Способ получения производных пиперидиналканоноксима

О П И С А Н И Е ш) 46!497

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ваоз Йоветскил

Социалистических

Рвслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 29/12 (22) Заявлено 27,12.72 (21) 1867106/23-4 (32) Приоритет 28.12.71 (31) 221822 (33) США

Опубликовано 25,02.75. Бюллетень № 7

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 16.06.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт Антони Карр, Клайд Ричард Кингсольвинг и Дональд Ральф Майер (США) Иностранная фирма

«Ричардсон Меррель Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИ П ЕРИДИ НАЛКАНОНОКСИМА

NOH

II (СНа),н

О

ll (СН,}„- С- Z

Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Используя известный в органической химии метод получения оксимов взаимодействием кетонов с гидроксиламином в присутствии основания, авторы получили ряд новых соединений, обладающих биологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных пиперидиналканоноксима общей формулы где R — водород или гидроксил;

R — водород или R и R вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, связанными с R и R ; и — целое положительное число 1 — 3;

Z — тиенил, фенил, замещенный фенил, заместители которого могут быть присоединены в орто-, мета- или пара-положении фенильного ядра и означают галоген, низший алкил с нормальной или разветвленной цепью, имеющий

1 — 4 углеродных атома, низший алкоксил, имеющий 1 — 4 углеродных атома, ди (низшую) алкиламиногруппу или насыщенное моногетероциклическое кольцо, означающее пирролидин, пиперидин, морфолин или N-(низший) ал10 килпиперазин, или их олей заключается в том, по соединение обшей формулы где R, R, Z и и имеют указанные значения, 25 подвергают взаимодействию с солью гидроксиламина в среде растворителя в присутствии основания.

461497

15

Эту реакцию можно проводить в низшем спирте или воде, или в смеси спиртового растворителя с водой в присутствии такого неорганического основания, как гидроокись натрия, гидроокись калия, ацетат натрия и тому подобное, или такого органического основания, как пиридин. Продолжительность реакции изменяется от 1 до 8 час, температура может достигать 100 С.

Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Кроме того, целевой продукт можно выделить в виде оптических изомеров или их солей. Для получения солей обычно используют такие неорганические кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная. Из числа органических кислот пригодны соли уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, коричной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой и диоксималеиновой, бензойной, фенилуксусной, 4-аминобензойной, 4-оксибензойной, антраниловой, пробковой, салициловой, 4-аминосалициловой, 2-феноксибензойной, 2ацетоксибензойной, миндальной кислот и таких кислот, как метансульфокислота, этансульфокислота, р-оксиэтансульфокислота.

Пример 1. Хлоргидрат 4 -фтор-4-(4-(аокси-а - фенилбензил) пиперидин) бутирофеноноксима.

Смесь 15,1 г (0,035 моль) 4 -фтор-4- (4- (аокси-а- фенилбензин) пиперидин) бутирофенона и 15 г (0,216 моль) хлоргидрата гидроксиламина в 150 мл пиридина нагревают на паровой бане 1,5 час. Затем удаляют растворитель в вакууме и к остатку добавляют 150 мл воды и 200 мл метанола. Полученный раствор концентрируют до 200 мл. Остаток, образовавшийся после охлаждения, перекристаллизовывают из метанола и получают целевой продукт с т. пл. 140 — 150 С.

Пример 2. Хлоргидрат 4 -бром-4- (4- (аокси - а — фенилбензил) пиперидин) бутирофеноноксима.

К 25 r хлоргидрата гидроксиламина в

150 мл воды добавляют 10 r (0,02 моль) хлоргидрата 4 -бром-4- (4- (а-окси-а-фенилбензил) пиперидин) бутирофенона, 100 мл 10 /,-ного раствора гидроокиси натрия и 1100 мл этанола. Смесь нагревают на паровой бане 1 час, после чего растворитель удаляют в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта, высушивают и получают целевой продукт с т. пл. 217 — 219 С.

Пример 3. Хлоргидрат 4 -трет-бутил-4(4- (а-окси - а-фенилбензил)пиперидин)бутирофеноноксима.

Смесь 15,0 r (0,03 моль) хлоргидрата

4-трет-бутил - 4- (4- (а-окси-а-фенилбензил) пиперидин)бутирофенона и 15 г хлоргидрата гидроксиламина в 120 мл пиридина нагревают на паровой бане в течение 4,5 час. Затем удаляют пиридин при пониженном давлении и остаток растворяют в минимальном количестве метанола с добавлением избытка 10О/Оной соляной кислоты, охлажденной льдом.

Полученный раствор фильтруют для отделе. ния твердого продукта, который промывают водой, перекристаллизовывают из изопропилового спирта и получают целевой продукт с т. пл. 160 — 172 С.

Пример 4. 4 -трет-Бутил-4- (4- (а-окси-афенилбензил) пиперидин) бутирофеноноксим.

Смесь 15 r (0,03 моль) хлоргидрата 4 -третбутил-4 - (4- (а — окси-а - фенилбензил) пиперидин)бутирофенона и 15 г хлоргидрата гидроксиламина в 120 мл пиридина нагревают при перемешивании на паровой бане в течение

4 час, а затем охлаждают до комнатной тем. пературы. Пиридин удаляют на паровой бане при пониженном давлении, остаток растирают в разбавленном растворе гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до образования остатка, который растирают с гексаном. Твердое вещество фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают целевой продукт с т. пл, 211—

213 С.

