В пфонд а^а^лгп1и^

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистицеских

Республик

Зависимый от патента №

М, Кл. С 07с 169/00

С 071 7/08

Заявлено 08.VI1,1969 (Л" 1346415/23-4) Приоритет 09.VI I.1968, № WP 12о/133322, ГДР

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий

УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень ¹ 43

Дата опубликования описания 1. IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Тайхмюллер, Курт Барникол-Отлер, Вернер Хартманн (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«ФЕБ Йенафарм» (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ТРИМЕТИЛСИЛИЛОВЫХ ЭФИРОВ СТЕРОИДОВ

l

25

Изобрет ние относится к методам получения сложных эфиров стероидных спиртов или фенолов, обладающих выраженным физиологическим действием.

Известны способы получения триметилсилиловых эфиров стероидов действием на стероидные спирты или фенолы смесью триметилхлорсилана с гексаметилдисилазаном в безводных растворителях или в отсутствии растворителей действием о, N-бис-(триметилсилилацетамидом) в строго нейтральных условиях, плавлением исходного стероида с N-триметилсилилацетамидом, действием на спирт или фенол Х-триметилсилилацетамидом в бензоле, триметилхлорсилапом в безводных растворителях и т. д.

Однако для протекания реакции при этих способах требуется довольно длительное время. Применением указанной смеси силирующих агентов в безводных растворителях нс всегда удастся достичь этерификации третичной гидроксильной группы. Применение N-триметилсилилацетамида и N-бис- (триметилсилил)-ацстамида сопряжено с необходимостью трудоемких процедур для удаления ацетамида.

Предлагаемый способ позволяет технологически просто и с количественным выходом получать силиловые эфиры стероидных фенолов или первичных, вторичных и третичных спиртов в случае воздействия на них триметилхлорсилана и/или гексаметилдисилазана в апротонных растворителях. Применение только гексаметилдисилазана в тех же растворителях исключает возможность силирования третичных гидроксильных групп. Способ не требует применения высоких температур и позволяет выделять целевой продукт в кристалличе10 ском состоянии высаживанием его водой из реакционной смеси. Полученные по предлагаемому методу соединения являются ценными анаболическими, эстрогенными и гестагенными веществами.

15 Предложен способ получения тримстилсилиловых эфиров стероидных спиртов или фенолов общей формулы 1 где кольца А, В, С и D могут быть соединены различным образом и могут существовать как гомо-, нор- или секосоединения, С вЂ” С связи

404235 могут быть насыщенными или ненасыщенными, радикалы имеют следующие значения:

OR5 OR7 OR5

R,:=О, Н, Н, К,,— R9, — OR, — OR„R,: Н,ОК„галоген, ОР5 .ОК5,ОК, Rs Н 51 — О, Н Rs — Rs Н

ОК, ОК,,ОЯ, R,.: О, Н, Н, ߄— R,,, СОСН,К1О,, СОСН,R„

ОН

Я5 — триметилсилильный остаток или водород, К5 — Н или низший алкил (К5 выпадает при наличии соответствующей двойной связи), Rq — ацил до С5, бензоил или низший алкил до С5, циклопентил, Rs — алкен или алкин, Rg — Н или галоген, Ки — Н или ОК5, заключающийся .в том, что стероидный спирт или фенол формулы 1, где Rq=H, значения остальных радикалов соответствуют названным, вступает в реакцию с триметилхлорсиланом и/или гексаметилдисилазаном в апротонных растворителях, например диметилформамиде, и целевой продукт выделяют из реакционной смеси водой. В случае применения только гексаметилдисилазана силилирование третичных гидроксильных групп не происходит.

Пример 1. 17а-этинил-3-метокси-17(1-триметилсилилокси-Л з 5 1О - эстратриен, 3 г местранола растворяют при нагревании в 30 мл диметилформамида. Затем раствор охлаждают и разбавляют при перемешивании 6 мл гексаметилдисилазана и 2 мл триметилхлорсилана.

Реакционную смесь выдерживают в течение

0,5 час и затем осаждают 17а-этинил-3-метокси-17р - триметилсилилокси - Л "0О)-эстратриен добавлением 30 мл Н О в кристаллической форме. Кристаллический продукт отсасывается водой и сушится. Выход: 3,58 г (97 /о от теории), т. пл. 136 — 138 С (перекристаллизация из гексана), (а)п 3,2 (с=1, диоксан).

