Способ получения 2,6-диамино-дигидропиридинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ п1 451241:

Союз светских

Ссйиаиистйческик

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 070 29 40 (22) Заявлено 28.08.73 (21) 1888529/23-4 (32) Приоритет 06.03.72 (31) P 2210672.5 (33) ФРГ

Опубликовано 25.11.74. Бюллетень № 43 (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования списания 02.02.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) r71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИАМИНОДИГИДРОПИРИДИНОВ

Изобретение относится к получению новых

2,6-диамино-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны 1,4-дигидропиридины, у которых в положениях 2 и 6 находится водород или алкильные группы.

R Н

ОЯ2 R!Ос Г r08 2 (т1

Н В

R1OC (.OR,, RtOC

12 1 2

2 !

К?1., где К вЂ” насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, или ариловый радикал, который может содержать 1 — 3 одинаковых или различных заместителей, взятых из группы арил, алкил, азидо, галоген, циано, нитро, трифторметил, карбалкокси или Я΄— алкил (и = 0 — 2), или нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пиррилоГосударственный кюмите-.

Ссвета Министров СССР ав лелэм изобретений а открытий

Однако отсутствуют сведения о получении

2,6-диамино-дигидропиридинов таутомерной формулы 1 (а — 3,4-дигидроструктура, б—

1,4-дигидроструктур а, в — 4,5-дигидроструктура) вый радикал, который может быть замешен алкилом. алкокси или галогеном;

10 R> и Rg — одинаковые или различные, неразветвленный, разветвленный илп циклический, насыщенный или ненасыщенный алкоксирадикал, который в цепи может быть пре рван одним или двумя атомами кислорода

15 или аминогруппа, которая может быть замсщена одной или двумя алкильными группами

Предлагаемый способ получения соединений

451241

ЯСНО, 61

I заключается во взаимодействии альдегидов формулы где R имеет указанное значение, с амидами формулы где R имеет указанное значение, в среде инертных органических растворителей п р и 20 — 200 С.

В качестве примеров можно назвать альдегиды — формальдегид, ацетальдегид, пропиональдегид, изобутиральдегид, циклопентальдегид, циклогексанальдегид, акролеин, ЛЗциклогексенальдегид, бензальдегид, 2-, 3- или

4-метилбензальдегид, 2-, 3- или 4-метоксибензальдегид; 3,4,5-триметоксибензальдегид, 2-изопропоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-хлор-, бром-, фторбензальдегид, 2,4- или 2,6-дихлорбензальдегид, 2-, 4- или 2,3-диметилбензальдегид, 2-, 3- или 4-нитробензальдегид, 2,6- или

3,5-динитробензальдегид, 2-нитро-6-бромбензальдегид, 2-нитро-3-метокси-6-хлорбензальдегид, 2-нитро-4-хлорбензальдегид, 2-нитро-4метоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметилбензальдегид, этиловый эфир бснзальдегид-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир бензальдегид-3-карбоновой кислоты, 2-, 3или 4-азидобензальдегид, а,р- или /-пиридинальдегид, б-метилпиридин-2-альдегид, пиридин-5-альдегид, 4,6-демитиоксипиридин5-альдегид, 2-, 3- или 4-цианбензальдегид, 2-метилсульфонилбензальдегг,, 1- или

2-нафтальдегид, 5-бром-1-на,", альдегид, 2этокси-1-нафтальдегид, 4-метил-1-нафтальдегид, хинолин-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-альдегид, изохинолин-2, 3- или 4-альдегид, фуран2-альдегид, тиофен-2-альдегид, пиррол-2-альдегид; амидины — метиловый эфир аминодиноуксусной кислоты, этиловый эфир амидиноуксусной кислоты, н-пропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, изопропиловый эфир амидиноуксусной кислоты, 13-метоксиэтиловый эфир амидиноуксусной кислоты, Р-н.-пропоксиэтиловый эфир амидиноуксусной кислоты, пропаргиловый эфир амидиноуксусной кислоты, циклогексиловый эфир амидиноуксусной кислоты, амидиноацетамид, N,N-диметиламид амидиноуксусной кислоты.

