Способ получения производных имидазола

 

Союз Советских

Соцкалксткцесюа е еспубпнк (11) 450803 (51) М. Кл.

С 07с1. 49/36

Гасударстеенный немн»ет

Сенате Инннстреа СССР ее делан нзабретеннй н етнрктнй (53) УДК 547.7И.Я (088.8) Иност ьнец

Хайнц БЬвновски

Иностранное предприятие

ФЕБ Бе ли «Хеми» (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ П)ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВЩПАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола.

Основанный на реакции А= аминокетонов с формомидом предлагаемый способ позвсаяет псшучить новые соединения, обладающие новыми фармакологическими свойствамие

Описывается получение производных имидазола общей формулы

Й2-С вЂ” и ($) з-C t(, где R, - Rq- водород, при известных условиях замещенйая алнильная, алненильная, циклоалкильная, аралкильная или арильная группа.

Соединения общей формулы (I) получают взаимодействием = аминокетонов общей формулы * — С=О

Кз- CH- Ж

2 где И вЂ” Ы имеют указанные значения или их соли, полученные присоеди нением кислот, с формамидом при

140 — 200 С, йреимущественно 160I90 Ñ, в прйсутствии разбавителей, преимущественно избыточного формамида. Таким образом, формамид является реагентом и разбавителем.

В качестве разбавителей можно применять органические растворители с подходящими точками кипения, например диметилформамид или нитробензол.

15 Во избежание образования побочных продуктов выгодно осуществлять взаимодействие соединений общей формулы П с формамидом в присутствии кислых соединений, например муравьиной кислоты, йли в аммиачнои среде, или в автоклавах. Реакционную смесь можно обрабатывать известным способом.

Изобретение относится также

25 к получению солей производных имидазола общей форбулы Х с неор 3 ганическими или органическими кйслотами. Для получения солей имидазола не требуется выделения имидазола-основания.

Пример Х. 54,3 г (0,2 моля) гидрохлорида, =аллиламийо=3,4= диметоксиацетофенона нагревают с

100 см (2,52 моля) Фоуамида в течение I,75 час при I80 C в двугорлой колбе, снабженной внутренним термометром и обратным холодильником. После охлаждения до

0 реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра, выделившееся масло поглощают бензолом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия.

Бензольный раствор смешивают с раствором соляной кислоты в изопропиловом спирте до кислой реакции. После добавления эфира выпадает гидрохлорид Е=аллил=4=(3,4= диметоксифенил)=имидазола, который отсасывают и, применяя активированный уголь, перекристаллизовывают из смесй этанол/эфир.

Выход пропукта 24,0 r (42,8ф от теоретического). Т .пл. I67-I70"

С.

Вычислено, g: С 59,89; Н

6,I0; и 9,98; CI I2,63.

С„„й,„-и„о ° Hci (юл.в.

280,8).

Найдено, : С 59,65; Н

6,24; и 9,6I; CI I2 70. 35

Пример 2. I0,0 г (0,04075 моля) гидрохлорида д, =метиламино=3,4=-диметоксиацетофенона нагревают с 40 см (I,005 маы) формамида и 50 см дйметилформа- ж мида в течение 2 час при I85 С в двугорлой колбе, снабженной внутренним термометром и обратным холодильником. Затем концентрируют реакционный раствор и подщелачи- 45 вают разбавленным раствором едкого натра. Выделившийся Е=метил=

4=(3,4=-диыетоксифенил) =имидазол отфильтровывают, промывал ледяной водой и, применяя активированный угыь,перекристаллизовывают из ацетона. цхсд продукта 5,4 г (60,7 от теоретического). Т.йл. П5Пбос.

>r

Вычислено, М: С 66,03; Н

6,47; и I2,84.

С<2 Н,ц й2 0 (мол.в. 2Е8,3).

Ныддено, $: С 66,33; Й

6,63; 4 I2,80.

Гидрохлорид Е=метил=4=-(3,4= диметоксифенил)=имидазола, т.пл.

240-242"С (эта ол).

;4

Вычислено, $. С 56,58, Н

5,94;й ЕЕ,00; CI ЕЗ 92.

2547) 22

Н g 0 Н(Л (мыев.

Найдено, g: С 57,00; Н 6,36;

Ж I0,66 >CI I3,93.

Пример 3. 8,0 г (0,0328 моля) гидрохлорида J. =н=бутиламино=4-оксиацетофенона нагревают с 40 см- (I,O05 мстя) 4ормамида и I5 см обезвоженной муравьиной кислоты в течение 3 час при I80I90"Ñ в двугорлой колбе, снабженной внутренним термометром и об-. ратным холодильником. После охлаждения до 0 реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра выделившийся

Е=бутил-4=(4=фенил)=имидазол отфильтровывают, промывают ледяной водой и, применяя антивированный уголь, перекристаллизовывают из смеси метанол/вода.

Выход продукта 4,2 r (6I,З от теоретического), т.йл. I65I66 С.

Вычислено, Я: С 72,I9; Н

7,46; И I2,95»

С Н @Ц20 (мол.в. 2I6,3).

Найдено, Я: С 72,58; Н

7,57; M I3,26.

