Способ получения производных 2меркаптопиридо/1,2- /-1,2,4- тиадиазолиевых солей

 

Ям яп 1 тт ъ з

"блтто гт:

Щ Я (и) 457222

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Со(оз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с1 91, 60 (22) Заявлено 30.11.72 (21) 1852551/23-4 (32) Приоритет 01.12.71 (31) 17461/71 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР по лелем изобретений и открытии

Опубликовано 15.01.75. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 13.03.75 (53) УДК 547.792.7.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роджер Лоренс, Ньютон Херрис (Австралия) и Рюдигер Спаун (Австрия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕРКАПТОПИРИДО-(1,2-Ь)-1,2,4-ТИАДИАЗОЛИЕВЫХ СОЛЕИ

I3 I + II

,„.4 = S —.А.,х

8 л1Н- С вЂ” 8-А.

3 . X

/ Б (л Н2г. — 8„

Изобретение относится к новому способу получения новых производных 2-меркаптопиридо- (1,2 1))-1,2,4-тиадиазолиевых солей — биологически активных соединений.

Согласно изобретению производные 2-меркаптопиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолиевых солей общей формулы 1 в которой R обозначает водород, галоген, алкил-, алкокси- или нитрогруппу, А обозначает неразветвленный или разветвленный алкильный остаток, имеющий 1—

12 атомов углерода, который может быть замещен диалкиламино-, алкокси- и алкилтиогруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода в этих алкильных группах, или А обозначает аралкил формулы в которой и равно 1 — 3, R> обозначает водород, галоген, алкил-, алкокси-, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, трифторметил-, нитро-, фенокси- или фенил5 тиогруппировки, R> обозначает водород, галоген, нитро-, трифторметил-, алкил-, алкоксиили алкилтиогруппы, содержащие от 1 до

4 атомов углерода, Х обозначает анион органической или неор10 ганической кислоты, получают действием на сложный эфир N-(2пиридил)-дитиокарбаминовой кислоты общей формулы II

2О в которой R и А имеют указанные значения, в инертном растворителе окислителя с выделением целевого продукта известными приемами.

Заместитель А в веществах общей форму25 лы 1 охватывает в качестве аралкилов бензильную, а- или р-фенилэтильную, а-метил+

457222

65 фенилэтильную и а-, P- и у-фенилпропильную группировки. Х вЂ” в веществах общей формулы 1 обозначает, в частности, анион хлористоводородной, бром истоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной, хлорной кислот, анион алкил- или арилсульфокислот, например метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, анион органических кислот, например уксусной, молочной, яблочной, винной, лимонной, малеиновой, фумаровой, бензойной кислот.

В качестве окислителей для синтеза целевых производных 2-меркаптопиридо-(1,2-Ь)-1,2,4тиадиазелиевых солей желательно применять хлористый сульфурил и бром, но можно применять и другие окислители, например йод или тетраацетат свинца.

В процессе получения целевых соединений общей формулы 1 предпочтительно применять эквивалентные количества окислителей.

В качестве инертных растворителей обычно применяют такие растворители, как хлорированные углеводороды (в частности, хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен), спирты (в частности, метанол, этанол, изопропанол) и органические кислоты (в частности, уксусная). Применение ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя особенно рекомендуется, если окисление осуществляют с помощью тетраацетата свинца.

Возможна температура реакции между 0 и температурой кипения растворителя, но предпочтительно 20 — 25 С.

Выделение целевых продуктов в большинстве случаев очень просто, так как они часто плохо растворимы в указанных растворителях и поэтому выкристаллизовываются. Если полученная пиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолиевая соль растворима в примененном растворителе, ее выделяют, переводя в водный раствор (экстракцией водой или упариванием растворителя и последующим осаждением целевого перхлората путем добавления к этому раствору водорастворимого перхлората, например перхлората натрия).

Производные 2-меркаптопиридо-(1,2-Ь)-1,2, 4-тиадиазолиевых солей представляют собой бесцветные кристаллические вещества, стабильные при обычных условиях. Они трудно растворяются в большинстве органических растворителей, а иногда даже и в воде.

Пример 1. К раствору 35 г N-(2-пиридил) -S-метилдитиокарбамата при комнатной температуре прибавляют по каплям 1,5 мл сульфурилхлорида при перемешивании. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Выкристаллизовавшуюся тиадиазолиевую соль отфильтровывают, промывают хлороформом, диэтиловым эфиром и сушат на воздухе. После пер екристаллизации из метанола — бензола получают 3,5 г хлористого 2-метилтиопиридо(1,2-Ь)-1,2,4-тиадиазолия с т. пл. 238 — 241 С (разложение) .

Получение исходных веществ формулы II описывается ниже на примере N-(2-пиридил)S-метилдитиокарбамата, Другие соединения формулы II можно получить аналогичным способом.

A. Получение дитиокарбаминкислых солей.

18,8 г 2-аминопиридина, 12 мл сероуглерода с 30 мл триэтиламина перемешивают в течение 30 — 40 мин при 40 С. После образования двух светлых фаз перемешивают еще в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К образовавшемуся кристаллическому осадку добавляют диэтиловый эфир, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из этанола — диэтилового эфира получают 37,8 г светло-желтых кристаллов с т. пл. 83 — 85 С.

Б. Получение дитиокарбаминкислых сложных эфиров.

13,5 г триэтиламмониевой соли N-(2-пиридил) -дитиокарбаминкислоты взвешивают в

60 мл этанола. При перемешивании прибавляют по каплям раствор 3,1 мл йодистого метила в 10 мл этанола в течение 15 мин, образуется прозрачный, светло-желтый раствор, который перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает дитиокарбамат, его отфильтровывают и после сушки перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,3 r N-(2-пиридил)-S-метилдитиокарбамата с т. пл. 89—

91 С.

