Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

п 457215

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 076 27/50 (22) Заявлено 18.04.72 (21) 1771264J23-4 (32) Приоритет 04.05,71; 23.02.72 (31) 7116074; 7206108 (33) Франция

Опубликовано 15.01.75. Бюллетень № 2

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.759.4.07 (088.8) Дата опубликования описания 13.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Котрель, Клод )Канмар и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С.А.а (Франция) (71) Заявитель

В1|Т Б (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФВЦ

ИЗОИНДОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ мами углерода, алкоксилов с 1 — 4 атомами углерода, алкилтиогрупп с 1 — 4 атомами углерода, диалкиламиногрупп, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, и фе5 ноксигруппы; или их солей, заключается в том, что щелочную соль производного изоиндолина общей формулы II

15

25 где R означает одинаковые или различные атомы или радикалы, выбранные среди атомов водорода или галоида, или алкилов с 1 — 4 атоИзобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия алкоголятов щелочных металлов с галоидангидридами кислот с образованием сложных эфиров применительно к производным 3-оксифталимидина дало возможность получить новые производные изоиндолина, обладающие высокой физиологической активностью, а также их соли, Предложенный способ получения производных изоиндолина общей формулы I где R имеет вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с 1-хлоркарбонил-4метилпиперазином в среде растворителя, например диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известным способом.

Обычно реакцию проводят при температуре ниже 50 С.

Производное изоиндолина общей формулы II может быть получено частичным восстановлением соответствующего фталимида.

457215 окончания прибавления, затем реакционную смесь выливают в 1000 мл ледяной воды. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 100 мл воды.

После сушки получают 12,5 r продукта, плавящегося при 181 — 182 С.

При перекристаллизации из 150 мл ацетонитрила, содержащего 10% 1-метилпиперазина, получают 8,9 r 2-(6-метокси-3-пиридазинил)-3-(4-метил - 1 - пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 183 С, 2-(6-Метокси-8 - пиридазинил)-3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен при добавлении 2 г боргидрида калия к суспензии 12,5 г

3-метокси-6-фталимидопиридазина в 125 мл метанола при перемешивании и при 38 С.

3

Обычно восстановление производится щелочным боргидридом в водно-спиртовом растворе.

Новые продукты общей формулы 1 обычно могут быть очищены физическими методами, например перегонкой, кристаллизацией, хроматографически, или химическими методами, например образованием солей, кристаллизацией их с последующим разложением в щелочной среде; в этих операциях природа анно- 10 на соли является безразличной, единственным условием является то, что соль должна быть хорошо определена и легко кристаллизующейся.

Новые продукты согласно предложенному 1 способу могут быть превращены в соли присоединения кислот.

Соли присоединения кислот могут быть получены при действии новых соединений на кислоты в соответствующих растворителях.

В качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые эфиры, кетоны или хлорированные растворители. Образовавшаяся соль обычно осаждается после концентрирования ее раствора. Ее отделяют фильтрованием или декантацией.

В качестве примеров солей присоединения фарм ацевтически пригодных кислот могут быть упомянуты соли таких минеральных кислот, как солянокислые соли, сульфаты, нитра- 30 ты, фосфаты, или таких органических кислот, как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенилфталинаты, метилен-бис+оксинафтеноаты, или замещен- 35 ные производных этих кислот.

Пример 1. 2- (6-Метокси-3-пиридазинил) -3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

К суспензии 2,08 г гидрида натрия (в виде 40

50% -ной эмульсии в минеральном масле) в

50 мл безводного диметилформамида прибавляют раствор 10 г 2- (6-метокси-3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 100 мл безводного диметилформамида, поддерживая 27 С. 45

После окончания выделения газов прибавляют раствор 7 r 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 15 мл безводного диметилформамида при

30 С. Перемешивают еще в течение 0,5 ч после

После выдержки в течение 1 ч при 20 С нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 30 мл метанола.

После сушки получают 10,6 r 2-(6-метокси3-пиридазинил) -3 - оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 207 С.

3-Метокси-6-фталимидопиридазин может быть получен при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч смеси 14,8 r фталевого ангидрида и 12,5 r 3-амино-6-метоксипиридазина в 150 мл уксусной кислоты. После охлаждения выливают реакционную смесь в

1000 мл ледяной воды. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 200 мл воды. После сушки получают

13,6 г З-метокси-б-фталимидопиридазина, плавящегосяя при 206 С.