Пример 2. 17а-этинил-3-циклопентилокси-17р - триметилсилилоксп - Л :""" 1О - эстратриен.

2 r Этинилэстрадиол - 3 - циклопентилового эфира растворяют в 15 мл диметилформамида. Затем раствор разбавляют 2,4 мл гексаметилдисилазана и 0,8 мл триметилхлорсилана и выдерживают 15 мин. Продукт реакции осаждают в кристаллической форме добавлением воды, затем отсасывают и сушат. Выход: 2,36 г (99 /О от теории). Т. пл. 138 — 141 С (перекристаллизация из гексана).

Пример 3. 17а-этинил-3,17 Р-бис — триметилсилилокси-Л " (1о -эстратриен.

1 г этинил эстрадиола растворяют в 10,мл диметилформамида, раствор разбавляют 2 мл гексаметилдисалазана и 0,66 мл триметилхлорсилана и выдерживают в течение 0,5 час.

Затем осаждают добавлением воды в реакционную смесь 17а-этинил-3, 17р - бис-триметилсилилокси - Л з 5 " -эстратриен. Кристалличе10 ский продукт отсасывается водой и сушится.

Выход 1,42 г; т. пл. 143 — 146 С.

Пример 4. 17а-этинил-Зр, 17()-бис-триметилсилилокси - Л вЂ” андростен. 0,5 г 17с.-этинил-Л5 - андростен - Зр, 17Р - диола растворя15 ют при нагревании в 15 мл диметилформамида и добавляют 2 мл гексаметилдисилазапа н

0,66 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 час, при этом выкристаллизовывается продукт реакции. Он

20 отсасывается, промывается водой и сушится.

Выход 700 мг (96 /о от теории); т. пл. 144—

145 С.

|П р и и е р 5. 17а-хлорэтинил - 3 - метокси17р-триметилсилилокси-Л 5 " -эстратриеп.

25 1,9 г 17а-хлорэтипил-3-метокси - Л " " эстратриен-17Р-ола растворяют в диметилформамиде. Затем раствор разбавляют 3 мл гексаметилдисилазана и 1 мл триметилхлорсилана и выдерживают 30 мин. Обработка

30 производится по методике, описанной в примерах 1 — 3. Выход 2,2 г (96 /о от теории), т. пл. 111 †1,5 С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 112 †1 С, (а)п 17,4 (c=1, диоксан). з5 Пример 6. dl-17а-этинил-3-метокси-17ртриметилсилилокси - Л ""("» -эстратриен.

4,5 г dl-17а-этинил - 3 - метокси - Л " ""эстратетраен-17(- ола растворяют в диметилформамиде и раствор разбавляют 4,5 мл гек40 саметилдисилазана и 1,5 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь выдерживают

0,5 час, затем обрабатывают по методике, опи.санной в примерах 1 — 3. Выход 5,4 г (97 /о от теории); т. пл. 88 — 90 С.

45 Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 91 — 92 С.

П р и м ер 7. dl-17 -этинил-3-метокси-1713триметилсилилокси - Л 5 "» " - эстратетраен.

1,5 г с(1-17а-этинил-3-метокси - Л "по "!50 эстратетраен — 17р-ола растворяют в диметилформамиде и раствор разбавляют 1,5 мл гексаметилдисалазана и 0,5 мл триметилхлорсилана. Раствор выдерживают в течение 0,5 час.

Обработка производится по методике, описан55,ной в примерах 1 — 3. Выход 1,81 г (98 /о от теоретического); т. пл. 119 †1 С. Перекристаллизацией из гексана получался продукт с т. пл. 121 †1 С.

Пример 8. l 17m-этинил-3-метокси-1713

60 триметилсилилокси - Л З5<" - эстратриен.

10 т l 17а - этинил-3-метокси - Л " " - эстратриен - 17(-ола растворяют в 100 мл диметилформамида и раствор разбавляют 10 мл гексаметилдисилазана и 3,3 мл триметилхлор65 силана. Реакционную смесь выдерживают

404235

5

1 час и затем дооавлением Воды осажда!От продукт реакции. Кристаллическиг! продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход

12,3 г (100 /о от теоретического); т. пл. 134—

136 С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 136 — 137 С.

