Способ получения производных имидазола

 

в-,@мб,...;,.

О П И С А Н. H K (11) 450805

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 06 04 72(21) 1768897/23-4 с присоединением заявки №(51) М, Кл. С 074

49/36

Гасударственный номнтет

Соаета Миннстроа СССР оо делам изооретений и открытий (23) Приоритет 07.04.71 (31)МР С 07 184266 (33 ) ГДР (43) Опубликовано 28.11.74 Бюллетени № 43 (Q) УДК 547.781/785..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 21.О1.7

Иностранцы

Хайнц Борновски и Гюнтер Херциг (ГДР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Феб Берлин-Хеми" (ГДР ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

Hg С

II ! З - г Н у

20

Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, Известен способ получения имидазольных оснований Манниха с 4(5 )-нитропроизводными или 4(5)-алкилпроизводными ймидазола, в последнем случае реакция идет не однозначно и в зависимости от условий с присоединением 1-3 аминометильных остат-. щ ков.

Предлагается способ получения ранее неописанных в литературе производных имидазола формулы в условиях, когда реакция идет однозначно по второму положению, заключающийся в том, что имидазолы формулы содержащие различные заместители в

1, 4, 5 положении, подвергают взаимодействию с формальдегидом (или параформом) в присутствии вторичных алкильных или гетероциклических аминов в присутствии уксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта.

Пример 1. 13 г (0,05275 моля)

4 (5 ) - (3, 4-диметоксифенил ) -5 (4) -пропилимидазола нагревают в течение 2 час при

100 С с.: 7,7 см (0,0924 моля) 33%-, -ного водного раствора формальдегида, 5,32r (0,061 моля) морфолина и 7,7см (0,01353 моля) ледяной уксусной кислоты.. После охлаждения реакционный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого натра, выделяющееся имида45О 805

2НС, (мол. в.

19 27 3 3

6,57;

60 . зол;-,.ОО Основание Манниха поглощается в хлооофоr ìñ Оо ."ннческую фазу промывают в Одо." Г I л > у :"- 0 ения 1целочи, высушивают и вь .:."..-; -.:àãîò в вакууме. Остаток затем рас..: .Ори..от в изопропаноле, смешивают и

НЗОПР!ОнаНОЛ ъНЫМ PGCTB0PQM СОЛЯНОЙ КИСЛО» ты да кн:;-:лой рехцин и выпадающий

4 (5 ), . (3. 4-:=.дн метоксифенил ) -2-морфолиноI, e re -5 (4).--..--дропил-имидазол-дигидрохло»рид (Б445 j при применении активированного угля перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход продукта 15,2 г (59,0% от теоретического), -, пл. 205,5-207ОС.

Бь!числено, %: С 54,54; Н 6,99;

Я l0,04 . С1 16 95

418,4).

Найдено,, %; С 54,36; Н 6,87;

И 9,88; Cl 16,85.

i р 1 м е р 2, 60 г (0,345 моля)

4-(5 )=.-(!;:-. .Iåòîêñèôeíèë)-имидазола с 1I,4ã. цараформальдегцда (0,38 моля формальдегнда), 3"! 5 (0.397 моля) морфолина и

350 =".ì" этанола нагревают в течение

7 ч с с д;:.флегматором. Реакционный ра» створ затем выпаривают в вакууме и полученный - (5 )-(4-метоксифенил)-2-морфолинометил-:имцдазол (1,432) при применении активированного угля перекриаталлизовыв .иот нз этилацетата.

Выход продукта 43 г (45,7„ % от теоретическогоо ),, т. пл.. 16 3-165 С.

Вычислено, %: С 65,91; Н 7,01;

Н 15,37.

С Н Й 0 (Мол. в. 273,4)

15 I9 3 2

Найдено., %: С 65,97 Н 7,23

М l5!88, 4 (5 ) — (4-Метоксифенил ) -2-морфолинометил-имидазол-дигидрохлорид, Т. пл.