Гидрохлорид Х=бутил=4=(4= оксифенил)--имидазола, т.пл. I92193, Р С (=пропенол) .

Вычислено, М: С 6I,77; Н

6,78.

Cg H @M>0.HCI (мол.в. 252 8), Найдено, $ C 6I 65, Н 6,80.

Пример 4. 25Д г (0,0922 моля) гидрохлорида д. ьпжо=3,4 . валерофенона нагревают с ЕОО см (2,52 моля) формамида при одновременном пропускании аммиака в течение часа при Е75-I80"С в трех. горлой колбе, снабженной внутренним термометром, обратным холодильником и трубкой для пропускания газа. После охлаждения до О реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого нат ра, выделившийся 4(5)=(3,4=диметоксифенил)=5(4)= ропилимидазол промывают ледяной водой и, применяя активированный уголь, перекристаллизовывают из водй.

Выход продукта I7,2p(75,5Ф от теоретического), т.пл. I30I32 Ñ.

Вычислено, 4: С 68,27; Н

7,37.

Cqq Н 814gОд, (мол.в. 246,3).

Найдено, Ж: С 68,36; Н 8,08.

Гидрохлор д 4(5) =(3,4=-ди5 450803 мет<щсдф щдл}Я(4)=jjпопилимидаз с шат над сульфатОМ натрия и В, ла, т .ал. 2ХО-2П С (н=пропанол= зарный Раствор пропускают сухой ацетон . хлористый водород до кислой реакВйчислвно, @ g-9,9I; CI ии. Выпавший 4(5)=метил=5(4)=

Т2д4. . б втор=бутилимидазол=гидрохлорид отсасывают и, применяя активироС Н в О НСХ (M . .: 282,81 ванный yrcuu перекристщцщзовы»

Найдено, >: )4 9,52; CX вают из смесй изопропанол/эцио.

I2,I7 Выход продукта 3,9 r 340,4ф

Пример 5. 9,Х г (0,055 M ),:10 от теоретического), T.пл I92 гидрохлорида 2=амино=4=метугеs- 195 С санона=2 нагРевают с 37 см (0,9Х7 Вычислено ф. С 55 00. Н моля} рмамида и 100 см жидкого аммиака в течение 2 час при 200 С С Н . HCZ (мол в I74 7} в автоклаве. После охлаждения до На Ъно, Я: С 54,87; Н

O C реакциойный раствор подщела8,79. чивают разбавлен дым раствором аналогично получены соедиедкого натра, выделившееся масло нения о щей формулы 7, приведенпоглощают эфиром, промывают водой, в та лидие

Соединение Ь 2 RÇ

7

Метил

То же

Н

То же

Фенил

Бензил

Метил

То же

II

I2

Пропил изо=Бутил

Бензил

Н

То же

l3 м и

И

И

II

It и

I4

Е5

I6

I7

IS

I9

2I

22

23 24

Бутил изо=Бутил

Бензил изо=Бутил

Бензил

Метил

Н

То же

It и

И

26

27

28

Метил

Этил

Фенил

То же

Этил

I0 . Бутил

Метил

То же

Фенил

4=Гидроксинил ,4=Диметокси 6БИЛ

3,4=Диметоксйфенил

Метил

То же

Ф!

Этил

То же

Фенил

То же

З=Нитрофенил

То же

4=Бромфенил

4=Метоксинил ,4=Диметоксиpamr и

Фенил

3,4=Диметоксифнил

ПРЩМЖГ ИЗОБРЕХЮИЯ

Ь.Чернов

4 а агетти !"» Н.Сенина !< ! 1Ьстероа! 0 1» >! >. » \» > л:>, 5 б E !!з> м RF

Il!!! !! l! !!! i >>.»>!» >!»»»»»»»я»»> «»>»t i М»»>»!>i ii < >.>

»» . .»»»»»»>(: ». »»!»»»»!»»»>!.Ч; i »»», l!:È!! >, .>!»»«»»»>>, .!! !!: >i » i »>: iI!,i»" i> i. Я: >,i .i !: > i !».»,»»» .»»» »6, 2!

I. Способ получения производных «имидаэола общей формулы а — С вЂ” !! у) .- C „,.CH

К„ где R> — R3 — водород или неэамещенная или замещенная галогеном, нитро=, окси=, алкокси= или аминогруппой алкенйльная, циклоалкильная, аралнильная илй арильная груйпа, а также их солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединения общей фориулы

Ф где И, - R имеют указанные зна чения, или их соли, подвергают взаимо8 действию с фораамидом при температурах I40-200 C в присутствии разбавителей и при известных условиях переводят полученные продукты реакции с помощью кислот в соли присоединения.

2. Способ по п.I, о т л ич а ю шийся тем, что применяют в качестве разбавителя преимущественно формамид в избыточном количестве.

3. Способ ао пп.I и 2, о тл и ч а ю щ и И с я тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии органических растворите лей, например диметилформамида или нитробензола.

4. Способ по пп. I-З, о т— л и ч а к шийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии кислых соединений, например муравьиной кислоты.

5. Способ по пп. I-З, о т— л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии амииака.

6. Способ йо пп. I-3 и б, от л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие осуществляют в автоклаве.