Пример 9. 17сс-метил-ЗР, 17Р-бис-триметилсилилокси - Л" - андростен.

2 г 17сс - мстил - Л4 - андростен - ЗД, 17рдиола расзворяют в 20 мл диметилформамида, раствор разбавляют 4 мл гексаметилдисилазана и 1 мл тримстилхлорсилапа. Обработка производится по методике, опнсанной в примерах 1 — 3. Перекристаллизацией из гексана получается продукт с т. пл. 85 — 86 С.

П р и м ер !О. 3!х-этинил-Зр, 6а, 17) -три(триметилсилилокси) -5р-апдростан.

2,4 г 3п-этипил-5Р-андростан-ЗР, 6а, 17!3триола растворяют в 25 мл диметилформамида, раствор разбавляют 3,6 мл гексаметилдисилазана и 1,2 мл триметилхлорсилана и реакционную смесь выдерживают 1 час. Обработка производится по методике, описанной в примерах 1 — 3. Выход 3,9 г (98,5% от теоретического), т. пл. 119 — 120 С.

Перекристаллизацией из гсксана получаюг продукт с т. пл. 124 — 125 С.

Пример 11. 17п-этинил-17(э-триметилси лилокси-19нор-Л"-андростан-З-он.

100 мг 17а-этинил-19нор-Л"-андростен-17Рол-3-она растворяют в 3 мл диметилформамида, раствор разбавляют 0,5 мл гексаметилдисилазана и 0,15 мл триметилхлорсилана и выдерживают 2 час. Обработка производится по методике, описанной в примерах 1 — 3. Выход

120 мг, т. пл. 168 — 170 С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 172 †1 С. (cc)n — 28,3 (с= 1, диоксан).

Пример 12. 21-триметилсилилокси - Л прегнен - 3, 20 - диоп.

1 г 21окси-Л"-прегнен-3,20-диона растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют

2 мл гексаметилсилазана. Реакциояпу!о смесь разбавляют водой, осажденный при этом продукт отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход 1,14 r (94 /о от теоретического); т. пл.

121 — 123,5 С. Пример 13. 3-триметилсилилокси - Л !" эстратриен-17Р-валерианат.

1,42 г Л "!пч-эстратриен-3-ол 17Р-эфира валериановой кислоты растворяют в димстилформамиде, раствор разбавляют 2,8 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится по методике, описанной в примере 12. Выход 1,6 г (93,5О/о от теоретического); точка текучести

95 — 96 С.

Перекристал.чизацисй из гексапа получают продукт с точкой текучести 96 — 97 С.

Пример 14. 17(1-триметилсилилокси-Л" !кчэкстратриен-З-бензоат.

1,47 r Л " "!!о!-эстратриен-17р-ол-3-бензоата растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляется 2,9 мл тексаметилдисилазана. Об5

6 работка производится по методике, описанной в примере 12.

Выход 1,74 г (99 /о от теоретического), т. пл.

123 †1 С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 123 †1 .

Пример 15. 3, 17(1-Бис-триметилсилилокси - Л з !!о! - эстратриен.

0,9 r Эстрадиола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 2 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12. Выход 1,29 г (93o от теоретического); т. пл. 70 — 72 С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 71 — 72 С.

П р и м ер 16. dl - 17 - триметилсилилокси - 19 -.нор - Л - андрастен - трион.

0,5 г dl - 19 - нор - Л4 - андрастен - 3 — он17(1-ола растворяют 5 мл диметилсульфоксида, раствор разбавляют 1 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12, Выход 600 мг (94,5 /о от теоретического), т. пл. 97 — 98,5 С. Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 99 †1,5 С.

Пример 17. 3,16ññ-бис-триметилсилилоксиЛ " (нч-эстратриен-17-он.

200 мг 16m-оксиэстрона растворяют в 2 мл диметилформамида, раствор разбавляют

0,4 мл гексаметилдисилазана и 0,15 мл триметилхлорсилана и затем выдерживают 1 час.

Обработка производится по методике, описанной в примере 12.

Выход 250 мг (99,5О/о от теоретического).

Перекристаллизацией из гексана получают п р одукт с т. пл. 143 — 146 С.