23 l „5-233ОС (этанол) .

Бычислено,%: С 52,04; Н 6, 1 1;

М 12,14; Сl 20,46

С Н Й 0 . 2HCl (Мол. в.

15 19

3-i 6,3)

11айдено, %о; С 52,09, Н 6,45;

И 11,81; Сl 20,39.

Пример 3. 50 r (0,229 моля)

4- (3, 4-днметоксифенил) -1-метил-имидазола нагоевают в течение 2 час при

80-100 С с 34,4 см3 (0,41 моля)

33%-ного водного раствора формальдегида, 23 г (0,264 моля) морфолина и

34,4 см (0,602 моля) ледяной уксусной кислоты. После охлаждения реакцион4 ный раствор подщелачивают разбавленным раствором едкого. натра, выделяющееся имидазол-основание Манниха поглощается хлороформом, органическую фазу промывают водой для удаления щелочи, высушивают и выпаривают в вакууме. После добавки простого эфира и растирания остатка выкристаллизовывают 4»(3,4-диметоксифеиил)-1-метил-2»морфолино метил

10 -имидазол (В 439), который перекристал-, лизовывают из этилацетата с применением активированного угля.

Выход продукта 47 г (64,7% от теоо ретического), т. пл. 146-146,5 С.

15 Вычислено, %: С 64,33; Н 7,30;

М 13 24.

17 23 3 3 (Мол. в

С Н 0

317,4).

Найдено, %: С 65,14; Н 7,49;

N 13,15.

4- (3, 4-Ди метоксифенил ) -1-метил-2-морфолинометил-имидазол-дйгидрохлорид, т, пл.-215-217 С (н-пропанол/метанол).

Вычислено, %: С 52 31,; Н 6,46;

М 10,77; Сl 18, 17.

С Н N 0 ° 2НС1 (Мол. в. 390,3)

17 23 3 3

Найдено, %: С 52,76; Н

N, 10,71 ° Сl 17,42.

Пример 4. 50 г (0,287 моля)

4- (4-гидроксифенил ) -1-метили мидазола с 9,5 г параформальдегида (0,317 моля формальдегида), 28,8 г (0,331 моля)

35 морфолина и 300 см этанола нагревают . в течение 8 час с дифлегматором. Реакционный раствор затем выпаривают в вакууме, остаток смешивают .с разбавленной соляной кислотой, раствор снова выпарива 40 ют в вакууме и полученный 4-(4-гидроксифенил) -1-метил-2-морфолинометил-имидазол-дигидрохлорид-моногидрат (В 43 1 ) при применении активированного угля,перекристаллизовывают из смеси метанол/

4> ацетон.

Выход продукта-69,8 г (66,9% от теоретического), т. пл.-218-219ОС.

Вычислено, %: С 49,45 Н 6 36;

М 11,54; Cl 19,47

С, Н М 0 ° Н 0 (Мол.в.364,3).

1 5 19

Найдено, %: С 49,1Р; Н 6,63;

N l1» Cl 19, 19.

4- (4-Гидроксифенил ) -1-метило-мо рфолинометилимидазол, т. пл. 105- 107 С. (уксусный эфир).

Вычислено, %; С 65,91; Н 7,01.;

N 15,37

С Н 4 0 (Мол. в 273,3)

j5 19 3 2

450еО5

С 4433; Н 3 45

Найдено, %: С 65 64; Н 6,72;

М 15,57.

4- (4-Гидроксифенил) 1 метил-2-морфолинометил-дипикрат, т. пл. 231-2339 . (вода).

Вычислено, %:

И 17,26, С Н Я 0 2С Н ° H 0

6 3 3 7 (Мол. в. 731,6)

Найдено, %: С 44,33; Н 3,16; б М 17,80. дальнейшие примеры получении проиаводных имидазола приведены в таблице.