Пример 5. Повторяют пример 1, но заменив 4 -фтор-4-(4-(а-окси-а-фенилбензил)пиперидин) бутирофенон соответствующим количеством 4 -этил-3- (4- (дифенилметилен) пиперидин) пропиофенона или 4 -фтор-2- (4- (дифенилметил) пиперидин) ацетона, получают хлоргидрат 4 -этил-3- (4-дифенилметиленпиперидин) пропиофеноноксима и хлоргидрат 4 -фтор-2(4 - дифенилметилпиперидин) ацетофеноноксима.

Повторяют пример 4, заменив хлоргидрат

4 -трет-бутил - 4- (4- (а-окси-а-фенилбензил) пиперидин) бутирофенона соответствующим количеством одного из перечисленных исходных продуктов, получают соответствующие соединения, указанные в таблице.

461497

Продукты исходные целевые

Хлоргидрат 4-(4-(а-окси- -фенилбензил) пиперидин)-бутирофенона, т. пл. 193,5 — 195 С

Хлоргидрат 4-(4-(-окси- -фенилбензил) пиперидин)-1(2-тиенил)-1-бутанона, т, пл. 192,5 — 193,5 С

Хлоргидрат 4-(4-(»-окси- -фенилбензил) пиперидин)-4 метилбутирофенона, т. пл. 236 †2 С

4-(4-(-окси-.-фенилбензил) пиперидин)-4-пиперидин-бутирофенон, т. пл. 137,5 — 139 С

Хлоргидрат 4 -фтор-2-(4-(-окси-а-фенилбензил) пиперидин) ацетофенона, т. пл. 171 — 174 С

4 - фтор-3- (4-(-:.-ок си- =-фенил бена ил) пиперидин) пропиофенон, т. пл. 250 С

Хлоргидрат 4-(4-дифенилметилпиперидин) бутирофенона, т. пл. 163,5 — 164,5 С

Хлоргидрат 4 -фтор-4-(4-дифенилметилпиперидин) бутирофенона, т. пл. 194 — 195,5 С

Хлоргидрат 4 -фтор-4-(4-дифенилметиленпиперидин) бутирофенона, т. пл. 190 — 191 С

Хлоргидрат 4- (4-дифенилметиленпиперидин)- 1-(2-тиенил)-1-бутанонз, т. пл. 132,5 — 134,5 С

Хлоргидрат 4-(4-дифенилметиленпиперидин) бутирофенона, т, пл. 160 — 161,5 С

Хлоргидрат 4 -бром-4-(дифенилметиленпиперидин) бутирофенона. т. пл. 228 — 230 С

Хлоргидрат 4 - трет-бутил-4-(4-дифенилметиленпиперидин) бутирофенона, т. пл. 223,5 — 225,5 С

Предмет изобретения

1. Способ получения производных пиперидиналканоноксима общей формулы

Q .,D

10 г1 NOH

)( (СН )п- С-

О

)!

LCH г) С Z где R, R, Z и и имеют указанные значения, 20 подвергают взаимодействию с солью гидроксиламина в среде растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известным способом.

25 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре до

100 С.

Составитель Г. Мосина

Редактор О. Кузнецова Техред О. Гумеиюк Корректоры: Л. Орлова и И. Позияковская

Заказ 1026/8 Изд. № 413 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — водород или гидроксил;

R — водород или R и R вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, связанными с R и R ; и — целое положительное число 1 — 3;

Z — тиенил, фенил, замещенный фенил, заместители которого могут быть присоединены в орто-, мета- или пара-положении фенильного ядра и означают галоген, низший алкил с нормальной или разветвленной цепью, имеющий 1 — 4 углеродных атома, низший алкоксил, 4-(4-(»-окси- -фенилбензил) пиперидин) бутирофеноноксим

4- (4- (»- окси - -фенилбензил) пиперидин)-1-(2-тиенил)-1-бутаноноксим

4-(4-(ч-окси-ч-фенилбензил) пиперидин)-4 -метплбутирофеноноксим

4-(4-(ч-окси-л-фенилбензил) пиперндин)-4 -пиперидинбутирофеноноксим

4 -Фтор-2-(4-(а-оксн- -фенилбензил) пиперидин) зцетофенонокс им

4 -Фтор-3-(4-(-оксн- .-фенилбензил) пиперидин) пропиофеноноксим

4-(4-Дифенилметилпиперидин) бутпрофеноиоксим

4 -Фтор-4-(4-дифенилметилпиперидин) бутирофеноноксим

4 -Фтор-4-(4-дифенилметиленпиперидин) бутирофеноноксим

4-(4-дифенилметиленпиперидин)-1-(2-тиенил)-1-бутаноноксим

4-(4-Дифенилметиленпиперпдии) бутпрофенонокспм

4 -Бром-4.-(4-дифенплметпленпиперидпн) бутирофеноноксим

4 -трет-Бутил-4-(4-дефинилметнленпиперидин) бутирофеноноксим имеющий 1 — 4 углеродных атома, ди (низшую) алкиламиногруппу или насыщенное моногетероциклическое кольцо, означающее пирролидин, пиперидин, морфолин или N-(низший) алкилпиперазин, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы