Способ получения -замещенных индолов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик 4572I6

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 24.11.72 (21) 1849384/23-4 (51) М. Кл. С 07d 27/56 (32) Приоритет 26.11.71 23.10.72 (31) 17240/71; 15474/72 (33) Швейцария

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий

Опубликовано 15.01.75. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 11.09.75 (53) УДК 547.751.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Гарнер (Великобритания) и Макс Дюнненбергер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба — Гейги АГ» (Швейцария) (7 l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ИНДОЛОВ

Изобретение относится к области получения N-замещенных индолов, которые являются промежуточными продуктами красителей, особенно для получения краскообразующих компонентов.

Известно алкилирование N-гетероциклов в диметилсульфоксида. Так, в частности карбазолы, фенотиазины и акридоны, алкилируют при температурах выше 50 С, предпочтительно при 80 †1 С. При проведении реакции прибавляют связывающее кислоту средство, в частности 50%-ный раствор едкого патра.

При алкилировапии индола происходят побочные реакции, вследствие которых целевой продукт получается с выходом ниже 60% от теоретического.

По предлагаемому спосооу более просто и с хорошими выходами можно замещать индолы в диметилсульфоксиде или диполярном, апротонном растворителе с третичной амидной группы кислоты, таком, как диметилформамид или диметилацетамид, если до прибавления алкилирующего средства из ипдола получают N-щелочную соль при действии оснований, например гидроокисей щелочного металла, и затем прибавляют алкилирующее средство не превышая при этом температуры

50 С.

Очень важно, чтобы в реакционной смеси

2 было возможно меньше воды, поэтому основания прибавляют, как правило, в неводном растворе, в твердом или по возможности концентрированном виде. Удобно получать

М-щелочную соль непосредственно в растворе диметилформамида или диметилсульфоксида, в котором потом осуществляют алкилирование или аралкилирование. В качестве оснований используют гидроокиси щелочных ме10 таллов, например гидроокись натрия, калия или лития, или органические основания, например гидроокись тетраметиламмония.

Таким образом можно избегать протекания побочных реакций, таких как например, гидролиз используемых в качестве алкилирующих средств алкилгалогенидов, которые имеют место при проведении реакции по известному методу. Предлагаемый способ прост и безопасен.

Предлагаемый способ получения N-замещенных индолов отличается тем, что индол в диметилсульфоксиде или диполярном, апротонном растворителе с третичной амидной группой кислоты (диметилформамид или диметилацетамид) обрабатывают основанием и затем алкилируют соединением формулы

R — Х, где Х вЂ” нуклеофильная группа, в частности атом галогена, сульфатная или сульфонатная

30 пру1ппа и К вЂ” аралкил-, алкил или алкенил457216

Таблица 1

Т. пл., С

Алкилирующее средство п2O

T. кии., С/гиз1 рт. ст

CI-Iг — — СН вЂ” CN

СНг = CH — COOH

С! — СзН, Вг — С,Ню

 — СзН„

Вг — СзН,з

Вг — CrНгз

Вг — СзН,-, Вг — СН, Вг — CipHp, Br — СггНгз

Bi — Cia!-!зг

CI--СН вЂ” CH =СНг

Вг — (CHp) ip — COOI! — С1!г — СН, — CN — СН,— СН,--СООН вЂ” СзН7 — СН вЂ” С,I I „ — СюН з — СЛ1з — С,Н„ — C9Hi9 — С1юНг1 — С ггНгз — С1зНзг — СН,— СН =-СЬг — (СН,) „— COOH

795 — 81

112 †1

155/14

163 †1/14

101 — 102/0,015

128 — 133/0,7

115 — 116/0,015

120 — 121/0,015

136 — 137/0,02

163 — 138/0,02

163/0,02

219 — 222/0,01

89/0,015

184 — 186/0,02

1,5720

1,5630

1,5540

1,5470

1,5370

1,5300

1,5200

1,5290

1,5180

1,5886

1,5138

38 — 40

122 — 126/0,02

СНг — CH — СНг — С! !3 б

СНг — СН вЂ” СНз б

СН, СН СН,— Г1- .