450805

Диметилами- 4/2 но

Н Фенил

49,3

То же То же То же Йиэтиламино 1/1

56,5

Пиперидино 3/2

4б,O

32,1

Морфолино 3/2

Фенил

Пиперидино 2/2

55,1

3-Нитро- Морфолино фенил

2/4

88,7

4-Нитро- Морфолино 2/3 фенил

84,3

3-Нитрофенил

Пример, Выход, время ре- % акции,час

450805

Вычислено: С 52,18; Н 5,01; N 13,04; С1 24,80

С Н Вр N О (Мол. в. 322,2)

14 16 3

Найдено: С 52,10; Н 4,87; N 12,51; Ci 24,01

1 3 1,5-13 2,5 (уксусный эфир) Вычислено: С 67,50; 7,41; N 18,17

С Н Й 0 (Мол. в. 231,3)

13 17 3

Найдено С 67,66; Н 7,31; hl 17,89

Вычислено: С 51,31; Н 6,29; N 13,81

С Н N 0 2НСI (Мол. в. 304,3)

13 17 3

133-134,5 (уксусньй эфир) 238,5 -240,5 (этанол) Найдено: С 51,00; Н 6,78; 13,72

Вычислено: С 70,83; Н 7,80; N 15,49

С Н N 0 (Мол. в. 271,4)

16 21 3

164-167 (уксусный эфир) Найдено: С 70,86; Н 7,91; N 15,94

Вычислено: С 53,04; Н 6,96; N 11,60; Ci 19,57

С 6H N F30 2НС .Н 0 (Мол. в. 362,3) 198» 199,5 (этанол/

/эфир) Найдено С 52,61; Н 6,70; N 12,11; Ci 19,83

Вычислено: С 63,35; Н.6,98, ) 13,18

С Н N 0 (Мол. в. 303,4) 152-153 (уксусный эфир) Найдено: С 63,00; Н 6,66; N 14,06

169-170 (метанол) Вычислено: С 48,73; Н 6,39; Й 10,66; Ci 17,98

С Н ht 0 „ НС1 Н 0 (Мол. в. 394,3) Найдено: С 49,30; Н 6,62; N 11,10; Ci 17,18

226-228 (этанол) Вычислено; С 50,07; Н 6,17; Q 11,17; Cl18,85

C16H21 N 303

Найдено: С 50,82;

2НС1 (Мол. в. 376,3)

Н 5,84; N 11,06; С1 19,22

7; Н 530; Pj961

2Н Н 0 (Мол. в. 437,4) 181-184 (этанол ) Вычислено

С 52,1

И 015 19

Найдено: С 52,98; Н 5,32; N 9,39

Найдено: С 45,62; Н 3,51; М 17,64

Вычищу пено: С 5 1,43; Н 6,66; М 12,07; С1 20,36

С Н Н О . 2НСI (Мол. в. 348 3)

15 21 3 2

225-226 (этанол) Найдено: С 51,42; Н 7,00; N 12,30; С1 20,02

215,5-217 Вычислено: С 45,32; Н 3,52; N 17;63

Н Я 0 ° 2CH N 0 (Мол. в. 715 6) мид/вода) 15 19 3 6 3 3 7

45О805

42,7

То же 3,4-Диме- Дивил- 1/2 токсифенил амино

69,5

3,4-Диме- Морфолино 1/2 токсифенил

Н

° е

63,3

3/2

3 4-Диме- То же токсифенил

То же Этил

3/2

61,0

3/2

Ф енил Фенил

1/2>3 37,9

То же 3,4»Диметоксифенил

55,3

Морфо лино 3/2

Фенил

Метил Н

35,4

3/2

То же То же 4-?Ъдрок*си- Диметил- 4/2 фенйл амино

44,2

61,2

4/2

89,5

Морфолино 4/9

Бутил ."- То же

50,5

Метил Н 3, 4-Диме- Диметилами- 1, 2 токсифенил но

450805

Т. пл. С Элементарный аналиэ, %

Найдено: С 52,85; Н 6,55; К 14,94; С1 25,14

Вычислено: С 55,63; Н 7,01; М 13,90; С1. 23,46

С Н М ° 2HCI (Мол, в. 302,3) 187-189 (пентанол(2 ) этанол

Найдено: С 55,46; Н 6,96; N 13,60; С 1 23,03

192-194 (этанол) Вычислено: С 45,52; Н 3,67; Й 18,35

-С Н М 2С Н М 0 (Мол. в. 687,6)

14 19 3 6 3 3 7

Найдено: С 45,46; Н 3,42; N 18,37.

