Способ получения производных имидазола
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик (»).456864
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61)Зависимый от авт. свидетельства(22) Заявлено 29.11.71 (21) 1719166/23-4 (32) Приоритет30,11. 70(31) el PC073/
/151629 (33) ГДР (51) М. Кл.
С 073,49/36
Госудерственнв|й квинтет
Сввете Мнннстрав СССР во денек нзаоретеннй х открытий (б3) УДК 547.781,785 (088.8) (43) Опубликовано25.11.74.Бюллетень №43 (45) Дата опубликования описанияО8.12.75
Иностранцы
Хайнц Борновскн и Гтонтер Херпнг (ГДР) (72) Авторы изобретения
Иностранное предприятие
Феб Берлин-Хеми (ГДР ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИМИ ДАЗОЛА
НъС К
1 1
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих фармакологической активностью.
Известно, что амиды кислот, амидный азот которых является составной частью ненасыщенного гетероциклического пяти1членного кольца, отличаются высокой реакционноспособностью. К этим амидам относятся также Q -ацилимидазолы при тако-. го рода соединениях С- Я связь амидной группировки настолько лабильна, что уже в воде при определении электропроводности в течение нескольких минут наступает расщепление. Из-за этой нестабильности долгое время не было никаких уров-, |к
L. летворительных методов получения Я -аци 1 лимидазолов. Также попытки ацилировать различного рода замешенные имидазолы. цо реакции Шоттен-Бауманна быт безуспешнйми. При этом вследствйе расщепления 20 кольца наряду с муравьиной кислотой об,разуются исключительно соответствующие
1,2«диациламиноэтилены.
Пригодные синтезы |т -ацилимидазолов были развиты лишь в последнее время. За
Благодаря этим способам удаются только синтезы имидазолов, замещенных алифатическими ацильными остатками, или получают исключительно продукты ацилиро» вання самого имидазола. Проведение реакции ацилирования в предлагаемых условиях позволило получить новые производные имидазола, обладающие ценными свойствами.
Описываемый способ получения прэиэводных имидазола формулы где ЦЕ: — замешенная или неэамешенная алкйльная, циклоалкильная, аралкнльная, арильная группа, замещенный или не" замещенный гетероциклический остаток;
45О8О4
» атом водорода, замещенная
2 4 или незамещенная алкильная, циклоалкильная, аралкильная, арильная группа, замещенный или незамещенный гетероциклический..остаток; 1 4 содержат в качестве дополнительнйх заместителей преимущественно галоген, алкил,:.нитроалкокси или аминогруппу, причем аминогруппа может быть составной частью гетероциклического кольца с несколькими различными гетеооатомами, или в случаях, когда R1»R4 не означают алкил, дополнительно бензоконден сированы;
Х вЂ” карбонильная или сульфонильная группа, или их солей, заключается в том, что производные имидазола формулы
Ид-С X
II
В -G c-Н (!!), у
Н где К -Я имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соеди- 30 пениями формулы
Их — Х вЂ” Z,, (i) где К и Х имеют указанные значения, З5
Z — атом Фалогена, преимущественно атом хлора и, если
Х вЂ” карбонильная группа,,7 — карбоксильный остаток (Ц -СО-О), 40 в среде органического растворителя с выделением целевого продукта известны- ми способами. Причем, когда в соединении формулы 1П Я и Х имеют указанные начения и 7. †.атом галогена, преиму45 щественно атом хлора, в качестве растворителя используют инертный органический растворитель, преимущественно бензол, дииэопропиловый эфир или ацетон. Реакцию проводят преимущественно в присутствии вкцептора кислоты. Причем в качестве акцептора кислоты применяют иэ быток соединения формулы Ш. Если в со единении формулы lJI К, имеет укаэанные значения, Х вЂ” карбонильная группа !
Š— карбоксильный остаток (Ц -СО 0), z, качестве растворителя используют преиму-! щественно соединение формулы Ш, взятом в избытке.