1,5775

OI-1 — СН вЂ” СН вЂ” CI1:

122/123/0,02

1,5893

ОН

CI-Ig СН вЂ” СООСгНз

С,I-! „— СОΠ— СгНз

134/0,02

1,5589

3 остаточек, который могкет быть замещеп, напри мер группой карбоновой кислоты, сложного эфира карбоповой кислоты, алкоксиаминогруппой или алкиламипогруппой, алкеном, двойная связь которого замещена притягивающим электроны замсстителем, в частности циано- или кароалкокспгруппой, или с эпокс1гдом. Работают при температурах между комнатной и 50 С. Чтобы время реакции было как можно меньше, иногда выгодно использовать избыток алкилирующего средства. Количество его составляет 0 — 50 о.

В качестве исходных соединений, которые можно замещать у атома азота, по предлагаемому способу используют прежде всего индолы, которые замещены низшими, содержащими предпочтительно 1 — 4 углеродных атомов, алкил, алкокси, или арилостатками или атомами галоида. Под арилостатками следует понимать, в частности такис остатки бепзольного ряда как фенил-, толил-, хлорфенил- и метоксифенилостатки.

В качестве алкилирующих средств используют прежде всего бензил- или алкил- и алкенилгалогениды, имеющие до 18 углеродных атомов. Алкилостатки могут быть замещены, например, карбокси-, окси-, низкомолекулярными алкокси-, алкиламипо- или алкоксикарбонилостатками. Mo?KIIo использовать эпоксиды, как эпиленоксид или, например, замещенпые алкилгруппами этиленоксиды. Наконец следует назвать соединения с поляризованными притягивающими электроны заместителями с двойными связями, например замещенпые циано-, карбокси- или низшими карбалкоксигруппами этилены. Под «низшим» пли «низкомолекулярным» следует понимать соединения с 1 — 4 углеродным!и атома мв1.

Пример. 131,2 вес. ч. 2-метилиндола растворяют при 45 — 50 С в 400 об. ч. диметилсульфоксида. К раствору прибавляют 77 вес. ч.

86 "/о-ного раствора едкого кали. Смесь перемешивают приблизительно 10 мип. Потом прибавляют в течение полутора часов

134 вес. ч. этилбромида, дозируя его так, чтобы температура не превышала 50 . В определенных случаях необходимо охлаждение. По прибавлении этилбромида смесь перемешивают в течение 3 ч при 50 . Ход реакции контролируют с помощью топкослойной хромато-!

0 графин. Когда весь 2-метилиндол прореагирует, смесь охлаждают приблизительно до

25 и выпавший бромид калия отделяют фильтрованием, Бромид калия промывают приблизительно 25 об. ч. диметилсульфоксида и промывную жидкость соединяют с фильтратом, который затем перегоняют в вакууме. При 85— — 86 и 18 мм рт. ст. получают сначала приблизительно 350 — 400 об. ч. диметилсульфо20 ксида.

Потом следует фракция загрязненного диметилсульфоксидом продукта, кипящая при

86 — 149 и, наконец 100 — 120 вес. ч. кипящего прн 149 — 151 1-этил-2-метилиндола (63 — 76%

25 от теоретического). Отогнанный диметилсульфоксид и фракцию диметилсульфоксида с примесью продукта используют в качестве растворителя в следующих исходных смесях.

Таким образом, из второй и других исход30 ных смесей получают 140 — 150 вес. ч. чистого

1-этил-2-метилиндола (т. кип, при 10 мм рт. ст.

126, и" 1,5860), что соответствует 88— — 95%-ному выходу от теоретического.

