Способ получения производных бутирофенона

 

404242

О П И

ИЗО

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый о

Кл. С 07d 29!12

С 07с 49/76

Заявлено 23.

Приоритет 27 № 1 1629/70;

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

ДК 547.821.2.07(088.8) Опубликовано

Дата опублик

Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Масару Накао, Кикуо Сасадзима, Исаму Маруяма и Сигенари Катая ма (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани, ЛТД» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БУТИРОФЕНОНА

A

Х 1ч Rs ! я; Rp

R

Х

СΠ— CH, CH 011. — 1Ч

R, Изобретение относится к улучшенному способу получения производных бутирофенона, которые применяются в медицине.

Известен способ получения производных бутирофенона, заключающийся в том, что соответствующий ароилалкилгалогенид подвергают взаимодействию с 4-арилпиперидин4-олом в среде инертного растворителя.

Однако этот способ требует большой затраты времени, выход целевого продукта составляет только примерно 50%, чистота целевого продукта также низкая вследствие побочных реакций, кроме того, необходима очистка продукта реакции.

Предлагается способ получения производных бутирофенона общей формулы (1) где А — одинарная или двойная связь;

R — атом водорода или С вЂ” С4 алкильная группа;

Rs — атом водорода или гидроксил, С вЂ” С4 алкил, или С1 — С4 алкоксигруппа и присутствует только тогда, когда А означает одинарную связь;

R> — атом водорода, или пиперидино, пирролидино, морфолино, фурил, тиенил, С,— С4 алкиламино, бензиламино, незамещается или замещается фенильная группа формулы

10 где R4 и Rs водород или атом галоида, или

С вЂ” С4 алкил, С1 — С4 алкокси, или трифторметильная группа, или группа формулы где Rs — атом водорода или С1 — С4 алкиль25 ная группа, R7 и Rs — водород или атом галоида, С вЂ” С4 алкил или С вЂ” С4 алкоксигруппа;

Х вЂ” водород или атом галоида, или С вЂ” С, алкил, С вЂ” С4 алкокси или трифторметильЗ0 ная группа;

404242 или их кислых аддитивных солей, который заключается в том, что фенилбутанольное производное общей формулы (II)

r

А

СН СН2СН Нр-Н

R3 где А, R> — R3 и Х имеют указанные значения, подвергают реакции с окисляющим агентом.

В описываемом способе могут использоваться различные окисл яющие агенты, например двуокись марганца, хромовая кислота, хроматы, кислород, озон, диметилсульфоксид, перманганат калия, окись осмия и органические пер-кислоты. Может также использоваться окисление по Оппенауэру и фотоокисление. Реакция обычно выполняется в воде или органическом растворителе при

0 — 40 С, но могут использоваться более низкие и более высокие температуры. Примеры органических растворителей, используемых в окислении, включают петролейный эфир, эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, бензол, уксусную кислоту, ацетон, пиридин и этил а цетат.

В том случае, когда R2 в формуле (II) является гидроксильной группой, в молекуле фенилбутального производного содержится две гидроксильные группы. Когда такое соединение подвергают окислению по описываемому способу, одна гидроксильная группа селективно окисляется в карбонильную группу, тогда как другая, т. е. гидроксил, представленный R2, остается целым. Такое селективное окисление является совершенно необычной характерной реакцией.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли известным способом. Выходы целевых продуктов высокие.

Пример 1. Смесь 2 г 1- (и-фторфенил) -4пиперидино-I-бутанола, освобожденного от хлоргидрата, 20 мл бензола и 4 г тщательно измельченного порошка двуокиси марганца перемешивают в течение 8 час при комнатной температуре. После фильтрации осадок промывают 20 мл бензола. Бензольные смывки и фильтрат объединяют и концентрируют под пониженным давлением, получая маслянистый у-пиперидино-и-фторбутирофенон (вес.

2 г; спектр ИК-поглощения v С=0,1678 см — .

