Способ получения дибенз (в,ф) (1,4) оксазепинов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (11) 451247

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено04.08.70 (21) 1473416/

/1 73 949/23-4 (32)приоритет

Ф (31) N 867 9/7 0 . (33) Швейцария

1 192 5/ :. ;9

Опуоликовано 2 5. 11.7 4 Бюллетень № 43 (51) М. Кл.

С 07Д, 87/54

Государственный камнтет

Совета Мнннстрав СССР па делам нзооретеннй н атырытнй (53) УДК 547.892.07 (088. 8) Дата опубликования описания 08,09. 7

Иностранцы

Жан Шмутц, Фритц Хунцикер и Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) (72) Авторы изобретения

E

Иностранная фирма

"Лр. А. Вандер АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗ (Ь,Ц (1,41 ОКСАЗЕПИНОВ

Изобретение относится к получению новых производных дибензоксазепина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

1 1-(1-пиперазинил)-дибензоксаэепина взаимодействием, например, 1 1-галогендибензоксазепина с пиперазином. Однако способ получения дибенз (ь,1) (1,41 оксаэепинов в литературе не описан, несмотря на то, что они обладают более высокой активно- )и стью по сравнению с известными соединениями.

Предлагается способ получения дибенз

I b, f))1,4j оксазепинов обшей формулы

Г

Ю М-81

=C ЛСг, е (I) где А — сера или сульфонилгруппа; водород, алкилгруппа с 1-3

1 углеродными атомами, оксиалкилгруппа с 1-3 углеродными атомами, которая в соответствуюшем случае может быть ацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержашая не больше 6 углеродных атомов, или их кислотно-аддитивных солей, заключаюшийся в том, что соединение обшей формулы где А имеет укаэанное значение;

Аттт - аминогруппа, которая в соответствуюшем случае может быть замешена одной или двумя низ-, шими алкильными группами, 451247 подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы

/ \ 1> (— ) где Я имеет указанное значение.

Реакцию проводят в присутствии каталитических количеств кислоты, например

Ц, -толуолсульфоновой или серной кислот или соответствуюших кислотно-аддитивных солей соединений формулы П нагреванием до 70-220оС, предпочтительно до 125175 С, в течение 2-48 час. о 15

Реакцию можно проводить в присутствии соответственно кипяшего инертного органического растворителя, например низшего спирта, как этанола, бутанола или просто20 го эфира, как диэтиленгликольмоноэтилового эфира.

Белевой продукт выделяют или в случае, где Я - водород, алкилируют или окси3 алкилируют, или алкоксиалкилируют, или, 25 в случае, где Д вЂ” оксиалкильная группа, ацетилируют, или переводят в кислотно-аддитивную соль известным способом.

Алкилирование целевых продуктов, где — водород, можно проводить взаимодей1 ствием с реакционноспособными сложными эфирами соответствуюших алканолов или посредством так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействием с соответствуюшими альдегидами в присутствии каталитически возбужденного водорода или восстановителя, например муравьиной кислоты.

Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствуюших алканолов соединения формулы I„ где — водород, выгодным образом раство1 ряют в инертном органическом раство- 15 рителе, к полученному раствору прибавляют свяэуюшее кислоту средство, например карбонат калия и реакционноспособные сложные эфиры соответствукиыих алканолов.

Полученную таким образом реакционную 50 смесь нагревают в течение 1««4 час до температуры между комнатной (примерно

25 С) и температурой кипения реакционо ной смеси. При этой.реакции взаимодействия в качестве реакционноспособных 55 сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или не-- органическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогеноводородной кислотой. Вместо связываюших кислоту 60

4. средств можно применять избыток соединений формулы I, где Р. — водород.

В качестве инертного органического растворителя при. этом применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где Ц „ - водород, можно провести, например, таким образом, что соединения формулы 1 растворяют в

90%-ной муравьиной . кислоте. К полученному раствору прибавляют соответствуюший альдегид и полученную таким образом реакционную смесь в течение 5-20 о час нагревают до 50-150 С, предпочтительно, однако, до температуры кипения реакционной смеси. Гидроксиалкилирование соединений формулы 1, где Р, — водо1 род, может происходить при применении указанного для алкилирования способа реакцией взаимодействия соединений формулы 1 со сложными моноэфирами соответствуюших гликолей. Другой метод состоит в том, что соединения формулы 7, где

Я вЂ” водород, в инертном органическом

1 растворителе, например толуоле, обрабатывают надлежашими алкиленоксидами, причем это взаимодействие пррводят целесообразным образом в трубке для проведения реакции под давлением нагревани- ем до 80-120 С в течение 3-7 час.

Алкоксиалкилирование соединенйй формулы I, где Я, - водород, может происходить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействием соединений формулы Т с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы

НО-алкоксиалкил.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-1 1-(4-метил-1-пиперазинил ) -дибенз (0, 5) (1,4) оксазепин.