2,37 г (0,01 моль) 4-(4-бромфенил)-5-метил-имидазола нагревают с 10 см3 (9,68 г, 0,0612 моля) ангидрида масляной кислоты и двумя каплями концентриро;ванной серной кислоты 2 часа при 140оС и затем избыточный ангидрид маслиной кислоты, а также образующуюся масляную кислоту отгоняют в вакууме.
"После высушивания на глине (Top ) остающийся 1-бутирил-4-(4-бромфенил)-5
-метил-имидазол (B. 557) при применении активированного угля перекристаллизовывают из изопоопанола, Выход продукта - 2,3г (75,0% от теоретического), т. пл. 128-129оС.
Вычислено, %: С 54,73; Н 4,93;
Я 9,12.
Найдено, %: С 54,58; Н 4,70; N 8,83.
Пример 2. 2,73 г (001 моля) .2+ орфолинометил-(4 ))-4-(4-м етоксифенил)-имидазола нагревают в 80 см3 ацетона с 1,15 г (0,005 моля) 3,5-динитробенэоилхлорида в течение 2 час с обратным холодильником. Выпавший в оса док 2- морфолино-метил-(4))-4-(4-метоксифенил)-имидазолгидрохлорид отсасывают и экстрагируют 500 см3 ацетона при нагревании. Объединенные растворы обрабатывают при кипении активированным углем, упаривают в вакууме и охлаждают с помощью смеси лед-поваренная соль.
1-(3,5-динитробензоил) -(морфолинометил-(4 )j-4-(4-м етоксифенил ) -имидаэол (В 524) отсасывают и при применении активированного угля перекрик таллиэовывают иэ ацетона.
Выход продукта 1,65 r (70,7 % от теоретического), т. пл. 185-187 С.
Вычислено, %: С 56,53; Н 4,53;
Ь 14,98.
С Н Ц О (мол. в. 467,5)
Найдено, %: С 56,48; Н 4,66; Щ 15,00.
Получение аналогичных соединений приведено в таблице.
Обозначение
Молекулярное соотношение
Время реакции температура, растворитель
Х:П,8
Х:6,I
В 5I2 4=Нитрофе)5I3 Фенил
8 510 4=Тотил
То ze
В 526 Метил
4=Меток- -"сифенил
I:IQ,6
С0
В 527 Этил
В 528 Пропил Н
I:6,1
В 550 4=Нит- -"рофенил
2 часа, 56 С, ацетон
В 545 4=-голил
2 часа, 56 |, ацетон
В 544 4=-Толил
Т0 Е8 2
В 498 Метил
1:53,0
В 5П Метил Н З=Пит- Н рофен
В 508 Этил То же З=Нит- То же ро4|енил
В 509 Пропил -"- То же
Я 553 Нафтил--"метил (1)
В 55I Фенил
Морфо- " линометил (4)
Фенил Фенил
В 500 Пропил То же То же
Получение аналогично приме2У
СО
Тоже Х I 78
Тоже I 178
То же I I:24,5
2 часа, I40 С, ацетангидрид
2 часа, Х30 С, ангидрйд пропионовой кислоты
2 часа, I30 С, ангидрйд масляной кислоты
2 часа, 56оС, ацетон
2 часа, 56оС, ацетон
2 часа,167"С, ангидрйд пропионовой кислоты
2 часа,I67 С, ангидрйд масляной кислоты
I,5 часа, 80 С, бензол
2 часа, 68оС, дии зопропило- вый эФир 0
2 часа, 60 С, бензол
2 часа,140 С, ацетангидрид
2 часа, 120 С ангицрад асJLHH0N HNC-.! 0 }3
450804:
Точка плавления, Элементарный анализ, С (очистка) Ж од, I90-I9I (уксусный эфир)
