Способ получения 1-(3,5-дигалоид4-оксифенил)-2-(1-арилокси- или-1 аралкилизопропиламино)-пропанола-1 или его солей

и 456406

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокз Советских

Садив",зотичОоиих

Реод т алик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 10.01.68 (21) 1210399/23-4 (32) Приоритет 10.01.67; (31) 90478;

21.12.67 133258 (33) Франция

Опубликовано 05.01.75. Бюллетень ¹ 1 (51) M. Кл, С 07с 91/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.554.07 (088.8) Дата опубликован",ÿ,описания 16.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан-Пьер Фурно и Жан Морис Рене Альфрэд Делурм (Франция) Иностранная фирма

«Лаборатуар Уде» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3,5-ДИГАЛОИД-4-ОКСИФЕНИЛ)2-(1 -АРИЛОКСИ-ИЛИ 1 -АРАЛКИЛИЗОПРОПИЛАМИНО)ПРОПАНОЛА-1 ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

СН СНз

I )

СНОН вЂ” СН вЂ” NH — СН вЂ” CH — В I

Н0

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве фармакологически активных веществ.

Предложен способ получения 1-(3,5-дигалоид-4-оксифенил) -2- (1 -арилокси- или 1 -аралкилизопропиламино) - пропанола-1 или его солей общей:формулы где Х вЂ” галоид;

R — арилокси- или аралкилгруппа, причем арил может быть незамещенным или содержать заместители, такие, как окси-, амино-, алкил-, алкокси-, нитрогруппа или галоид.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R имеет вышуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлором или бромом в присутствии уксусной кислоты или с йодом в присутствии аммиака при первичного алифатического амина с последующим выделением целевого продукта в виде соли или основания

5 известными способами.

Пример 1. Получение (дихлор-3,5-гидроокись-4-фенил-1) - (метил-1 - фенил-3 - пропиламино) -2-пропанола (общей формулы I, где

in Х вЂ” Cl; R CH — СвН5) — дихлорбуфенина.

16,8 г буфенина (п-гидроксифенил-1) — (метил-1-фенил — 2-пропиламино) - 2 -пропанола растворяют в 250 мл кристаллизующейся уксусной кислоты при медленном нагревании. В

15 охлажденный и механически:перемешиваемый в течение 30 мин раствор пропускают 4,6 г газообразного хлора. Образовавшийся осадок отжимают и промывают эфиром. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток

2з объединяют с осадком и перекристаллизовывают из ацетона. Получают хлоргидрат дихлорбуфенина, т. пл. 218 С. Основание дихлорбуфенина выделяют путем перемешивания в течение нескольких часов с 200 мл 2 н.

25 раствора бикарбоната калия и 600 мл эфира.

Основание отжимают, промывают водой и эфиром и сушат в эксикаторе в вакууме. Получают 10,5 г основания дихлорбуфенина, т. пл. 182 — 183 С.

456406

П р и м ер 2. Получение (дибром-3,5-гидроокись-4-фенил-1)-(метил - 1-фенил-3- пропиламино) -2-пропанола (общей формулы I, где

Х вЂ” Br; R — СН2 — С Н ) — дибромбуфенина.

15 г буфенина растворяют при медленном нагревании в 200 мл кристаллизующейся уксусной кислоте и после охлаждения прикапывают при непрерывном перемешивании раствор 5,1 лл брома в 50 мл .кристаллизуемой уксусной кислоты. Получают 19,1 .г осадка бромгидрата дибромбуфенина, который отжимают и промывают эфиром. Основание дибромбуфенина выделяют путем перемешивания в течение нескольких часов с 200 мл 2 н. раствора бикарбоната калия и 600 мл эфира, Основание отжимают, .промывают водой и эфиром и сушат в эксикаторе в вакууме. Получают 12,9 r дибромбуфенина, т. пл. 192—

193 С, т. пл. хлоргидрата 220 С.

Пример 3. Получение (гидроокись-4-дийод-3,5-фенил-1) - (метил-1- фенокси-2- этиламино) -2-.пропанола (общей формулы I, где

Х вЂ” I; К вЂ” фенокси) — дийодизокссуприна.

