Способ получения замещенных 2-анилинбензоксазолов

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕ Н И

Союз Советских

Социалистических

Ресоублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента М—

Заявлено 19.111.1968 (Ме 1225886, 23-4) Приоритет: 20.111.1967. М 12843/67, Велик британия

Комитет нъ делам изобретений и открытий нрн Совете Ыинистров

СССР

Опубликовано 30.1Х.1969. Бюллетень хс 30

3ата опубликования списания

Авторы изобретения

Иностранцы

Франсиз Фредерик Штефенс и Кристофер Джеймс Шарпе (Великобритания) Заявитель

И ностранная фирма

«Твайфорд Лабораториз Лимитед» (Великобритания) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2-АН ИЛИНБЕНЗОКСАЗОЛОВ

Изобретение относится к способам получения замещенных анилинбензоысазолов, являющимся терапевтически ценными вещества ми.

Способ получения замешенных 2-анилинбензоксазолов общей формулы

К С ХН хх ) ОСНвСНгХВг1тз

0 где Rt — водород, галогеп или низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

R и 1хз — различные или одинаковые алкилы, имеющие до 4 атомов углерода, или (х(Кяз-,пипер ид ино-, морфолино- или пирролидиногруппа, заключается в том, что 2-хлорили 2-меркаптобензоксазол вводят в реакцию с замещенным анилином в среде органического растворителя при температуре кипения раствора. В случае использования 2-хлорбензоксазола в качестве растворителя применяют преимущественно диметилформамид, а в случае использования 2-меркаптобензоксазола — преимущественно о- или и-дихлорбензол. Целевой продукт выделяют известным способом.

Если в качестве замещенного анилина используют 4- ((-хлорэтокси) -анилин, то полученный 2-(4- (8-хлорэтокси) -анилин)-бензоксазол вводят в реакцию с соответствующим вторичным амином в органическом растворителе, например толуоле, при температуре кипения раствора с последующим выделением продукта известным способом.

l0

Пример 1. 2-(4- (2-, 1иэтиламиноэтокси)анилин)-бензоксазол.

2-Хлорбензоксазол (3 г), и-диэтиламинэтоксианилин (3.76 г) и безводный диметилформамид (10 ил) кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. После охлаждения раствор подщелачивают 40 /о-ным раствором едкого патра и экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор после сушки сульфитом магния пропускают через колонку с окисью алюминия и упаривают до получения масла коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из петролейного эфира с т. кип. 60—

80 С и получают 2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)анилин) -бензоксазол (4,65 г) в виде твердого вещсства белого цвета с т. пл. 73 — 74 С.

Пример 2. 2-(4-(2-N-пиперидинэтокси)анилин)-бензоксазол.

2-хлорбензоксазо1 (4,57 г), пиперидинэтоксианилин (6,55 г) и безводный диметилформзо амид (30 мл) кипятят в течение 6 час с обрат253684

65 ным холодильником. После охлаждения раствор выливают в 500,1г.г 2 и. соляной кислоты и подщелачивают добавлением концентрированного раствора едкого патра.

Смолу коричневого цвета, полученную при экстрагировании этилацетатом, хроматографируют на колонке с окисью алюминия (300 г). После проявления колонки бензолом продукт получают при элюировании смесью хлороформа (0,57 л) и бензола (208 л). Этот продукт перекристаллизовывают два-три раза из этилацетата и получают 2-,(4-(2-N-пиперидинэтокси) -анилин) -бензоксазол с т. пл.

129 †1 С.

Пример 3. 2-(4-(P-хлорэтил)-анилин) бензоксазол.

4-(P-хлорэтокси)-анилин (2,5 г) и 2-хлорбензоксазол (2,4 г) в симм. тетрахлорэтане (30 лл) кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют хлороформом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают на водяной бане, а затем при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 3,46 г (выход 77 /о) твердого вещества белого цвета с т. пл. 165—

167 С.

Пример 4. 2-(4-(P-пиперидинэтокси)-анилин) -бензоксазол.

2-(4-(P-хлорэтокси) - анилин) - бензоксазол (20 г), пиперидин (23 лл) и толуол (60 лгл) кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, охлаждают и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор промывают эфиром, подщелачивают 40 /о -ным раствором едкого натра и маслообразный продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор после промывки водой и сушки над сульфатом магния упаривают, и остаток перекристаллизовывают из этилацетата; получают продукт в форме листочков кремового цвета (13,4 г), выход 57 /о с т. пл. 131 — 132 С.

П р и и е р 5. 2 (4-(р-,пирролидинэтокси)анилин1 -оензоксазол.

2-(4-(P - хлорэтокси) — анилин) - безоксазол (2,9 г), пирролидин (2,13 г) и толуол (20 мл) реагируют в условиях, описанных в примере

4, до образования игл белого цвета (1,5 г; выход 50 /о) с т. пл. 128,5 С (после двукратной перекристаллизации из этилацетата) .

Пример 6. 2-(4-($-морфолинэтокси)-апилин)-бензоксазол.