Вычислено: С 74,56; Н 7,94; N 17,42

С Н N (М .в,241,3) 138-139 (уксусный эфир) Найдено: С 74,96; Н 7,70; М 17,13

Вычислено: С 54,22; Н 6,97; Й 12,65; С121,35

С Н И. ° 2НС1 ° Н О (Мол. в. 332,3) 1 44-1 46 (ацетон) Найдено: С 54,51; Н 6,98; М 12,62,С1 21,81

Вычислено С 57,34; Н 6,73; N 13,37; С122,57

С Н И . ЗНС1

234-237

Найдено: С 57,77; Н 6,85; М 13,24; Ci 22,47

180-182 (бензол) Вычислено: С 69,10; Н 7,04;Д17,27

С Н М 0 (Мол. в. 243,3) Найдено, С 69,34; Н 6,99; Й 17,49

Вычислено: С 53,17; Н 6,06; g 13,29; С1 22,42

С, Н Н 0 ° 2НС1 (:Мол. в, 316,2),2 7,5-229,5 (этанол/эфир) Найдено: С 53,16; Н 6,39; М 13,11; Ci 22,44

Вычислено: С 62,91; Н 6,33„" N 19,57;

133-135 (этанол) (Н Я 0 (Мол. в, 286,4) 62,60; H 6,20; N 20,23

С 58,32; Н 5,59; М 19,44

М 0 (Мол. в. 288,3)

4 3

Найдено: С

В ычисл ено:

Н

14 16

Найдено: С

Вычислено:

Н

14 16

1 74-176 (уксусный эфир) 58,69; Н 5,36; N 19, 16

С 58,32; Н 5,59; К 19,44

N 0 (Мол. в. 288,3)

4 3

1 12-114 (зтанол) Найдено: С 58,61; Н 5,76; Н 19,78

223-224 Вычислено: С 52,5Ы; Н 6,25; hl 15,33; С 1 25,87 (этано/эфир) С Н hl 3 ° 2НС1 (Мол. в. 274,2) 2/2

4-Бром Морфолино фенил

4-Меток си Йиметил- 3/05 фенил амино Н

3/05

3;4«йиметок-Морфолино 2,7 си-вменил е

° «Ф

1/2

Морфолино 4/8

Метил Фенил

То же Метил 3,4-йиме йиметилтоксифенил амино

1/2

То же То же 4-Метокси- Пиперидино 3/2 фенил

450805

Вычислено: С 54,26; Н 7,24; Й 11,17; С1 18,84

С Н N О 2НС1 (Мол. в, 376,3)

17 25

Найдено: С 54,13; Н 7,39; N 10,96; С1 18,33

198,5-201 (этанол) Вычислено; С 52,31; Н 6,46; N 10,77; С1 18,17

С Н М 0 ° 2НС1 (Мол. в. 390,3) 219-22 1 (этанол) Найдено: С 52,08; Н 6,76; N 11,11; С1 18,44

Вычислено: С 53,46; Н 6,73; N 10,39; C i 17,53

С Н25 Й 03 2НС1 (Мол. в. 404,4)

Найдено: С 53 15; Н 6,46; N 11,19; С1 17,13

Вычислено С 65,23; Н 7,60; К 12,68

С Н N О, {Мол. в. 331,4)

Найдено; С 65,24; Н 7,39; М 12,88

206-207 (иэопропанол) 163-164 (уксусный эФир) Вычислено: С 75,20; Н 6,64; Й 13,15

