Способ получения 1- -арабинофуранозилцитозина

О П И С А Н И Е (») 45680 8

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 06.10.72 (21) 1840153/23-4 (32) Приоритет 07.10.71 (31) ПВ 7084-71 (33) ЧССР (51) М. Кл. С Oid 51/52

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 54 7.963.32.07 (088.8) Опубликовано 15.01.75. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 13.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йири Беранек (ЧССР) и Томас Й. Делия (США) Иностранное предприятие

«Ческословенска Академие Вед.» (ЧССР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-p-D-АРАБИ НОФУРАНОЗИЛ ЦИТОЗИ НА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-р-D-арабинофуранозилцитозина, который находит применение в медицине, Известен способ получения 1+0-арабино- 5 фуранозилцитозина, который заключается в том, что рибофуранозилцитозин обрабатывают азотной кислотой в присутствии дегидратирующего агента. Полученное соединение подвергают действию щелочного агента и далее 10 проводят восстановление оставшихся NO rpynn с получением 1+Р-арабинофуранозилцитозина.

С целью повышения выхода и создания простого, экономически выгодного процесса опи- 15 сывается способ получения 1+0-арабинофуранозилцитозина, заключающийся в том, что цитидин приводится во взаимодействие с органическим реагентом, способным к выделению 2,3 -циклического карбоната или тиокар- 20 боната, предпочтительно дифенилкарбоната, в присутствии соли щелочного металла или воды при 50 — 170 С, в среде органического растворителя или в водной среде. В качестве органического растворителя можно использовать 25 диметилформамид. Реакция цитидина с активным карбонатом, таким как дифенилкарбонат, может проводиться с любым другим средством, способным образовывать 2,3 -циклические карбонаты или тиокарбонаты, такие как тиокарбонилдииндазол, или карбонат, фенильный остаток которого заменен замешенным фенилом. При проведении реакции в присутствии соли щелочного металла предпочтительно выбирают карбонат натрия или другую соль с сильно щелочной реакцией, например бикарбонат калия, бикарбонат лития. 1+ОАрабинофуранозилцитозин выделяется в чистом виде кристаллизацией или хроматографическим путем или в виде соли, предпочтительно хлористоводородной кислоты, которая аналогично очищается.

Пример 1. К цитидину в количестве 1,1 r добавляют 1,2 г дифенилкарбоната и 1,0 г карбоната натрия, после чего к образующейся смеси добавляют 10 мл диметилформамида, Реакционную смесь в течение 2 час нагревают в ванне при 150 С. К реакционной смеси добавляют затем 250 мл дифенилкарбоната, после чего нагрев продолжают еще 1 час.

После последующего охлаждения в 100 мл эфира вливают супернатант и образовавший456808

Составитель Е. Соколова

Техред Е. Борисова

Корректоры: В. Петрова и Е. Давыдкина

Редактор Т. Девятко

Заказ 391/6 Изд. М 1022 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ся осадок растворяют в 100 мл метанола, фильтруют через активированный уголь, после чего растворитель упаривают в вакууме, Остаток затем хроматографируют на колонке с силикагелем, и фракцию, содержащую арабинофуранозилцитозин, собирают и упаривают в вакууме. Получают 650 мг (59 /о) вещества, хром атографи чески и электрофорети чески идентичного образцу. Часть этого вещества обрабатывают хлористым водородом (конвертирование). К раствору 159 мг (0,66 ммоль)

1-P-D-арабинофуранозилцитозина в 1,6 мл воды добавляют 0,35 мл 2 í. HCI.

Мутный раствор разбавляют 3 мл воды, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток затем повторно перегоняют с этанолом, а затем выкристаллизовывают из 2 мл метанола.

Посредством кристаллизации получают 81 мг хлористоводородного 1-P-D-арабинофуранозилцитозина, т. пл. которого составляет 196—

198 С и который хроматографически и электрофоретически был идентичен образцу. Упариванием маточных щелоков и последующим выкристаллизовыванием получают 40 мг вещества с одинаковыми свойствами.

Оптические свойства (способность вращения) (а) +135,6 С (с 0,337, вода).

Ультрафиолетовый спектр:

Х максимум 213 и 281 нм (log е 4,19 и 4,33), Х минимум 242 нм (log в 3,31) (0,01 н. НСI), Х максимум 214 и 272 нм (loge, 4,03 и 3,99), Х минимум 250 нм (log в 3,77) (0,01 н.

NBOH).

Вычислено, /о. С 38,68; Н 5,05; N 15,05;

Cl 12,68.

СаНдНзОзНС1.

Найдено, %. С 38,41; Н 4,83; N 14,89; Cl

12,92.

Мол. вес 297,7.

Прим е р 2. K диметилформамиду в количестве 10 мл добавляют 1,01 г цитидина, 1,52 г дифенилкарбоната и 0,18 мл воды. Реакционную смесь нагревают затем в течение 1 час в ванне, нагретой до 140 С. По охлаждении реакционную смесь вливают в 100 мл эфира, после чего образовавшийся осадок отделяют от эфирного раствора, а затем растворяют в

100 мл метанола. После отфильтровывания над активированным углем раствор помещают в холодильный шкаф на 10 — 12 час при +3 С, после чего супернатант (плавающий сверху слой) отделяют фильтрованием небольшого количества выделившегося вещества. Фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хромато10 графируют на силикагеле (кремнегеле). Фракцию, содержащую арабинофуранозилцитозин, упаривают в вакууме, а осадок растворяют в 60 мл метанола. К раствору добавляют

1,5 мл 2 н. НСI, а полученный продукт упари15 вают затем в вакууме. Остаток повторной перегонкой с этанолом в вакууме подсушивают, а после этого выкристаллизовывают из 6 мл метанола. Получают 390 мг хлористоводородного 1 р-Р-арабинофуранозилцитозина, т. пл.

20 которого составляет 196 †1 С и который как хроматографически, так и электрофоретически был идентичен образцу. Упариванием маточных растворов и последующим выкристаллизовыванием получают 260 мг того же вещест25 ва. Общий выход составляет 650 мг (64/о).

Описанные выше процессы изготовления пригодны в равной степени как для ряда L, так и для обсуждавшегося ряда нуклеозидов.

30 Предмет изобретения

1. Способ получения 1-P-D-арабинофуранозилцитозина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта и упроще35 ния процесса, цитидин подвергают взаимодействию с органическим реагентом, способным к выделению 2,3 -циклического карбоната или тиокарбоната, например с активным карбонатом, таким как дифенилкарбонат, при 50—

40 170 С в среде органического растворителя или в водной среде, с последующим выделением целевого продукта в чистом виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, 45 что реакцию с цитидином проводят в присутствии щелочной соли или воды.