В качестве растворителей применяются инертные органические растворители такие как ступы, например метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол; простые эфиры, например диоксан, диэтиловый эфир или пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.

55 б0 б5

AMBgIHHbI MOHCH0 при IeHHTI B свободном BHде. Температуры реакции могут колебаться в широких пределах: 20 †2 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакцию можно проводить при нормальном и повышенном давлениях, предпочтительно при нормальном давлении.

Пример 1. После 2-час кипячения раствора 5,3 г бензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино4-фенилизопропанол. Выход продукта 59 о ог теоретического.

Пример 2. После 2 час кипячения раствора 7,6 г 2-нитро-бензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

150 мл этанола получают диэтпловый эфир

2,6-дна мино - 4- (2 -нитрофенил) -1,4 — дигидропиридин-3,5-днкарбоновой кислоты с т. пл.

142 С (этанол). Выход продукта 56,,< от теоретического.

Пример 3. После 2-час кипячения раствора 15,1 г 3-нитробензальдсгида и 26,0 г этилового эфира амидпноуксусцой ки :лоты в

250 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино — 4- (3 -нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т, пл.

175 — 176 С (этанол). Выход продукта 63О/о от теоретического.

Пример 4. После 1-час кипячения раствора 6,5 г 3-цианбензальдсгида и 13,0 r эти лового эфира амидиноуксусной кислоты в

150 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино-4- (3 -цианфснил) -1,4 - дигидроппридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 176 С (изопропанол). Выход продукта 55 /о от теорстического.

Пример 5. После 2-час кипячения раствора 6,0 г 2-метилбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

150 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино - 4- (2 - метилфенил) -1,4-дпгидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

158 С (этанол). Выход продукта 67О/о от теоретического.

Пример 6. После 2-час кипячения рас; вора 6,8 r 2-метоксибензальдегида и 13,0 этилового эфира амидиноуксусной кисло.-ы в

150 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино - 4- (2 -метоксифенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

147 С (этанол). Выход продукта 72О/О от теоретического.

Пример 7. После 1-час кипячения раствора 6,2 г 2-фторбензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты B

150 мл этанола получают диэтиловый эфи1

2,6-диамино - 4- (2 -фторфенил) -1,4-дигидропи ридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 128—

130 С (этанол). Выход продукта 49% от тео ретического.

Пример 8. После 2-час кипячения раствора 8,7 г 2-трифторметилбензальдегида и

13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кис лоты в 150 мл этанола получают диэтиловый

451241 эфир 2,6-диамино-4- (2 -трифторметилфенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дика рбоновой кислоты с т. пл. 191 С (этанол). Выход продукта

70 /о от теоретического.

Пример 9. После 1- ас нагревания раствора 8,7 r 3-трифторметилбензальдегида и

13,0 r этилового эфира ал идиноуксусны . кислоты в 150 мл этанола получают дцэтиловый эфир 2,6-диамино-4- (3 -трпфторметилфенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоново". кислоты с т. пл. 170 С (изопропанол). Выход i:,ðîëót rà

56 О/о от теоретического.

Пример 10. После 2-час кипячения раствора 5,0 г ацетальдегида и 26,0 г этилового эфира амидиноуксуспой кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамипо4-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 136 С (эфир уксусной кислоты/петролейный эфир). Выход продукта 61 /о от теоретического.

Пример 11. После 2-час кипячения раствора 9,3 г 3-нитро-6-хлорбензальдегида и

13,0 r этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловьш эфир 2,б-диамино-4- (3 -нитро-6-хлорфенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 130 С (этанол). Выход продукта 48 /о от теоретического.

Пример 12. После 2-час нагревания раствора 5,4 r а-пиридинальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

150 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино — 4- (o.-пиридил) -1,4 — дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 180 С (этанол). Выход продукта 74О/о от теоретического.

Пример 13. После 2-час нагревания раствора 8,4 r 4,6-диметоксипиридин-5-альдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4- (4 -, б -диметоксипиримидил-5 )-1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 219 С (этанол). Выход продукта 56 /о от теоретического.