I27-I28 (уксусный эфир) 62,2
Найдено: С
Вычислено:
83,7
Найдено: С
Вычислено:
64,I I69-I69,5 (изопроаанол)
8I,0 I82-I83 (изопропанол) Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислейо:
56,6 I68-I69 (изопропанол) Найдено: С
Вычислено:
56,6 I68-I69 (изопропанол) Найдено: С
Вычислено:
78,8 I60-I6I (изопропанол) Найдено: С
Вычислено:
П7-П9 (диизопропиловый з4,ир
I74-175 изопропа7ол
43,2
Найдено: С
Вычислено:
83,6
Найдено: С
Вычислено:
I73-I75 (изопропанол) 73,2
Найдено: С
Вычислено:
I6I-I62 (изопропанол) 70,3
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
88-89 (диизопропиловый эфир)
87,5-88 (диизойропиловый эфир) 34,4
75,8
86,5 I79-ISI (изопропанол) 8I,7 ISI-I83 (изопропанол) 85,0 ТЗ8,5-I39 (изопропанол) Вычислено:
Найдено: С
Вычислейо:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
С 57,I4 Н 3,93; NIS,I7
С« НАЯД (Мол.в. 23I,2)
5 7 18 Н 3,87 N I8 3I
59,I0; Н 4,32; NI6,94
С 60,2I; Н 5,05; N I6,21
Сц Н>» N» Оз(Мсй в, 259 3)
60,55; Н 5,05; N I6,46
С 56,80; Н 2,99; N I6 56
С m Н io И+О 5 (Мси. в. 338>3)
56 67 Й 2,86 NI6,70
С 65,53; Н 3,78; N I4,32
С H«N» О» (Мол.в. 293,3)
65 66 Н 3,67 и I5,65
С 55,96; Н 3 82; N I2 24;89,34
С Н N О+3 {Мол.в. 343,4)
5F 67 Н 3 5I N I2 15 S9,35
С1 Н 1г р.Оа {Мсо?.в. 2?6,3)
66 49 Н 5,55 М I2 9I
С 67,80; 5 6,13; NII,I7
С ц Н 1 М 0 г (Мол. в. 230 > 3 )
63,IÇ; Я 5,92; N I2,27
С 68,83; Н 6,60; и П,47
С 1+ Н 1ь !ч а О (Мол. B. 244,3)
69,ХЗ; Н 6,52 N П 50
С 77,I7; Н 5,30; N 8,I8
С» Нщ М О> (Мол.в. 342,4)
76,77; Н Ь,?7; N 8,IÎ
С 73,36; Н 5,07; N I0,07
C n H )g N, О z (ь1ол. В» 278, 3 )
73 92 Н 5,IÇ- N IO 27
С 63,15; Н 4 05; и 13,00
Ср Нц N,» О» (Мол.в. 323,3)
63,32 Н 3,92 N I2,90
С 62,17; Н 4 Ы; N 8,53 S 9,77
С,, Н> N О 8 {Мол.в. 328,4)
62,07; Н 4,79; N S,34; S 9,84
С 6I,SÎ; Н 5,89; И 9,83
C„H N- О (Мол.в. 427,5)
6I,47; Н 5,52 N IO,02
С 77,83; Н 5,38; N I0,68
С Н,N z 0 (Мол, в. 262,3)
77,62 Н 5,23 N IO,72
С 78,59; Н 625; N 965
С1» H sN 0 (Мса,в, 290>4)
78,5o, Й 5,9I; N 8,88
В Ы2
Н 4 †Бр- To ze фенил
I:52,9
Метил
Этил
I:7,8
То же I
Пропил
I:Å,I
В 556
В 522
В 507
Нафтил (I)
4 †Нитgo феФенил
3 тронил
-Толил
В 52I
В 503
Фенил
В 49I
Х:42,8
То же
Этил
I:23,3
I:9,2
В 554
Нафтилметил (I)
Фенил
В 495
3,5Дйнитрофенил
4- Толил и
В 497
В 496
ЬО, 2
В 552
4-Бромфенил
Метил
I:I0,6
Н ЬХ4
То же
4-Толил
То же То же
Пропил -"То же То же
ОС ко оный эфщ
2 часа,I40 С, ацетангидрид
I час, I67 С, ангидрид пропиловой кислоты
2 часа,140 С, ангидрид 94ас.энной кислоты
2 часа, 80 С, бензол
2 часа, 56оС, ацетон