6,1 г 2-трифторметилсульфонил-11-амино-дибенз fg, g) (1,4) оксазепина, 1 2 г хлористого аммония и 25 мл

-метилпиперазина нагревают в автоклаве о в течение 24 час до 175 С. После этого испаряют реакционную смесь и остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до шелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и после этого взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгушают досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4-метил-1-пипераэинил-дибенз 1Ь, ) I 1,4)оксазепин с т. пл.

120-122 С, т. пл. оксалата 223-226 С.

451247

Используемый в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфонил-11-амино-дибенз Pg fg IL 1,41 оксазепин получают следуюшим образом.

10 r 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-оксо-дибенз Ь,Ю ) P 1,4) ог.— сазепина нагревают до кипения с 100 мл оксихлорида фосфора и 3 мл N Я -диметиланилина в течение 5 час с обратным холодильником. После отгонки избыточного щ оксихлорида фосфора в вакууме растворяют остаток в ксилоле и его взбалтывают с

2 н. соляной кислотой. Высушенную над сульфатом натрия органическую фазу сильно сгущают. Остаток нагревают с аммиа- 1 ком в течение 4 час в трубке для проведения реакции под давлением до 100 С. о

После этого испаряют реакционную смесь и остаток распределяют между 2 н. водI ным раствором гидроокиси натрия и хло- 20 роформом. Фазу хлороформа обесцвечивают активным углем, ее фильтруют через окись алюминия, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток после испарения, состоящий из 2-трифтор- 25 метилсульфонил-1 1-амино-дибенз fb, f ) (1,4) оксазепина применяют без дальнейшей очистки для указанной реакции.

2-Трифторметилтио-10, 1 1-оксо-дибенз

f.Ь,f) P 1,4) оксазепин получают следую- 30 шим образом.

3 г 2-изоционато-4 -трифторметилтио-дифенилоксида нагревают до кипения с

40 мл оксихлорида фосфора и 4 r пентоксида фосфора в течение 24 час с обрат- 35 ным холодильником. К полученному после испарения реакционной смеси в вакууме вязкотекучему остатку прибавляют лед при охлаждении, доводят до почти нейтральной реакции (pH 6) концентрированным раст- 40 вором едкого натра, оставляют стоять в течение 24 час и взбалтывают эфиром.

Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сильно испаряют. После 4 прибавления петролейного эфира получают

2-трифторметилтио-10, 1 1-дигидро-1 1-оксо-дибенз (Ь,Ц f 1,41 оксазепин в форме кристаллов . с т. пл. 215-216 С.

2,5 г 2-трифторметилтио-10, 11-дигидро-1 1-оксо-дибенз Р Ь, f ) $ 1,4) оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную 55 смесь нагревают в течение часа до 70оС и после этого в течение 1 час 30 мин до

100-110 С. К реакционной смеси после о этого прибавляют воду и ее испаряют в вакууме. Полученную тестообразную массу 60 отсасывают на нутче и его растворяют в эфире. Эфирную фазу промывают водой, 2 н.-водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором хлористого натрия сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эфир.

Выделенные кристаллы отделяют и их перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-10, 1 1-дигидро-1 1-оксо-дибенз (Ь Д) о (1,41 оксазепин с т. пл. 193-198 С.

Используемый в этом примере как исходное соединение 2-(4-метил-1-пиперазинил-карбониламино )-4 -трифторметилтиодифенилоксид получают следующим образом.

52,2 г 2-нитро-4 -метилтио-дифенилоксида растворяют в 1,5 г хлороформа и хлррируют облучением и впусканием всего о

43 r газообразного хлора при 20 С. Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-4 -трихлорметилтио-дифео нилоксид с т. пл. 76-79 С.

61,3 г 2-нитро-4 -трихлорметилтио-дифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до

150 С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1 час 30 мин при этой температуре и прибавляют воду и концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока полученный осадок не растворится, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5 н. соляной кислотой и

2 н. водным раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Как остаток получают 2-нитро-4 -трифторметилтио-дифенилоксида о с т. кип. 125-130 С/0,1 мм рт. ст., который можно кристаллизовать из эфира/петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т пл 40-42оС

27,8 г 2-нитро-4 -трифторметилтио-дифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С. Получают

2-амино-4 -трифторметилтио-дифенилоксид как бесцветное масло с т. кип. 110-114 С/ о

/0,05 мм рт. ст.

К 150 мл примерно 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амнно-4 -трифторметилтио-дифенилоксида. После этого нагревают реакционную смесь, пропуская фосген, в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения. После от451247 гонки толуола фракционируют остаток в вакууме. Получают 2-изоцианато-4 -трифторметилтио-дифенилоксид как бесцветное масо ло с т. кип. 110-115 С/0,07 мм рт. ст.