А. Иодирование в аммиачной среде.

Раствор 17,5 г (0,0675 моль) йода в 450 мл

95 -ного спирта прикапывают к суспензии

10 r (0,03 моль) хлоргидрата изокссуприна— (метил-1-фенокси - 2-этиламино) - 2 - пропанола — в смеси 130 мл воды и 210 мл,концентрированного аммиака (22 Бомэ). В процессе добавления изокссуприн медленно растворяется с образованием совершенно прозрачного раствора, а затем, появляется белый осадок дийодизокссуприна, который отжимают, промывают водой, этиловым спиртом и, наконец, эфиром. Получают 9,5 г (57%) дийодизокссуприна, который плавится в ка пилляре при 195 —.198 С с разложением.

Б. Иодирование в присутствии этилен диамина.

Раствор 0,2 моль йода и йоди да калия прибавляют небольшими порциями при непрерывном перемешивании, ожидая перед каждым добавлением полного обесцвечивания, к раствору 0,1 моль изокссуприна в растворе (60% ) 0,05 моль этилендиамина, добавляя при этом около 10 мл спирта для получения однородной смеси. После 2 час контакта отделившийся продукт при тем пературе лаборатории очищают кристаллизацией.

В. Йодирование в присутствии этиламина.

Раствор 1,25,моль йода и 400 г йо дида,калия в 1,3 л во ды добавляют по ка плям при механическом перемешивани и к раствору

0,56 моль изокссуприна в 1 л водного раствора 20%-ного этиламина. По окончании добавления смесь перемешивают еще 30 мин.

Осадок дийодистого продукта промывают и очищают, как указано выше.

Пример 4. Получение (дийод-3,5-гидроокись-4-фенил-1) — (метил-,1-фенил - 1,3-пропиламино) -2-,п ропанола (общей формулы I, где Х вЂ” I; R — СН С Н ) .

Предмет изобретения

Способ получения 1- (3,5-дигалоид-4-оксиЗО фенил) -2- (1 -арилокси- или 1 -аралкилизопропила мино)- пропанола-1 или его солей общей формулы

Снь СН„

-СНОН вЂ” СН-МН- СН-СН,— В

Н0

R — арилокси- или аралкилгруппа, причем арил может быть незамещенным или содержать заместители, такие, как окси-, амино-, алкил-, алкокси-, нитрогруппа или гало45 ид, отличающийся тем, что соединение оощей формулы

СН СН

СHOH — н — ЯН вЂ” СН вЂ” СH,-R

НО

50 где Rимеет вышеуказанные значения,,подвергают взаимодействию с хлором или бромом

55 в присутствии уксусной кислоты или с йодом в присутствии аммиака или первичного алифатического амина с последующим выделением целевого продукта известными способами.

Приоритет по признакам:

10.01.67,при Х вЂ” атом йода.

21.12.67 при Х вЂ” атом хлора или брома..Приготавливают суспензию 24 г хлоргидрата буфенина в смеси 440 мл 34%-ного аммиака (а=0,89) и 315 л воды и добавляют к ней небольшими порциями при хорошем перемешивании 41 г йода в 1080 мл 96 -ного спирта. B процессе добавления, продолжавшегося около 30 мин, хлоргидрат буфенина довольно быстро растворяется, а затем осаждается дийодбуфенин в виде кристаллического порошка. После этого продолжают перемешивать еще 1 час. Далее осадок отжимают, промывают водой, спиртом, эфиром и сушат в эксикаторе в вакууме в присутствии фосфорного ангидрида, Получают 23 г дийодбуфенина, сольватированного с 1 моль этанола, в виде белого микрокристаллического порошка, т. пл. (медленного) 185 С (разл.); т. пл. (мгновенного) 212 С.

Анализ продукта, высушенного в сушильной печи при 75 80 С до постоянного веса:

Найдено, %: С 41,7, 41,42; Н 4,36, 4,40;

1 46,10; N 2,72.

С)gHggIgNOg.

Вычислено %: С 41,40; Н 4,20; 1 46,05;

25 N 2,54.