Пример 2. 1,8 г N- (2-пиридил) -S-метилдитиокарбамата растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты. К этому раствору прибавляют по каплям раствор Ю,5 мл брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 10 мин и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Выкристаллизовавшуюся тиадиазолиевую соль отфильтровывают, промывают сначала ледяной уксусной кислотой и затем диэтиловым эфиром. После сушки на воздухе получают 2,4 г бромистого 2-метилтиопиридо-(1,2 Ь)-1,2,4-тиадиазолия с т. пл.

185 — 188 С (разложение), Пример 3. Аналогично описанным в примерах 1 и 2 способам получают соединения:

Хлористый 2-бензилтиопиридо-(1,2-b)-1,2,4тиадиазолий, т. пл. 188 †1 С (разл.)..

Перхлорат 2-ацетилтиопиридо-(1,2-b)-1,2,4тиадиазолий, т. пл. 144 †1 С (разл.), Хлористый 2-(4 -нитробензилтио)-пиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий, т. пл. 178 — 180 С (разл.) .

Хлористый 2- (4 -фторбензилтио) -пиридо(1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий, т. пл. 200 — 203 С (разл.) .

Хлористый 2- (метилтиометилтио) -пиридо(1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (2 -диметиламиноэтилтио) -пиридо-(1,2-b)-1,2,4-тиадиазолий, Хлористый 2-(2 -фенилэтилтио)-пиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий, т. пл. 171 — 175 С (разл.) .

457222

Бромистый 2- (4 -феноксибензилтио) -пиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Бромистый 2-н-гексилтио-7-метилпиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-бензилтио-7-метилпиридо- (1,2Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метоксиметилтио-7-метилпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий, Бромистый 2-метилтио-5-метилпиридо- (1,2Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Бромистый 2- (2 -метилбензилтио) -5-метилпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метилтиометилтио-5-метилпиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий, Хлористый 2-и-гексилтио-5-метилпиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метилтио-6-хлорпиридо- (1,2-Ь)1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (4 -метилбензилтио) -6-хлорпиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (3 -метилбутилтио) -6-хлорпиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метилтио-5,7-диметилпиридо(1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-бензилтио-5,7-диметилпиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (3,4 -дихлорбензилтио) -5,7-диметилпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (3 -метилбутилтио) -5,7-диметилпиридо-(1,2-Ь)-1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метилтио-4-метилпиридо- (1,2Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-бензилтио-4-метилпиридо- (1,2Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (4 -нитробензилтио) -4-метилпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (2 -метилтиоэтилтио) -4-метилпиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метилтио-6-метилпиридо- (1,2Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метоксиметилтио-5-метилпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (3 -хлорпропилтио) -6-метилпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (2 -фенилэтилтио) -6-метилпиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-ацетилтио-б-нитропиридо-(1,2Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (3 -метилбензилтио) -5-нитропиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (4 -фторбензилтио) -6-нитропиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (2 -метилтиоэтилтио) -б-нитропиридо-(1,2-Ь)-1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-пропилтио-4-нитро-7-хлорпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-бензилтио-4-нитро-7-хлорпиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-метоксиметилтио-4-нитро-7хлорпиридо-(1,2-Ь)-1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-бензилтио-4- (3 -диметиламинопропокси) -пиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2- (4 -трифторметилбензилтио)— пиридо- (1,2-Ь)-1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-(4 -метоксибензилтио)-пиридо(1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-(4 -метилтиобензилтио)-пиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолий.

5 Хлористый 2- (4 -фенилтиобензилтио) -пиридо- (1,2-b) -1,2,4-тиадиазолий.

Хлористый 2-(3,4 -дихлорбензилтио)-пиридо-(1,2-Ь)-1,2,4-тиадиазолий, т. пл. 205 †2 С (разл.) .

10 Хлористый 2-н — гексилтиопиридо- (1,2-Ь) -1,2, 4-тиадиазолий, т. пл. 141 †1 С.

Предмет изобретения

15 1. Способ получения производных 2-меркаптопиридо- (1,2-Ь) -1,2,4-тиадиазолиевых солей общей формулы 1

20 в которой R обозначает водород, галоген, 25 алкил-, алкокси- или нитрогруппу.

А обозначает неразветвленный или разветвленный алкильный остаток, имеющий 1—

12 атомов углерода, который может быть замещен диалкиламино-, алкокси- и алкилтиогруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода в этих алкильных группах, или А обозначает аралкил формулы

/ З1

40 в которой и равно 1 — 3, R< обозначает водо,род, галоген, алкил-, алкокси-, алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, трифторметил-, нитро-, фенокси- или фенилтиогруппировки, К обозначает водород, гало45 ген, нитро-, трифторметил-, алкил-, алкоксиили алкилтиогруппы, содержащие от 1 до

4 атомов углерода, Х обозначает анион органической или неорганической кислоты, отличающийся тем, что сложный эфир N-(2-пиридил1-дитиокарбаминовой кислоты общей формулы

55 в которой R и А имеют указанные значения, обрабатывают в инертном растворителе

60 окислителем с выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя применяют хлористый сульфурил, бром, йод или тетраацетат

65 свинца.

457222

Составитель A. Орлов

Техред Г. Дворина

Корректоры: В. Петрова и О. Данишева

Редактор E. Xopuua

Заказ 391/15 Изд. № 1022 Тираж 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сап иова, 2

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что применяют эквивалентные количества окислителя.

4. Способ по пп. 1 — 3, отлич ающийся тем, что в качестве инертного растворителя применяют хлор ированные углеводороды, спирты или алифатические карбоновые кислоты.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся

5 тем, что окисление проводят при 20 — 25 С.