Пример 2. 2- (6-Хлор-3-пиридазинил) -3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

К суспензии 2,64 г гидрида натрия (в виде

50% -ной эмульсии в минеральном масле) в

100 мл безводного диметилформамида прибавляют раствор 13,07 г 2- (6-хлор-3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 200 мл безводного диметилформамида, поддерживая 23 С.

После окончания выделения газов прибавляют раствор 8,95 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 50 мл безводного диметилформамида. Перемешивают еще 0,5 ч после окончания прибавления, затем реакционную смесь выливают в 1500 мл ледяной воды. Отделенный маслянистый продукт экстрагируют 2000 мл хлористого метилена. Полученный раствор промывают 400 мл воды, сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное масло,суспендируют в 100 мл петролейного эфира. Закристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 60 мл петролейного эфира, Этот продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена. После удаления нерастворившихся частиц раствор выливают в колонку диаметром 4,5 см, заполненную 150 r силикагеля. Затем элюируют 1200 мл хлористого метилена, 300 мл смеси этилацетат — метанол (1: 1 по объему). Эти элюаты отбрасывают.

Затем элюируют 300 мл смеси этилацетат— метанол (1: 1 по объему). Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 15 r продукта, плавящегося при 170 С.

При перекристаллизации на 200 мл этанола получают 8,4 r 2-(6-хлор-3-пиридазинил)-3-(4метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 170 С.

2- (6-Хлор-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен при медленном прибавлении раствора 4,05 r боргидрида калия в 30 мл воды к суспензии 25,9 r 3-хлор-6фталимидопиридазина в 300 мл диоксана. Через 17 ч при 23 С прибавляют к реакционной смеси 400 мл воды. Отфильтровывают нерастворившийся продукт, затем промывают 50 мл воды. После сушки получают 14,9 г 2-(6-хлор457215

З-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 250 С.

3-Хлор-6-фталимидопиридазин может быть приготовлен при нагревании в течение 10 мин при 170 С смеси 14,8 г фталевого ангидрида и 12,95 г 3-амино-6-хлорпиридазина в 130 мл окиси фенила. Затем смесь оставляют при

35 С и прибавляют 100 мл анастетического эфира. В результате получают 17,5 г продукта, плавящегося при 186 С. При перекристаллизации из 130 мл диоксана получают 5,1 г

З-хлор-6-фталимидопиридазина, плавящегося при 210 С. При добавлении 45 мл анастетического эфира к жидкому маточнику получают вторую порцию 4,2 г 3-хлор-6-фталимидопиридазина, плавящегося при 210 С.

Пример 3. 2- (3-Пиридазинил) -3- (4-метил1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинон-1.

К суспензии 1,78 г гидрида натрия (в виде

50 -ной эмульсии в минеральном масле) в

65 мл безводного диметилформамида прибавляют раствор 7,6 г 2- (3-пиридазинил) -3-оксиизоиндолинона-1 в 45 мл безводного диметилформамида, поддерживая температуру 23 С.

После окончания выделения газов прибавляют раствор 6,45 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 35 мл безводного диметилформамида.

Перемешивают еще в течение 30 мин после окончания прибавления, потом реакционную смесь выливают в 1200 мл ледяной воды. Образовавшийся маслянистый продукт экстрагируют 600 мл хлористого метилена. Полученный раствор промывают 300 мл воды, сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное масло суспендируют в 50 мл окиси изопропила. Кристаллизующийся продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 5 мл окиси изопропила. Таким образом получают 7,5 r продукта, плавящегося при 177 С. При перекристаллизации из 60 мл этанола получают 5,1 г 2-(3-пиридазинил) -3- (4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1, плавящийся при

180 С.

2-(3-Пиридазинил) - 3 - оксиизоиндолинон-1 может быть приготовлен при медленном прибавлении 1,96 г боргидрида калия к суспензии

10,9 г 2-фталимидопиридазина в 110 мл метанола, поддерживая температуру 20 С. После

30 мин при 20 С прибавляют к реакционной смеси 20 мл воды. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, потом промывают

20 мл воды. После сушки получают 7,5 г 2- (3пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 242 С.

3-Фталимидопиридазин может быть приготовлен при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин раствора, состоящего из

14,8 г фталевого ангидрида и 9,2 г 3-аминопиридазина в 100 мл безводного диметилформамида. После охлаждения реакционную смесь выливают в 1000 мл бензола. Отфильтровывают 2,8 r нерастворимого продукта, затем маточник концентрируют при пониженчом давлении (20 мм рт. ст.) досуха. Полу5

65 ченное масло растворяют в 50 мл этилацетата и полученный раствор выдерживают в течение

2 ч при 4 С. Отфильтровывают закристаллизовавшийся продукт, затем промывают его

10 мл этилацетата. После сушки получают

7,6 г З-фталимидопиридазина, плавящегося при 172 С.

