Способ получения производных 2-пиридинтиоацетамида

 

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН Ия (») 46149 9

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07.07.70 (21) 1454010/1885063/

/23-4 (51) М. Кл. С 07(1 31/48 (32) Приоритет 27.09.69 (31) 77153/63 (33) Япония

Опубликовано 25.02.75. Бюллетень № 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.821.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.06.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йосио Канай, Акира Нохари, Харуоми Хонда. Морио Канио и Ясуси Санно (Япония) Иностранная фирма

«Такеда Кемикал Индастриз Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ПИРИДИ НТИОАЦЕТАМИДА

-М

Е., — ОН26 — Х и 8>

Изобретение относится к новому способу получения неописанных ранее производных 2пиридинтиоацетамида, являющихся лекарственными веществами.

Предлагается способ получения производных 2-пиридинтиоацетамида общей формулы в которой RI — водород, низший алкил, алкоксил или галоген;

n — целое число от 1 до 4, включая и тот случай, когда (RI) 2 образует шестичленное кольцо, присоединенное к пятому и шестому атомам пиридиниевого кольца;

Rg и Кз — водород, низшие алкилы, аралкилы, арилы, включая и тот случай, когда R и R3 образуют со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо; при условии, что RI — водород, один из R> или Rs — водород, а другой отличен от водорода, или К и R3 образуют гетероциклическое кольцо.

RI — R„- в случае низших алкилов могут быть одинаковыми и различными.

Предпочтительно, чтобы низший алкил содержал до 4 атомов углерода, а именно, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор- и трет-бутил.

RI — алкоксил предпочтительно включает те же алкильные группы.

Радикал (RI) может образовывать шестичленное кольцо, присоединенное к пятому и шестому атомам пиридиниевого кольца, допол10 няющим его до хинолиниевого, дигидрохинолиниевого и тетрагидрохинолиниевого.

RI — галоген может быть атомом хлора, брома, йода или фтора.

Rz или Ка — аралкил может быть бензилом, >5 фенилэтилом, R> или-Rz — арилы могут быть фенилом, нафтилом.

Гетероциклическое кольцо, образованное R> и Rq совместно со смежным атомом азота, может быть пяти- или шестичлеHHbIM, например

20 пирролидином, пиперазином, пиперидином, морфолином.

Способ заключается в том, что производные 2-пиридинацетамида общей формулы

461499 в которой R< — Ra и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидирующими агентами. Полученное при этом вещество обрабатывают сероводородом, а целевые продукты выделяют в виде свободного основания или соли.

Производные 2-пиридинтиоацетамида общей формулы I могут образовывать с соответствующей кислотой кислые соли или с галоидными алкилами четвертичные аммониевые соли. 1О

В качестве кислот можно применить неорганические кислоты (например, хлористоводородную, азотную, фосфорную кислоты и т. п.) или органические кислоты (уксусную, пропионовую, щавелевую, янтарную, яблочную, ма- 15 леиновую, малоновую, виннокаменную, бензойную, толуолсульфо-, метансульфокислоты и т. п.) или же образовать четвертичные аммониевые соли (например, 1-метилпиридин хлорид, 1-метилпиридин бромид, 1-метилпири- 20 дин йодид, 1-этилпиридин бромид, 1-метилпиридин йодид, 1-этилпиридин йодид и т. д.).

В качестве галоидирующих агентов могут быть использованы, например, фосген, галоидные соединения фосфора (в частности, хлор- 25 окись фосфора, трех- или пятихлористый фосфор, хлорангидрид/пирофосфорной кислоты), серы (в частности, хлористые тионил или (1 .(В) (8 )„J 1 Ю

1н 11 — (к,1 у 2 1

cg cx—

,неон

Щ1 н (Ri)п !

Е3 Г 2 НфООЩ(Е )л СН СМ

N 2 1 х К

1 и О

В. ны

Соединение (а) подвергают реакции с цианистым калием в водном спирте в присутствии йодистого калия, полученное соединение (в) подвергают действию раствора хлористого водорода в спирте, а полученный эфир (с) вводят в реакцию с соответствующим амином формулы

Полученное соединение формулы 1 может быть преобразовано в кислую или четвертичную а м м онийную соль.

Пример 1. К раствору 1,0 г N-метил-2пиридинацетамида в 6 мл пиридина прикапывают при охлаждении льдом 0,5 мл хлорангидрида пирофосфорной кислоты. Через

20 мин в реакционную смесь в течение 5 мин пропускают сероводород, после чего колбу закрывают и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Пиридин испаряют, 30

45 сульфурил). Наиболее предпочтительно применение галоидных соединений фосфора. Количество применяемого галоидирующего агента колеблется от 0,1 до 2 молей на 1 моль соединения формулы I.

Реакцию галоидирования проводят, например, в интервале температур от — 20 до + 30 предпочтительно при охлаждении в присутствии растворителя — диэтилового эфира, бензола, петролейного эфира, пиридина или хинолина.

Продукт можно выделить и очистить,.либо без выделения ввести дальше в реакцию с сероводородом.