Этот продукт растворяют в 20 мл эфира, куда затем вводят газообразный хлористый водород до насыщения. Образовавшийся осадок пер екристаллизовывают из этанол— эфира, давая хлоргидрат, плавящийся при

180 †1 С.

Пример ы 2 — 10. Таким же образом, как и в примере 1, получают соединения формулы приведенные в табл. 1.

Пример 11. К раствору 4 r 1- (и-фторфенил) -4-(4- (n - хлорфенил) -4 — оксипиперидино)1-бутанола в 100 мл хлороформа добавляют

10 r двуокиси марганца (порошок тонкого помола) . Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 час. Реакционный продукт фильтруют и фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона, давая у-(4-(n-хлорфенил)-4оксипиперидино)-и-фторбутирофенон с т. пл, 150 — 161 С.

Пример ы 12 — 16. Таким же образом, как в примере 11, получают соединения формулы

25

Зо

/ R

Х

С вЂ” СНг- С?1г- СНг — 1Ч НС1

R о

/ В

Х

С- СНг- СНг-Сн -N г г

R о приведенные в табл. 2.

Пример 17. 1 г трехокиси хрома добавляют при перемешивании к 40 мл пиридина, охлажденного до 0 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем вновь охлаждают до 0 С. В смесь добавляют 1,1 r 1- (и-фторфенил) -4-(окси-4(n - метилфенил) - пиперидино) - 1 - бутанола и смесь перемешивают в течение 1 часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь переливают в 300 мл холодной воды для отделения маслянистого вещества.

Его экстр агир уют этилацетатом и этилацетатный слой промывают 4 раза, каждый раз 60 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха под пониженным давлением. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона, получая

7- (4-окси-4-n - метилфенилпиперидино) -и-фторбутирфенон с т. пл. 119 — 120 С.

Пример 18. К перемешанной смеси 4 г

1- (и-фторфенил) -4-(4- (2-оксо-1 - бензимидазолинил)-пиперидино)-1-бутанола и 100 мл ацетона прикапывают хромовую кислоту в виде раствора (получена из 2 r хромового ангидрида, 5 мл воды и 2 мл серной кислоты) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, выливают в 600 мл холодной воды и подщелачивают добавлением 10 /О-ного раствора гидроокиси натрия. Основное отделенное вещество экстрагируют дважды, каждый раз 100 мл хлороформа и объединенные экстракты промывают водой и упаривают досуха. Перекристаллизацией твердого осадка из водного ацетона получают у-(4- (2-оксо-1-бензимидазолинил) -пиперидино) - и - фторбутирофенон с т. пл. 171 — 172 С.

404242

Таблица 1

Точка плавления, ОС

Номер примера

««з

R, R2

200 †2

n-Cl

177 †1 и-CF„

208 †2 п-F

С3««7

307 †3

n-F

-N©

312 †3 и-F

270 †2 и-F

167 †1

ОС,Н,169 †1

ОС,Н, HN — CH» l

268 †2

10 л-F

Пример 19. К перемешанному раствору

2,0 г 1- (n-фторфенил) -4-4- (2-оксо-1 - бензимидазолинил) - 1,2,3,6- - тетрагидро-1-пиридил-1бутанола в 60 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют по частям 3,2 г двуокиси марганца в виде порошка тонкого помола. После завершения добавления смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и осадок отфильтровывают.

Фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и осадок перекристаллизовывают из диокса на, содержащего воду, получая у-(4 - (2-оксо-1 — бензимидазолинил)1,2,3,6-тетрагидро-1-пкридил) - фторбутирофенон с т. пл. 146 — 147,5 С.