При использовании вместо этилбромида

35 эквивалентного количества алкилбромида с минимум 4 углеродпыми атомами алкилированный индол отделяется от диметилсульфоксида и образуется смесь, состоящая из двух слоев, которые легко разделяются в дели40 тельной воронке. Сырой продукт промывают водой. Дальнейшая очистка, например ди457216 б

Таблица 2

Т Л,С Т. к ., С/,». рт. ст.

Ллкилируюгцее

СРЕДCT00 ц2С

82 — 83

47 — 79! 64 — 166/Π02

СН,— СН вЂ” СНг — CH3 !

0Н

1,6340

СНг CI 1 СНг СН3 б

161 — 162/0,03

СНг — СН вЂ” СНз

) ОН

1,6508

Сl-lг — CI I — СН3 б

Таблица 3 стилляция, пе требуется и выход составляют

95 †10 от теоретического.

При применении в качестве растворителя диметилформамида и использовании этилбромида и раствора едкого кали в 100%-пом избытке получают спустя 12 ч после начала реакции при 50 и в таких же условиях как, в приведенном примере, 1-этил-2-метилиндол с выходом 80 — 90% от теоретического.

Аналогичным образом из 2-метилиндола и указанных в табл. 1 алкилирующих агентов получают соединения формулы.

Т. кип., гг20 С/мзг рт. ст. ) D

Ллкилирующее средство

СгНз — Вг

С4Hg — Br

С,Н,3 — Вг

СзН17 — Вг — СгНз — С4Нз — СзН1з — СзН 1г

1,5903

1,5659

1,5493

1,5376

117 !1

86 — 88 0,02

105 — 108 0,02

1!5 0,01

Предмет изобретения

1. Способ получения N-замещенных индолов алкилировапием и, отличающийся р5 тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, индол в диметилсульфиде или в диполярном, anpo;offffo»f растворителе с третичной амидной группой кислоты, например диметплформамиде, прн нагревании до 50 С обрабатывают основанием, например гидроокпсью щелочного металла, и затем подвергают алкилированпю с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

25 сн, I

При применении эквивалентного количества 2-фепилиндола в указанных в приведенном примере условилх получают соединения, приведенные в табл. 2.

2. Способ по п. 1, отличаюи1ийся тем, что, в качестве алкилирующего средства используют соединение общей формулы

R — Х, где Х вЂ” наклеофильная группа, в частности атом галоида, сульфатпая пли сульфонатнал группа;

Р— аралкил-, алкил или алкенилостаток, который может быть замещеп, 35 например группой карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, алкоксигруппой илн алкиламиногруппой.

Аналогичным образом нз ипдола получают соединения, приведенные в табл. 3.

Обрабатывая аналогичным образом 5-метоксииндол н-бутилбромидом, получают 1-п-бутил-5-метоксииндол (103 — 104/0,01 и "

1,5б74) .

40 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего средства используют алкены общей формулы

CH2= СН вЂ” Ъ, СгНз — Вг

С3Нг — Вг

C4Hg — Вг

Сӟ́— Вг

СзНд — Вг

С гНгз — Вг

С!ян73 Вг

CsH;3 — Вг

СгНгз — Вг

СгН 3 — Br

С;зН31 — Вг

СгНз

СзНг

С4Нз

C,Н„

С,Н„

С1гНгз

СгзНзг

Csl- з

С,Н гз

C,H1г

Сгзнг(125 — 127/0,01

128 †1/0,01

140 — 141/0,01

175/0,01

207 — 210/0,0!

153 — 156/0,02

157 — 158/0,01

173 — 180/0,01

178 — 185/0,02

1,6199

1,6127

1,5858

1,5700

1,6028

1,5937

1,5839

l,5792

457216

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Емельянова Техред Н. Куклина

Корректор Л. Котова

Подписное

Заказ ЗЯОЭ Изд. М 1136 Ти.раж 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

7 где У вЂ” циано-, карбокси- или низшая карбалкоксигруппа.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего средства используют эпоксиды общей формулы

СН2 — СН вЂ” Я б

О где 1 — низший алкил.