Пример 18. 3-метокси-17Р-триметилсилилокси - Л !!о!-эстратриеп.

5 г 3-метокси-Л "!!о!-эстратриен-17Р-ола растворяют в 50 мл формамида, раствор разбавляют 10 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится по методике, описанной в примере 12.

Выход 5,9 г (94 /о от теоретического), т. пл.

85 — 87 С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 87 — 89 С.

Пример 19. 3-Триметилсилилокси-Л" !"!эстр атриеп-17Р-бензоат.

1,5 г Л "!!о!-эстратриен - 3 - ол - 17р-бензоата растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 3 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится по методике, описанной в примере 12. Выход 1,63 г (91 /о от теоретического); т. пл. 138 — 140 С.

Перекристаллизацией из гексаца получают продукт с т. пл. 140 — 142 С.

Пример 20. 17!х-метил-Зр-триметилсилилокси-Л"-андрастен-17Р-ол.

3 г 17о;-метил-Л4-андростен-ЗР, 17(1-диола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 6 мл гексаметилдисилазана и затем выдерживают. Обработка производится аналогично примеру 12, Перекристаллизованный из гексана продукт имеет т. пл. 128 — 130 С.

404235

ОР5 ОР7 ORз

RÄ:О, Н, Н, 23

СОСН,R„ COCH,R„

Н, ОН

25 R0.—

1 6

3О Кз—

R9

R10—

l в, Составитель Л. Голубовская

Техред Л. Богданова

Корректор М. Лейзерман

Редактор А. Бер

Заказ 657/9 Изд. № 172 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 21. 3-Триметилсилилокси-Л 000эстр атриен-17-он.

100 мг эстропа растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 0,2 мл гексаметилдисилазапа и затем выдерживают. Обработка производится аналогично примеру 12.

Выход 121 мг (95% от теоретического); т. пл.

161 †1 С.

Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают продукт с т. пл. 162 — 164 С. (а)в

131,7 (с=1, диоксан).

Пример 22. 17а-этинил-3-триметилсилилокси-Л з ""нв -эстратриен-17р-ол.

600 мг этинилэстрадиола растворяют в диметилформамиде, раствор разбавляют 1 мл гексаметилдисилазана. Обработка производится аналогично примеру 12. Выход 570 мг (920/0 от теоретического), т. пл. 64 — 67 С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т.,пл. 65 — 68 С, (а)п 2,3 (с=1, диоксан) .

Пример 23. 17 а-этинил-17р-триметилсилилокси-Л " " -эстратриен-З-ол.

12,95 г 17а-этинил-3, 17-бис-триметилсилилокси - Л з "> - эстратриена растворяют при нагревании в 600 мл метанола. Прозрачный раствор;выдерживают 3 час, затем сгущают в вакууме до объема около 80 — 100 мл и остаток разбавляют водой. Осажденный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход

10,4 г (97% от теоретического), т. пл. 159—

162 С.

Перекристаллизацией из гексана получают продукт с т. пл. 162 †1 С, (а)о — 5,1 (c= 1, диоксан).

Предмет изобретения

Способ получения триметилсилиловых эфиров стероидов общей формулы 1 где кольца А, В, С и D могут быть сочленены различным образом и могут существовать как гомо-, пор- или секососдинения, С вЂ” С связи могут быть насыщенными или ненасыщенными, радикалы имеют следующие значения:

ОК, ОК7,,ОК, R,: = О, Н, Н, К,— R„

10 — ОР— OR-„R, :Н ОК галоген

OR5 ОР5 Ок

R . Н„. = О, Н, R,,— RBi и, триметилсилильный остаток или водород, Н или низший алкил (R0=0 при наличии соответствующей двойной связи), ацил до Сз, бензоил или низший алкил до Сз, циклопентил, алкен или алкин, Н или галоген, Н или ОКв, отличающийся тем, что на стсроидный спирт или фенол общей формулы I, где Вв=Н, значения остальных радикалов соответствуют вы4о шеописанным, воздействуют триметилхлорсилапом и/или гексаметилдисилазаном в апротонных диполярных растворителях, например диметилформамиде, и целевой продукт выделяют из реакционной смеси водой,в кристал45 лическом виде или селективно отщепляют от него одну или несколько триметилсилилоксигрупп действием спирта.