С Н l4 0 (Мол. в. 319,4)

20 21 3

186-188 (уксусный эфир) 75,28; Н 6,34; N 13,21

С 58ь40; Н 6 02; 8 9 29 С1 15 67

М О ° 2НС1 (Мол. в. 452,4)

58,11; Н 5,84; К 9,24; С1 15,75

С 70,01; Н 7,44; М 16,33 (Ч 0 (Мол. в. 257,4)

Найдено: С

Вычислено:

2 27-228 (метанол) 22 25

Найдено: С

119,5 120,5 (уксусный эфир) Вычислено;

15 19

Найдено: С 69,75; Н 7,23; (Ч 16,62

Найдено: С 54,84.; Н 6,56; N 12,59; С1 21,30

Вычислено: С 48,45; Н 6,57; Й 13,04; Ci. 22,00

2 33-235 (этанол) С Н N О ° 2НС1 ° Н О (Мол. в. 322,2) Найдено: С 48,05; Н 6,24; N 12,66; С122,60

Вычислено: С 43,55; Н 3,36; М 18,27

С Н N О. 2С Н И О (Мол. в. 689,5)

Найдено: С 43,27; Н 3,60; N 18,22

Вычислено: С 46,57; Н 4,04; Й 16,36

С Н М О 2С Н N 0 (Мол. в. 773,6) 2 03-2 06 (вода/метанол) 209-2 11 (ацетон/вода) Найдено С 46,45; Н 3,79; N 16,71

Выполнено: С 49,18; Н 6,88; Я 11,47; С1 19,36

С Н М О ° 2НС1 Н О (Мол. в. 366,3)

15 21 3 2 2

225-226,5 (метанол) Найдено: С 49,60; Н 6>45; N 11,48; С1 19,86

215-216,5 Вычислено: С 54,55; Н 6,41; N 12,72; С1 21,47

С Н N О ° 2НС1 (Мол. в. 330,3)

15 19 3

450805

2 14-2 16 (диметилфо мамид/

/вода) 184-186 (этанол/

/эфир) 195-197 (метанол/

/вода) Найдено: С 52,37; Н 5,20; N 10,35

Л 19,5-22 1 (этанол) Вычислено

15 19

Найдено: С 45,83; Н 3,84; К 18,17

Выполнено:

I5 21

Найдено: С

Вычислено:

23 27

Найдено: С

Вычислено:

15 19

С 44,21 „Н 3,71; N17,26

3 2 6 3 3 7 (Мол. в. 733,6)

44,27; Н 3,35; Я 17,42

С 59,23; Н 6,27; N 9,01; Ci 15,21

М 0 ° 2НСI (Мол. в. 466,4) 59,56; Н 6,11; И 9,03; С1 15,31

С 52,17; Н 5,31; N 9,61

N 0 ° 2H 0 (Мол. в. 437,4) С 45,32; Н 3,52; N 17,62

3 6 3 3 7, (Мол. в. 715,5) 450805

Составитель Я.Карпова

Реда "тоP. H.ÄæàðàãåòòèÒåõÐeë 14.Карандашова КоРРектоРН.Дебедева

Заказ Я gg

Изд. И SOJ

Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, 1!3035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 .! эедмет изобретения

Способ получения производных имидазо-. ла общей формулы где, 9 - атом водорода, заме1 2 щенная или незамещенная алкил-, аралкил-, или арилгруппа;

1 — замешенная или незамещенная аралкил-или арилгруппа;

- замещенная аминогруппа, причем

4 о заместители " — R могут содер1 4 м жать дополнительно одну или несколько алкокси-, окси-, нитрогруппу, атом галогена или бензоконденсированы, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

R) где - К имеют указанные значе15 ния, вводят во взаимодействие с формальдегидом и вторичным амином с .последующим выделением целево1 о продукта из;вестным способом.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющийс я тем, .что реакцию проводят в присутствии растворителя, например этанола, уксусной кислоты.