Пример 4. 2- (6-Метил-3-пиридазинил)-3(4-метил - 1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

К суспензии 4 г гидрида натрия (в виде

50 Д -ной эмульсии в минеральном масле) в

80 мл безводного диметилформамида прибавляют суспензию 17,8 r 2-(6-метил-3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 800 мл безводного диметилформамида при 20 С. После окончания выделения газов прибавляют 13,8 г

1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина. Перемешивают еще в течение 2 ч после окончания прибавления, затем выливают реакционную смесь в 400 мл ледяной воды. Продукт, выпавший в осадок, экстрагируют 2000 мл метиленхлорида. Полученный раствор сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное твердое вещество 3 раза промывают 75 мл окиси изопропила в целом. После сушки получают 24,4 г продукта, плавящегося при 194 С. При перекристаллизации из 210 мл ацетонитрила получают 20,5 r 2-(6-метил-3-пиридазинил)-3-(4метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 192 С.

2-(6-Метил-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1 может быть приготовлен при добавлении при перемешивании при поддерживании температуры около 15 С раствора 3,64 г боргидрида калия в 29 мл воды и 3.8 мл 1 н. гидроокси натрия к суспензии 21 г 3-метил-6фталимидопиридазина в 105 мл метанола. Через 2 ч при 20 С отфильтровывают нерастворимый продукт, затем промывают 60 мл метанола. После сушки получают 18,4 г 2-(6-метил-3-пиридазинил - 3 - оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 232 С.

3-Метил-6-фталимидопиридазин может быть получен при нагревании в течение 20 мин при

190 С смеси, состоящей из 14,8 г фталевого ангидрида и 10,9 г 3-амино-6-метилпиридазина в 74 мл окиси фенила, Реакционную смесь оставляют стоять и при 45 С прибавляют

25 мл окиси изопропила. Закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, затем промывают 30 мл окиси изопропила. После сушки получают 21,5 г 3-метил-6-Фталимидопиридазина, плавящегося при 214 С.

Пример 5. 2- (6-Метилтио-3-пиридазинил)3- (4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

Опыт проводят согласно методике, описанной в примере 4, но исходят из 24,8 г 2-(6-метилтио-3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 и 16,4 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, получают 21,7 г 2- (6-метилтио-3-пиридазинил)

3- (4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизо индолинона-1, плавящегося при 195 — 196 С.

457215

2- (6-Метилтио-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1, плавящийся при 222 С, может быть приготовлен при действии боргидрида калия на 3-метилтио-6-фталимидопиридазин в водно-метанольной среде при 20 С. 5

З-Метилтио-б-фталимидопиридазин, плавящийся при 236 — 238 С, может быть приготовлен при действии фталевого ангидрида на

3-амино-6-метилтиопиридазин в окиси фенила при 190 С. 10

Пример 6. 2- (6-Этокси-3-пиридазинил) -3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

Опыт проводят по методике, описанной в примере 4, но исходят из 24 r 2-(6-этокси-3- 15 пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 и 15,8 г

1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, получают

20,8 r 2-(6-этокси-3-пиридазинил)-3-(4-метил1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 154 С. 20

2- (6-Этокси-3-пиперазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1, плавящийся при 175 С, может быть приготовлен при действии боргидрида калия на 3-этокси-6-фталимидопиридазин в воднометанольной среде при 20 С. 25

3-Этокси-б-фталимидопиридазин, плавящийся при 230 С, может быть приготовлен при действии фталевого ангидрида на 3-амино-6этоксипиридазин в окиси фенила при 200 С.

Пример 7. 2- (6-Диметиламино-3-пиридази- 30 нил)-3-(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

К суспензии 6,35 г гидрида натрия (в виде

50О/О-ной эмульсии в минеральном масле) в

655 мл безводного диметилформамида при- З5 бавляют 32,7 r 2- (6-диметиламино-3-пиридазинил) -З-оксиизоиндолинона-1, поддерживая

25 С. Когда выделение газов окончено, прибавляют раствор 21,5 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 45 мл безводного диметил- 40 формамида. Перемешивают еще в течение 2 ч после окончания прибавления, затем реакционную смесь выливают в 3500 мл ледяной воды.