Употребляя описанный в примере способ и соответствуюшие исходные соединения, можно получить следуюшие соединения:

2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- P.- оисиетип-1 пиперазииип)-пибеиз (Ь,f)(1.4j о оксазепин, т. пл. 121-123 С; 10

2-трифторметилсульфонил-11-(1-пипера, зинил)-дибенз (Ь,f ) $ 1,41 оксазепин, т. пл. 105-107 С;

2-трифторм етилсульфонил-1 1-(4-метил-1-пиперазинил)-дибенз (Ь, f ) 1 1,4) оксазе- 15 ,нин, т. пл. 121-122оС, т. пл. малеата— ! 173-177 С;

2-трифторметилсульфонил-1 1-(1-пиперазинил)-дибенз 1 Ь,Я 1 1,4) оксазепин-ма;леат, т. пл. 183-186 С; 20

2-трифторметилсульфонил-11-(4» р— -оксиэтил«1-пиперазинил)-дибенз (.Ь,Х ) ! о, )1,4) оксазепин, т. пл. 121-123 С;

2-трифторметилсульфопил-1 1-(4- 1-оксипропил-1-пиперазинил)-.дибенз (Ь, Ц 25 (1,4) оксазепин, т. пл. 150-151 С;

2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- Я—

-оксипропил-1-пиперазинил)-дибенз t b,f.) о. (P,4) оксазепин, т. пл. 132-134 С;

2-тр ифторметилсульфонил-1 1- (4-этил-1- 30

«пиперазинил)-дибенз (ЬЯ (1,4) оксазепин, т. пл. 102-105 С;

2-трифторметилсульфонил-11-(4- ф—

-метоксиэтнл-1-пиперазинил)-дибенз 1.Ь,f) ( о

1,4j оксазепин, т. пл. 80-83 С. 35

Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-1 1-(4-этил-1-пипера зинил)-дибенз (Ь,1 (1,4) оксазепин.

5,2 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз (Ь,f) (1,4) оксазе- 40 пина растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 r безводного карбоната калия и 2 r этилйодида в 20 мл ацетона и нагревают до кипения в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испаряют ре- 45 акционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающе взбалтывают 2 н. соляной . кислотой. Кис- 60 лые вытяжки доводят до шелочной реакции концентрированным раствором едкого патра .и их взбалтывают с хлороформом. Вытяжки

:хлороформа промывают водой, сушат над

:сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха, Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4-этил-1-пиперазинил)-дибенз (Ь,f) t 1,4) оксазепина с т. пп. 102-105 С.

Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-1 1-(4-метил-1-пиперазинил )-дибенз (Ь,fg (1,4) оксазепин.

5 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-ниперазинил)-дибенз (ф, Я t. 1,4 оксазе« пина нагревают до легкого кипения с 1 мл

90%-ной муравьиной кислоты и 10 мл

387 -ного формальдегида в течение 15 час с обратным хододильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха и оста» ток обрабатывают водой. После доведения до шелочной реакции концентрированным раствором едкого натра взбалтывают эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4-метил-1-пиперазини л)-дибенз (Q, f ) 1» 1,4 1 оксазепин с т. пл. 1 1 9120 С.

Пример 4. 2-Трифторметилсуль» фонил-11-(4- g-оксипропил-1-пиперазинил)-дибенз (Ь, f) (1,4) оксазепин.

K 3,4 r «трифторметилсульфонил-11-(1-пипераэинил)-дибенз (Ь,1) (1,4 1 оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и

0,8 г 3-хлорпропанола в 80 мл ацетона

,и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную . смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активным углем и cry» шают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- t -оксипропил -1-пиперазинил)-дибенз Ь,fj 1. 1,4) оксазепин с т. пл. 147-149 С.

Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11-(4- Я -оксиэтил-1-пипера зинил)-дибенз fP,Я 1,4) оксазепин.

8,23 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз 1.Ь, f 11. 1,4l окса-

Составитель 1",MocHH

Редактор Н.ДжарагеттиТехред И,Карандашова Корректор А.дзесова

Задав Я у Я из». да адб т»раж о06

Подписное

°

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб. ° 24

5 где Я имеет указанное значение, 1 и целевой продукт выделяют или в слу.!чае, где g — водород, алкилируют или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют, :i»ii» в слу»ее,гпе R> - оксиалкилвная гру - ц> па, апет»пируют, нлп переволят в кислотяоаддитивную соль известным способом.

12

Приоритет; по признакам

06.08.69 - соединение обшей формулы

П подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111;

11.06»70 - алкилирование, оксиалкилиро- вание или алкоксиалкилирование соединений формулы I, где Ц вЂ” водород, а так- ° же алкилирование соединений формулы I, где R, — оксиалкилгруппа.