Пример 14. После 2-час кипячения раствора 4,8 r фуран-2-альдегида и 13,0 r этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4 - (фурил-2 ) -1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 147 — 148 С (этанол). Выход продукта 74 /о от теоретического.

Пример 15. После 2-час кипячения раствора 7,8 г 1-нафтальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 150 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино4- (нафтил-1 ) -1,4 - дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 162 — 163 С (этанол).

Выход продукта 52О/о от теоретического.

Пример 16. В рсзультате 2-час нагревания раствора 7,8 г хинолин-4-альдегида и

55 б0

13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино - 4- (хинолил-4 ) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл

145 С (этанол). Выход продукта 58О/о от теоретического.

Пример 17. После 2-час нагревания раствора 7,6 г 4-метилмеркаптобензальдегида и

13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диа мино-4- (4-метилмеркаптофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 127 С (изопропанол). Выход продукта

48 /о от теоретического.

Пример 18. В результате 2-час нагревания раствора 9,1 r дифенил-2-альдегида и

13,0 этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают диэтиловый эфир 2,6-диамино-4- (2 -дифенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

215 С (этанол). Выход продукта 33о р от теоретического.

Пр и м ер 19. В результате 2-час нагревания раствора 7,6 г нитробензальдегида и

14,0 г пропаргплового эфира амидиноуксусной кислоты в 200 мл этанола получают дипропаргиловый эфир 2,6-диамино-4- (3 -нитрофенил) -1,4 - дигидропиридин - 3 5 - дикарбоновой кислоты с т. пл. 170 С (танол). Выход продукта 59% от теоретического.

Пример 20. После 2-час нагревания раствора 5,4 г пиридин-4-альдегида и 14,4 г изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты г 200 мл этанола получают диизопропиловый эфир 2,6-диамино-4- (пиридил-4 ) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

263 С (этанол). Выход продукта 76 /о от теоретического.

Пример 21. После 2-час нагревания раствора 7,3 г 2-азидобензальдегида и 13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в

150 мл этанола получают диэтиловый эфир

2,6-диамино - 4- (2 -азидофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 250 С (этанол). Выход продукта 46ОО от теоретического.

Пример 22. После 2-час кипячения раствора 8,9 г 3-этоксикарбонилбензальдегида и

13,0 г этилового эфира амидиноуксусной кислоты в 100 мл этанола получают диэтиловьш эфир 2,6-диамино-4- (3 -этоксикарбонилфенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл. 191 С (этанол). Выход продукта 32О/о от теоретического.

Предмет изобретения

Способ получения 2,6-диамино-дпгидропиридинов таутомерной формулы 1 (а — 3,4-дигпдроструктура, б — 1.4-дигидроструктура, в—

4,5-дигидроструктура) 451241

Д

Н R

Я0и

Б Я

1 г1

8СнО, (О) 15

Составитель С. Дашкевич

1 сдактор Е, Дакаре. егтн (екред M. Се;яснов

Корректор Ii. Учакипа

Заказ 200(2 Изд. № 504 Тираж 506 Подписное

Ц11ИИПИ Государс1венного ко» нтста Со,ета Министров СССР по делан пзопрстсний ii откргятни

Москва, Ж-35, Раушская нао., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где К вЂ” насыщенный или ненасыщенный. неразветвленный или разветвленный, или циклический углевородный радикал, или ариловый радикал, который может содержать 1 — 3 одинаковых или различных заместителей, взятых из группы арил, алкил, алкокси, азидо, галоген, циано, нитро, трифторметил, карбалкокси или S0„-алкил (n = 0 — 2), или нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловый, пиридиновый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси или галогеном;

RI и R — одинаковые или различные, означают неразветвленный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный алкоксирадикал, который B цепи может быть прерван одним или двумя атомами кислорода, или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группа:«I H, от..ичающийся тем, что альдегиды формулы

5 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с амидинами формулы где R имеет указанное значение, в среде инертных органических раствор .ге лей при 20 †2 С.