Реакцию с сероводородом проводят обычно при температуре от — 20 до + 50 введением газообразного сероводорода в реакционную систему, в количестве не менее 1 моля на

1 моль соединения формулы II, но обычно количество сероводорода должно быть больше, достигая 20 молей на 1 моль.

Полученное вещество общей формулы 1 выделяют известными способами, например испарением растворителя.

Исходные соединения общей формулы II приготавливают обычными способами, например, по схеме к остатку добавляют воду, поташ и этилацетат, смесь сильно встряхивают. Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель.

После охлаждения к остатку прибавляют петролейный эфир, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и нетролейного эфира. Получают N-метил-2-пиридинтиоацетамид с т. пл.

89 — 90 С.

Его гидрохлорид получают действием спиртного раствора хлористого водорода. Температур а р а зл ож ения 215 — 220 С.

Пример 2. К смеси 1,0 r N,N-диметил-2пиридинацетамида и 6 мл пиридина прикапывают при охлаждении 0,5 мл хлорангидрида пирофосфорной кислоты, Через 20 мип в ðåàêционную смесь пропускают в течение 10 мин сероводород. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи в закрытом состоянии.

Пиридин испаряют, к остатку добавляют воду, поташ и хлороформ. Смесь хорошо встря

461499

Таблица

R( (положение) Галоидирующий агент Точка плавления, С

215 — 220 (разложение, гидрохлорид) NHCH

Хлорокись или пентахлорид фосфора жн

156,5 †1 — NH2

То же

СНЗ(6) То же сн (5) С Н,.(6) Сн,(3) СНЗ(4) СнзО(4) с н о(4) — CH=CH— — CH=CH (5,6) сн (6) То же

152 †1 (разложение, гидрохлорид)

146 — 148 (разложение, гидрохлорид)

130 — 131

CH=CH— — СН=СН

Сна(б) 142 — 145 (разложение, гидрох лори д) дн

С2Н5

То же

154 — 156 (разложение, гидрохлорид) / \

l195 †1 (разложение, гидрохлорид) 198 †2 (разложение, гидрохлорид) 171 — 172 (разложение, гидрохлорид) NHCHg — С,Н

180 — 181 (гидрохлорид) — NHCHa — NHC H — NHCH СН,CH — NHCH CÍ CН СНз — NHCH3

Хлорангидрид пирофосфорной кислоты

194 — 198 (разложение, гидрохлорид) 209 — 2! 1 (разложение, гидрохлорид)! 220 — 222 (разложение, гидрохлорид) 214 — 216 (разложение, гидрохлорид) 200 — 201 (разложение, гидрохлорид) 165 — 166 (разложение, гидрохлорид) 103 †1

216 — 217 (разложение, гидрохлорид) !

185 †1 (разложение, гидрохлорид)

73 — 74

461499 е ), 1 82 приведенные в таблице.

Составитель А. Орлов

Редактор Н. Джарагетти Техред О. Гуменюк

Корректоры: Н. Аук и И. Позняковская

Заказ 1026/10 Изд. № 413 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 хивают. Органический слой отделяют, сушат безводным поташом и концентрируют. Концентрат пропускают через колонну, заполненную силикагелем (З,ОР,2 см, размер частиц

0,05 — 0,2 мм), элюируют смесью уксусная кислота — хлороформ (объемное соотношение

1: 1).

Элюат концентрируют и обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода, Получают 0,45 r N,N-диметил-2-пиридинтиоацетамида гидрохлорида с т. пл. 175 — 177С, Аналогично получают соединения формулы

Пример 3. В раствор 1,5 г N-метил-2пиридинацетамида в 10 мл пиридина прибавляют при охлаждении льдом 0,7 мл хлористого тионила. Через 1 час в реакционную смесь в течение 5 мин пропускают сероводород, затем продукт герметизируют и выдерживают в течение суток.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2 и получают 1,1 г гидрохлорида N-метил-2-пиридинтиоацетамида с температурой разложения 215 †2 С.

Пример 4. Получают аналогично примеру 3, но вместо хлористого тионила применяют фосген. Получают гидрохлорид N-метил-2пиридинтиоацетамида, аналогичный предыдущему.

Предмет изобретения

Способ получения производных 2-пиридинтиоацетамида общей формулы

10 в которых RI — водород, низший алкил, алкоксил или галоген; и — целое число от 1 до 4, включая и тот случай, когда (RI) з образует шестичленное кольцо, присоединенное к пятому и шестому

15 атомам пиридиниевого кольца;

R> и R3 — водород, низшие алкилы, аралкилы, арилы, включая и тот случай, когда R и Кз образуют со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо; при условии, что R>—

20 водород, один из Кз или Кз — водород, а другой отличен от водорода, или R и R3 образуют гетероциклическое кольцо, или их солей, отличающийся тем, что производное 2-пиридинацетамида общей фор25 мулы в которой п,, R> — Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом, полученное при этом вещест35 во обрабатывают сероводородом, а целевой продукт выделяют в виде основания или соли известными способами.