Пример 20. К раствору 2,0 г 1-и-фторфенил-4- (4-фенил-1,2,3,6 - тетрагидро — 1-пиридил)-1-бутанола в 30 мл бензола добавляют

7 г двуокиси марганца в виде тонко измельченного порошка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлеHèåì и осадок перекристаллизовывают из водного этанола, по60 лучая т-(4-фенил - 1,2,3,6- тетрагидро - 1-пиридил)-п.-фторбутирофенон с т. пл. 123 — 124 С, который обрабатывают метанольным хлористым водородом для получения хлоргидрата с т. пл. 187 — 188 С.

404242

Точка плавления, ОС

Номер примера

R, n-F

135 †1

119 †1

n-F

ОН

13 шъ

С11

123 †1 и-F

ОН

C3

207 †2 и-F

ОН

С .

/ 1 л-F

205 — 207

Номер примера

Н

Н

196 †1

22

23

n-Cl

131 †1

197 †1

138 †1

25 и-F и-F

n-F и-Cl л-Cl

138 †1

175 — 17 т

26

27

28

29

31 п-В, л-СНа л-OCH и-ОСН3СН3 п-CH„.

ГСН л — С вЂ” СНЗ СН, Н

Таблица 2

Т аб лица 3

Точка плавления, С компонента клоргидрата

193 †1

182 †1

227 †2

219 †2

404242

10 приведенные в табл. 3.

Предмет изобретения

Х вЂ” 1 я сн са сн.,сн - м

СО-СН Снсн -1ч

X б д R

R)) R.

Р, Я 1ч 1 6

Т в

Соггашоель Г. Могива

Редакгор Н, Джарагетти Тсхрсд T. Миронова Ксрректор М. Лсйзерман

Заказ 1374/ Изд. ¹ 205 Тира>к 523 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открьпий

Москва, jK-35, Раушская паб., д. 415

Типография, пр.

Сапунова, 2

Примеры 22 — 31. Так же, как в примере 21, получают бутирофеноновые производные форму.".ы

1. Способ получения производных бутирофенона общей формулы где А — одинарная или двойная связь;

Ет — атом водорода или C> — С4 алкильная группа;

R> — присутствует только в том случае, когда А означает одинарную связь, и означает атом водорода или гидроксил С вЂ” С. алкил, или C> — С4 алкоксигруппу;

R3 — атом водорода, или пиперидино, пирролидино, морфолино, фурил, тионил, C> — С., алкиламино, бензиламино, незамещенная или замешенная фенильная группа формулы где R4 и Яв — водород или атом галоида, или Ci — С4 алкил, С вЂ” С4 алкокси, или трифторметильна я группа или группа формулы где Кв- — атом водорода или С вЂ” С алкильная группа;

Зо

R7 и Кз — водород или атом галоида, С1 — С4 алкил или C> — С алкоксигруппа;

Х вЂ” водород или атом галоида, или C> — С4 алкил, С1 — С алкокси или трифторметильная грчппа, или их кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и чистоты целевого продукта, фенильутанольное производное общей формулы где А, Кг — R3 и Х имею.,казанные значения, подвергают реакции с окисляющим агентом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисляю:цим агентом является двуокись магния, хромовая кислота, хром аты, кислород, озон, диметилсульфоксид, перманганат калия, окись осми я или органические пер-кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в воде или органическом растворителе.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при 0 — 40 С.

Приоритет от 27.Х.1969 r. заявка № 86175/69 (Япония) по признаку: А — одинарная или двойная связь;

Ri — атом водорода или С вЂ” С4 алкильная группа:

R2 — водород, низший алкил, низший алкокси;

Кз — водород, пиперидино, пирролидино, морфолино, фурил, тиенил, низший алкиламино, бензиламино, оксобензимидазолинил, замещенный фенил;

Х вЂ” водород, атом галоида, низший алкокси, трифторметил.

Приоритет от 09.11.1972 r. заявка № 11629/70 (Япония) по признаку:

Х вЂ” низший алкил;

Кз — галоидзамешенный фенил;

Приоритет от 17.IV.1970 заявка № 33362/70 (Япония) по признаку:

R;; — незамещенный или замещенный фенил.