Выпавший продукт экстрагируют 1500 мл метиленхлорида. Полученный раствор промы- 45 вают 250 мл воды, сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в

150 мл ацетонитрила и отфильтровывают нерастворившийся продукт, затем промывают 50 его 60 мл ацетонитрила в 50 мл окиси изопропила. После сушки получают 27,6 г продукта, плавящегося при 182 — 184 C. Этот продукт растворяют в 250 мл хлороформа и полученный раствор хроматографируют на 550 r сили- 55 кагеля, находящегося в колонке диаметром

6 см, элюируют 6000 мл хлороформа, 2000 мл смеси хлороформ — этилацетат (в соотношении 9:1 по объему), 2000 мл смеси хлороформ — этилацетат (3: 1 по объему), 2000 мл 60 смеси хлороформ — этилацетат (1: 1 по объему), 3000 мл чистого этилацетата, 2000 мл смеси этилацетат — метанол (3: 1 по объему).

Все эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют

4000 мл смеси этилацетат — метанол (3: 1 по 65

8 объему) . После выпаривания этого элюата при пониженном давлении и перекристаллизации остатка в 225 мл ацетонитрила получают

15 r 2- (6-диметиламино-3-пиридазинил) -3- (4метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 188 С.

2- (6-Диметилами но-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен при перемешивании при 40 С 5,8 г боргидрида калия к суспензии 38 г 3-диметиламино-6-фталимидопиридазина в 425 мл метанола. Через 1 ч при

40 С реакционную смесь охлаждают до 20 С и закристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 50 мл метанола. После сушки получают 32,7 г 2- (6-диметиламино - 3- пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 208 С.

3-Диметиламино-6-фталимидопиридазин может быть приготовлен при нагревании в течение 0,5 ч при 240 С смеси 22,5 г фталевого ангидрида и 21 r 3-амино-6-диметиламинопиридазина в 150 мл окиси фенила. Затем реакционную смесь охлаждают до 45 С и прибавляют 250 мл окиси изопропила. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 50 мл окиси изопропила.

После сушки получают 38 г 3-диметиламино-6фталимидопирида зина, плавящегося при

312 С, 3-Амино-6-диметиламинопиридазин может быть приготовлен при нагревании в течение

30 ч при 130 С в автоклаве смеси 78 г 3-амино-6-хлорпиридазина и 136 г диметиламина в

500 мл этанола. Полученный коричневый раствор после охлаждения и дегазации автоклава выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают

350 мл воды и 10 г активированного угля.

После фильтрования полученный раствор насыщают карбонатом калия и 3 раза экстрагируют этилацетатом (общий объем 750 мл).

Затем органический раствор обрабатывают

5 г активированного угля, сушат сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 76,1 г продукта, плавящегося при

125 C. После двух перекристаллизаций из бензола получают 53 r 3-амино-6-диметиламинопиридазина, плавящегося при 126 С.

Пример 8. 2- (6-Фенокси-3-пиридазинил) -3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.

Опыт проводят по методике, описанной в примере, 4, но исходят из 6,3 г 2-(6-фенокси3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 и 3,55 г

1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина. После проведения процесса при 165 C получают 3,7 г

2- (6-фенокси - 3 - пиридазинил) -3- (4-метил-1пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 176 С.

2- (6-Фенокси-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1, плавящийся при 205 С, может быть получен при действии боргидрида калия на

3-фенокси-6-фталимидопиридазин в смеси диоксан — вода (в соотношении 9: 1 по объему), 457215

Р"

Предмет изобретения

ОН

Составитель С, Дашкевич

Техред Г. Дворина

Корректоры: В. Петрова и О. Данишева

Редактор Т. Девятко

Заказ 391/13 Изд. № 1022 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

З-Фенокси-б-фталимидопиридазин, плавящийся при 190 С, может быть получен при действии фталевого ангидрида на 3-амино-бфеноксипиридазин в окиси фенила при 190 С.

Способ получения производных изоиндолина общей формулы 1 где R обозначает одинаковые или различные атомы или радикалы, выбранные среди атомов водорода или галоида, или алкилов с 1—

4 атомами углерода, алкоксилов с 1 — 4 атомами углерода, алкилтиогрупп с 1 — 4 атомами углерода, диалкиламиногрупп, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, и феноксигруппы; или их солей, отличаюшийся тем, что щелочную соль производного изоиндолина общей формулы П где R имеет вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазином в среде растворителя, 15 например диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Приоритет по признакам:

20 04.05.71 при R — водород, галоид, алкил с

1 — 4 атомами углерода, алкоксил с 1 — 4 атомами углерода;

23.02.72 при R — алкилтиогруппа с 1 — 4 атомами углерода, диалкиламиногруппа, алкиль25 ная часть которой содержит 1 — 4 атома углерода, феноксигруппа,