2 часа, 80оС, бензол
2 часа, 56 С, ацетон
2 часа, 80 С, бензсл
2 часа„140 С, ацет айгидрид
2 часа,I67OÑ, ангидрйд пропионовой кислоты
2 часа,198 С, ангидрйд масляной кислоты
2 часа, 80 С, бенэол
I час, 68оС, дииэойропилэфир
2 часа, 80 С, бенэол
2 часа, 80"С, бенэол
2 часа,I40 0, ацет ингидрид
2 часа, 80 С, бензол
72,4
89,6
92„2
92,I
IB4-I86 (бензол) 96,8
I90-I9I (ацетон) 85,7
89,2
I80-182 (ацетон) I98,5-199 (бейзол) 92,8
6I, I
54,0
83,4
96,9 132-133 (изопропанол) Ht:,9
75,0
67,7
83,3
79 гУ
I93-I95 (изопропанол) I92-I93 (изопропанол) IBI-182 (изопропанол) I78-I80 (изопропанол) I48-ХЮ(изопропанол) 78-80 (диизоп опиловый э ир)
I I,5-II2,5 (дийзопройиловый эфир) I23, 5-I24 (диизопропиловый эфир)
I55-I5 ? бензол) 77,5-78,5 (дйизопропилоиый эфир)
200-202 (бензол) 113-114 (диизonропиловый эфир) I59-160 (NSOпропянол) С 70,56; Н 4 85; К 7 43
C aa H N > 0 g 8 (Мол.в. 374,5)
70,77 Н 5,26 и 8,02
С 49,83; Н 3,42; N IO 56
С H,B N Î (Мол.в. 26о,I)
49,6Х Н 3,39: N I0,69
С 51,63; Н 3; н 10,04
51.25; Н 3,56; N IO 06
С 53,26;.H 4 47; N 9 55
С, Í, Вк О 4ол.в. 293,2)
53 24i Н 4,99 и 9,9I
С 64,45; Н 3 87;й7,I7 Bn2Q,43
С р Н tz В М2.0 (Мол. в. 391 3)
64,33; Н 3,79; N 7,39*В 40,48
С 51,63; Н 2,71; и 11 29
C1е Н!о В Nq0 (Мол.в. 372,2)
51,5I: Н 2,59; и I0.78.
С 58,73; Н 3,39; N 8,56
С е Н11 Bt йаО (Мол.в. 32?,2)
58,79 Н 3,24 N 8,48
С 46,06; Н 2,18; N I3,43
Ск НеВ N О (Ыол.в. 4I7,2)
45 88 Н 2,I9; N I3,67
С 50,93; Н 3,40; N 7,42 $8 50
Са Н 1з Bt гО S (Мол. в ° 377 3)
5I 35 Н 3,56 и 7 53; S8,53
С 7I,Ü?; Н 6,04; и I3,99
С„Н„й О (4ол.в. 200,2)
?Г 67 Н 5,88 М I3 65
С 72 89; Н 6,58; N Е3,07
Сд Н М О (Мол.в. 2I4,3)
72,68; Н 6,5i; N I3,32
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
Найдено: С
Вычислено:
С 73,66; Н 7,06; и I2,27
С„Н1е8 73,39 Н 7,06 N I2 06 С 80,95; Н 5,56; N 8,58 С Н@ N, 0 (Мол.в. 326,4) 80,65; Н 5,2I; и 8,45 Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: С 7?,84; Н 5,38; w IO 68 C»8„N 0 (Мол.в. 262,3) 77 83 Н 5,25; N I0,69 С 57,95; Н 3,44; и Е5,90 С а Н ь|ч+Оь (Мол.в. 352,3) 57,94; Н 3,57; N 15,97 Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: С 65,36; Н 5?6; N 8,9?; $10,26 С1, Н й. О $ (Мол.в. 312,4) 6b,I ; Н 4,94; B,BI; s I0,28 Найдено: С Вычислено: Найдено: С С 5I,63; Н 3,97; N IQ,ÎÇ В> 28,62 С а Н B NaO (Мол.в. 279,2) 52,OI; Н 3,92; N 9,88; В 28,34 С 52,IB; Н 3,87; N7,I6 88 I9 С» Ни В гО S (Молев. 391 3) 52,44; Н 3, 69; N 6, 82; 8 8, 23 450804 I:I0,6 СО 3,44Ip!