения замещенных пиперидинов

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ гн 462 333

Союз Соеетскик

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 29/12 (22) Заявлено 24.10.72 (21) 1840861/23-4 (32) Приоритет 25.11.71 (31) 7194857 (33) Япония

Опубликовано 28.02.75. Бюллетень ¹ 8

Государственный комитат

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 23.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Марсель Огюст Констан )Кансан и Энри Элизабет Фран (Бельгия) Иностранная фирма

«Жансан Фармасеутика» (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИНОВ

О

Аг,— СН вЂ” СНСНС вЂ” Z

Аг, I0 где 2 означает 15

С б1 ил ив Х вЂ” К

Изобретение относится к области получения новых производных пиперидинов, которые могут н айти п р и менен ие в медицине.

Используя известный способ восстановления кетогруппы с помощью комплексных гидритов металлов получают новые соединения, обладающие ценной биологической активностью.

Предложен способ получения замешенных пиперидинов общей формулы

Аг,— СН вЂ” СН,СН,СН,— Z !

Аг, где R> — атом водорода;

R — атом водорода или метильная 25 группа;

Ar2 — фенильная или галоидфенильная группа;

Ar> — галоидфенильная группа;

Агз — фенильная, низшая алкилфениль- 30 ная, трифторметилфенильная, галоидфенильпая, дигалоидфенильная, низшая алкилгалоидфенильная группа или трифторметилгалоидфенильная группа.

Способ заключастся в том, что ссединение общей формулы подвергают восстановлению. В качестве восстанавливающего агента обычно используют боргидрид натрия в среде, например, диглимэфира, или алюмогидрид лития в среде, например, тетрагидрофурана. Целевой продукт выделяют известным способом.

Пример 1. Получение полупродуктов.

А. Получение у-лактона 4- (и-фторфенил) -4окснмасляной кислоты. 1:, смеси, состоящей из

195 частей 3- (n-фторбензоил) пропионовой кислоты в 40 частей гидрата окиси натрия в

500 частях воды, прибавляют отдельными порциями 20 частей боргидрида натрия при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешив ание продолжают вести в течение ночи. Затем прибавляют соляную

462333

65 кислоту в форме раствора, и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции и получают у-лактон 4-(и-фторфенил) -4-оксимасляной кислоты, т. кип. 130 С (0,05 мм рт. ст.).

Б. Получение хлорангидрида 4,4-бис- (пфторфенил) -масляной кислоты. Смесь, состоящую из 27,6 частей 2,2-бис- (n-фторфенил)масляной кислоты, 48 частей хлористого тионила и 120 частей диизопропилового эфира, перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

15 минут. Реакционную смесь выпаривают и получают хлорангидрид 4,4-бис- (и-фторфенил)-масляной кислоты в форме маслянистого остатка.

В, Получение 4,4-бис- (n-фторфенил) -масляной кислоты.

П е р в ы и м е т о д. Смесь, состоящую из

6 частей 4,4-бис- (n-фторфенил) -3-бутеновой кислоты и 1,5 части катализатора 10 /о-ного палладия на древесном угле в 80 частях метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После поглощения расчетного количества водорода процесс гидрирования прекращают. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из циклогексана (при кипении) и перекристаллизовывают еще один раз из того же растворителя для получения 4,4-бис- (и-фторфенил) -масляной кислоты; т. пл. 66,4 С.

В т о р о и м е т о д. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси, состоящей из 56 частей

4- (и-фторфенил) -4-оксимасляной кислоты в форме у-лактона, в 320 частях фторбензола прибавляют отдельными порциями 44 части хлористого алюминия при температуре 0—

10 С. После завершения прибавления всю смесь выливают на смесь, состоящую из дробленного льда и соляной кислоты. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из и-гексана. Сырой продукт отфильтровывают и суспендируют в воде. Суспензию подщелачивают аммиаком и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют соляной кислотой, находящейся в форме раствора. После экстракции диэтиловым эфиром экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из и-гексана и получают 4,4-бис- (n-фторфенил) -масляную кислоту; т. пл. 62 С, Г, Получение 4- (и-хлорфенил) -1- (4,4-бис- (ифторфенил) -бутирил) -4-пиперидинола.

Смесь, состоящую из 5 частей хлорангидрида 4,4-бис- (n-фторфенил) -масляной кислоты, 4,2 части 4- (n-хлорфенил) -4-пиперидинола, 3 частей триэтиламина и 150 частей тетрагидрофурана перемешивают в течение нескольких минут и выпаривают. Остаток последовательно растворяют в воде и растворе соляной кислоты и продукт экстрагируют диизопропиловым эфиром. Экстракт сушат и выпаривают, Остаток очищают методом колоночной хроматографии с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5 /о метанола. Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 4- (и-хлорфенил) -1(4,4-бис-(n-хлорфенил)-бутирил) - 4 - пиперидинол; т. пл, 130,6 С.

Д, Получение 1- (4,4-бис- (и-фторфенил) -бутирил) -4- (а,а,а-трифтор-м-толил) - 4 - пиперидинола.

К перемешиваемому теплому раствору, состоящему из 5,6 частей - (а,а,а-трифтор-м-толил) -4-пиперидинола в 120 частях тетрагидрофурана последовательно прибавляют 5 частей триэтиламина и в виде одной порции раствор 5,8 частей хлорангидрида 4,4-бис- (пфторфенил)-масляной кислоты в 15 частях тетрагидрофурана. После завершения прибавления перемешивание продолжают вести еще в течение 15 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток осторожно растворяют в воде и прибавляют соляную кислоту до кислой реакции. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5 /О метанола. Чистые фракции собирают и выпаривают.

Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 1- (4,4-бис- (и-фторфенил)бутирил) -4 - (а,а,а-трифтор-м-толил) - 4-пиперидинол; т. пл. 159,1 — 161,8 С.

Е. Получение 4- (4-хлор-а,а,а-трифтор-м-толил) - 1-(4,4-бис-(n-фторфенил) - бутирил)-4пиперидинола.

К перемешиваемому теплому раствору, состоящему из 6,3 частей гидрохлорида 4-(4хлор-а,а,а-трифтор-м-толил) - 4-пиперидинола в 120 частях тетрагидрофурана прибавляют последовательно 5 частей триэтиламина и одну порцию раствора 5,8 частей хлорангидрида

4,4-бис-(n-фторфенил)-масляной кислоты в

15 частях тетрагидрофурана. После завершения прибавления перемешивание продолжают вести еще в течение 15 мин. Реакционную смесь выпаривают, Остаток осторожно встряхивают с водой и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии, с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5 /О метанола. Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают

4 - (4-хлор-а,а,а-трифтор-м-толил) - 1- (4,4-бис(п-фторфенил)-бутирил)-4-пиперидинол; т. пл.

138,4 — 142,2 С.

5Ê. Получение 1- (4,4-бис- (n-фторфенил) -бутирил) -4-пиперидил-2-бензимидазолинона.

4,3 части 1- (4-пиперидил) -2-бензимидазолинона растворяют в 150 частях тетрагидрофурана при нагревании. После этого последовательно прибавляют 3 части триэтиламина и 5 частей хлор ангидрида 4,4-бис- (и-фторфенил)462333 масляной кислоты. Смесь выпаривают и твердый остаток последовательпо промывают водой и раствором соляной кислоты. Продукт отфильтровывают и дважды кристаллизуют— из смеси тетрагидрофурана и хлороформа и затем из смеси диметилформамида и этанола, причем получают 1- (4,4-бис- (n-фторфенил) бутирил) -4-пиперидинил-2-бензимидазолинон.

Пример 2. Получение 1- (4,4. бис- (и-фторфенил) -бутил) - 4-пиперидил-2-бензимидазолинона, К пер емешиваемой смеси, состоящей из

1,65 частей боргидрида натрия — хлористого алюминия в 60 частях диглимэфира прибавляют по порциям, раствор 4,89 частей 1- (4,4-бис(и-фторфенил) - бутирил) — 4-пиперидинил-2бензимидазолинона в 50 частях диглимэфира, и всю смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и затем в течение

3 час при температуре кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 15 С и прибавляют

70 частей 20%-ного раствора гидрата окиси натрия. Неорганический материал отфильтровывают. Органическую фазу выделяют из фильтрата, сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток растворяют в диизопропиловом эфире, фильтруют и кристаллизуют два раза: сначала из смеси, состоящей из 120 частей ацетона и 80 частей 4-метил-2-пентанона, а затем из

80 частей ацетона. Получают 1- (4,4-бис- (пфторфенил) -бутил) -4-пиперидил - 2-бензимидазолинона; т. пл. 217 — 119 С.

Пример 3. Получение гидрохлорида 4- (ифенил) -1- (4,4-бис - (n-фторфенил) - бутил) -4пиперидинола.

К перемешиваемой смеси, состоящей из 0,78 частей гидрида лития — алюминия в 60 частях тетрагидрофурана, прибавляют порциями раствор 4,7 частей 4-(n-хлорфенил) -1- (4,4-бис(п-фторфенил)-бутирид)-4-пиперидинола в 50 частях тетрагидрофурана, всю смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и затем в течение 8 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до температуры

15 С и подвергают разложению путем последовательного прибавления 0,9 частей воды, 0,7 частей 20%-ного раствора гидрата окиси натрия и 3 частей воды. Смесь фильтруют и отжатый осадок на фильтре промывают двумя порциями диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают вхлористоводородную соль в среде метанола и диэтилового эфира. Сырую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состоящей из

16 частей 3-пропанола и 20 частей воды, посче сушки получают гидрохлорид 4-(n-хлорфенил)-1- (4,4-бис-(n-фторфенил) - бутирил) - 4Предмет изобретения

1. С особ получения замещенных пиперидинов общей формулы

Ar,— СН вЂ” СН,СН,СН,Z —, !

Ar, 20 где Z означает

30 где R — атом водорода;

R — атом водорода или метильная группа;

Ar — галоидфенильная группа;

Лг — фенильная или галоидфенильная группа;

Лг — фенильная, низшая алкилфенильная, трифторметилфенильная, галоидфе. нильная, дигалоидфенильная, низ. шая алкилгалоидфенильная или трифторметилгалоидфенильная группа, 35

45 о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

О

1!

Аг — СН вЂ” СН,СН,С вЂ” Z !

Ar, 50 подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известным

55 способом, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид натрия, алюмогидрид ли60 тия. ппперидинола, плавящийся при температуре

151 ОС.

При использовании идентичных стадий метода, с применением соответствующих 1-бути5 рилзамещенных, получают соединения, приведенные ниже, 4 - (4-хлор-а,а,а-трифтор-м-толил) -1- (4,4-бис(п-фторфенил)-бутил)-4-пиперидинол; гидрохлорид 1-(4,4-бис-(n-фторфенил) - бу.

10 тил) -4 - (а,а,а-трифтор-м-толил) - 4-пиперидипол а.