- Метил метоксифенил То же То же I:6,I Ь 42,3 I I:23,3 Тс же В489 Этил -"- То ze I:I8,8 В 494 Фенил 3 I:22,3 В 39I Метил -"- -™В 486 Этил Тоже Тоже I I 3I2 Е I:24,á В 485 Ha TRJIметил (I) 2 часа, 80 С, бензол I час, 80С, бен зал 02 2 В Ыб Метил К В 5I6 Этил То же В 5I7 Пропил -"В 520 4-Нит- -"рофенил В 5I9 З,б-.Ди- -"нйтрофенил В 488 Иетил В 492 Пропил -"В 487 Пропил -"В 50I 4-Нит- -"рофенил В 484 4-Толил То же I В78 2 часа,i30 С, ацетангидрид 2 часа,ХЗО С, ангидрйд пропионовой кислоты 2 часа,I30 С, ангидрйд масля ной кисши 2 часа, 56 С, ацетон 2 часа, 56 С, ацетон 2 часа I40 С ацетангидрид 2 часа,I67 С, ангидрйд про- пионовой кислоты 2 часа,I98 С, ангидрйд маслиной кислоты. 3 часа, 68"С, диизопропиловый з4ир о 2 часа,I80 С, формамид час I670 ангидрид пройио новой кислоты I час, I98 С, ангидрид масляной кислоты 2 часа, 80 С, бензсл I32-I33 (изопропанол) 76,9 Вычислено: С 64,59; Н 6,I9; (((IO 77 Ctg Ht() (Чя 03 (Мол.в. 26<(.«,3) Найдено: 64 96 Н 6,00 N I0,77 Вычислено: С 65,57; H 6,6I; и ?О 2? С я Н! N 0 (Мол.в, 274,3) Найдено: С 65,97; Н 6,35; N I0,6I 73,0 I3I-I32 (изопропанол) I02-I03 (диизопропиловый эфир) I75-Е77. (изопропанол бензол, 5:I) 228-230 (ацетон) 83,4 59,8 68,0 Вычислено: С 66,64; Н 6,99; N 9 72 С(я Няя!(!р Оь (Мол.B. 288<4) 66,49; Н 6,78 N Io I5 С 62,I2; Н 4,67; 11 44 С (д Hp«
62 48 М 4,79 И П,60 C 55,33; Н 3,Ы; N I3,59 C Ig Н(я !
55,72 Н 4,08 N I3,96 С 77,k3; Н 538; N I0,68 С <у Н м, 0 (Мол.в. 262,3) 78 00; Н 5,33 N I0,49 С 78,23; Н 5,83; N IO Е4 С(„H«Nя 0 (Мол.в. 276,3) 78,37; Н 5,63; N I0,06 Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: 68,7 79,7 I5I-I52 (диизопропиловый э4ир) I54-I54,5 (диизопроаиловый эфир) Найдено: С Вючислено: Найдено: С Вычислено: 63,0 I6,0 I8,9 I47,5-I48 (диизопропиловый эфир) I93-I94 5 (диизопропиловый эфир) 242-244 (уйсусный эфир, метанол) I55-I57 (ацетон) С .78,59; Н 6,25; N 9,65 С (Н я М,О (Мол.в. 290,4) 78,97; Н 6,I9 !((9 77 С 8I,45; Н 4,97; N 8,64 С» Н(я!((я 0 (Мол.В. 324,4) 8I 83 Н 4,95 N 8 92 С 59ЛЗ; Н 438; N 12,58 С<1 H(ON 0HCI (Мол.в. 222,7) 59,08; Н 5,20: N I2,97 С 70,95; Н 5,41 C„H„N 0 (Мм.в. I86,2) 7I 24 Н 5,70 С 71,97; Н 6,05; N I3,99 С1я Н(я!!!яО (Мол.в. 200,2) 72,47; Н 6,04; N 14,02 С 72,87; Н 6,58; N I3 08 С, Н 72 73 Й 6,22; N I3 I5 С 80,74; H 5,I6; N 8,97 С Н(я N,О (Мол.в. 312,4) 80,8I; Н 5,0I N 9,38 С 77,40; Н 4 87; N П,28 C„H„Nя,0 (()<1ОЛ В 248 <3} 77 П Н 5,13 (!! П 58 С 65,53; Н 3,78; N 14,32 С „- Н (, N я 0 я (<<1ол. в. 293,2) 6Ь<39 H 3,57 N I4,26 С 64,40; Н 4 78; и 9,3SSI0,74 Ь,H«N 0 Ь (!"ол.в. 298 4) 64,79; Н 4,62; i9,43; 8 10,8I Найдено: C Вычислено: Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: Найдено: С Вычислено: 65,0 154-I55,5 (изопройанол) Найдено: С Вычислено: 68,8 I64 — I65 Найдено: С Вычислено: I42-I44 (уксусный! эфир) 7I,0 Найдено: С Вычислено: I6I-163 (метил-хлорид хлоро(арм) 220-2 2 Найдено: С Вычислено: 45,7 Найдено: С Вычислено: Найдено: С 83,9 I7l,5-I72 (бензол) ! . Л)<к<)ч<< (л)с яя <пель. Мкяз! «<<як<орt! Ц-. !!.<(, т (Тех!)«, (! !.(,.)., (н.! ((ì ðt)"-ê "î"t (!ял. М ($ß 1нрял< !!. .) I!с)дн<<сн<)ь I!! IIt1t! II I I <)< у,(я()< Il II
)<<<)слня, Ж-35 !)яун<скян ня<к I. I/, > ! II It 1, I (ля <я A«!< )<Ня - ) Предмет изобретения 1. Способ получения производных имидазола формулы R— - ..Сй, (1) И X-Rq где g - замешенная или незамешен1 ная алкильная, циклоалкильная, аралкильная, арильная группа, замещенный или незамешенный гетероциклический остаток1 R, Я и Я - атом водорода, заме2 3 4 . щенная или неэамешенная алкильная, циклоалкильная, аралкильная, арильная группа, замещенный или незамещенный гетероцнклический остаток; К -Я содержвт в качестве дополни1 4 тельными заместителей преимущественно галоген, алкил, нитро-, алкокси- или аминогруппу, причем последняя может быть составной частью гетероциклического кольца с несколькими различными гетероатомами или в случаях, когда Ц -Ц не 1 4 означают алкил, дополнительно бензоконденсированы; Х вЂ” карбонильная или::сульфонйльная . группа; илиихсолей, отлича ющийся тем, что производные имидаэола формулы 6 где К -g4 eicvr указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями формулы:: R -"х — 2 1 где Р, и Х имеют указанные значения; Я вЂ” атом галагена, преимущественно ;атом хлора и, если Х- карбонильная группа, 7. - карбоксильный остаток (Ц -СО-О), в среде органического растворителя с выделением целевого продукта известными сп особами. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что в случаях, когда в соединении формулы Ш g и Х имеют указан1 ные значения и Я вЂ” атом галагена, преимущественно атом хлора, в качестве раст ворителя используют инертный органичен, ский растворитель, преимущественно бенI зол, диизопропиловый эфир или ацетон. 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие осу- ществляют в присутствии акцептора кислоты, преимущественно в присутствии избытка соединения формулы Ш. 4. Способ по пп. 1-3, о т л и.ч а юшийся тем, что в случаях, когда в соединении формулы Ш Я имеет указан1 ное значение, Х вЂ” карбонильная группа, g- карбоксильный остаток (Ц -CO-O), 35 1 в качестве растворителя используют преимущественно соединение формулы П1, взятое в избытке.