2-(4-(р - хлорэтокси) — анилин) - бензоксазол (5,6 г), морфолин (5,22 г), йодистый натрий (0,2 г) и толуол (20 мл) кипятят в течение

12 час с обратным холодильником. Затем добавляют 5,2 г морфолина и кипячение продолжают еще в течение 8 час. Сырой продукт, полученный, как указано в примере 4, представляет собой смолу, из которой при растирани и в петролейном эфире образуется твердое вещество коричневого цвета (3,8 г). После двух гперекристаллизаций из этилацетата

1 . 0

55 получают пластинки белого цвета (3,3 г; выход 48 /о) с т. пл. 160 — 161 С.

Пример 7. 2-(4-((3-диметиламиноэтокси)анилин)-бензоксазол.

Смесь 2-(4- (P-хлорэтокси) -анилин)-бензоксазола (2,9 г), йодистого натрия (0,2 г) и этилметилкетона (30,1г,г) охлаждают до температуры ниже 0 С и добавляют жидкий диметиламин (30 1гл), Полученный раствор нагревают в закрытом сосуде из нержавеющей стали при 90 С в течение 20 час. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в

2 и. соляной кислоте и промывают эфиром.

Кислый раствор подщелачивают 40 /о-ным раствором едкого натра и экстрагируют несколькими порциями эфира.

Эфирный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют до объема, равного примерно 10 лл, и при добавлении петролейного эфира (т. кип.

40 — 60 С) осаждают требуемый продукт (2,3 г). После,перекристаллизации из этилацетата, а затем из петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 С) получают хлопьевидный продукт белого цвета (2,1 г; выход 70 го ) с т. пл. 106,5 — 107 С.

Пример 8. 2-(4-(P-диметиламиноэтокси)апилин) -б-метилбензоксазол.

2-Амино-5-метилфенол (24,6 г), ксантат этилкалия (32 г), 95 /о-ный этанол (180 лл) и воду (27 мл) кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, горячий раствор смешивают с древесным углем и отфильтровывают.

Фильтрат разбавляют примерно 180 лгл воды и подкисляют уксусной кислотой (15 лл), в результате чего получают 2-меркапто-6-метилбензоксазол (24,9 г) с т. пл. 211 — 212 С.

Раствор 2-меркапто-6-метилбензоксазола (3,3 г) и 4-(P-диэтиламиноэтокси)-анилина в о-дихлорбензоле (20 лгл) кипятят в течение примерно 24 час с обратным холодильником.

Охлажденный раствор разбавляют эфиром и экстрагируют 2 н, соляной кислотой. Кислый раствор,подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают до получения масла темного цвета. Этот продукт частично очищают путем пропускания раствора его в хлороформе через колонку с окисью алюминия, которую элюируют хлороформом.

Полученный продукт дополнительно очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем и при элюировании ацетоном получают целевой продукт. После перекристаллизации его из бензола или петролейного эфира (т. кип. 80 — 100 С) выделяют бесцветные призмы с т. пл. 97 — 98 С.

Это соединение можно получить также в форме пластинок с т.,пл. 85 — 85,5 С при кристаллизации из петролейного эфира (т. кип.

60 — 80 С); инфракрасные спектры обоих продуктов, растворенных в четыреххлористом углероде, идентичны.

253684

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Техред Т. П. Курилко Корректор T. A. Абрагиова

Редактор А. Петрова

Заказ 39 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР

Москва, Раушская наб., д. 4 5

Типография № 24 Главполиграфпрома, Москва, Г-19, мл. Маркса — Энгельса. 14.

П р н м е р 9. 5-хлор-2-(4-($-диэтнламиноэтокси) -анилин) -бензоксазол.

Раствор 2,5-дихлорбензоксазола (0,93 г) и

4- ((3-днэтиламиноэтокси) -анилина (1,04 г) в симм. тетрахлорэтане (10 лгл) кипятят в течение 8 час с обратным холодильником. Растворитель упаривают при пониженнохг давлении, остаточное масло растворяют в 2 н. соляной кислоте, промывают эфиром и подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра. Выделившееся основание экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом магния, и эфир испаряют. Остаток в виде твердого вещества (1,4 г) кристаллизуют из смеси бензола и гексана и получают бесцветный продукт (1 г) с т. пл. 117 — 118 С.

Пример 10. 2-(4-(P-диэтиламиноэтокси)анилин) -5-метилбензоксазол.

2-Меркапто-5-метилбензоксазол (4,95 г) и

4-(P-диэтиламиноэтокси)-анилин (6,18 г) реагируют в условиях, описанных в примере 8, до образования 5-метил-изомера (3,4 г) с т. пл.

106 †1 С после одной или двух,перекристаллизаций из петролейного эфира с т. кип.

80 †1 С.

Пример 11. 6-Хлор-2-(4-((I-диэтиламиноэтокси) -анилин) -бензоксазол.

Смесь 6-хлор-2-меркаптобензоксазола (3,61 г), 4- (P-диэтиламиноэтокси) -анилина (4,16 г) и и-дихлорбензола (20 г) кипятят в течение 16 час с обратным холодильником.

Охлажденную смесь растворяют в эфире и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислый раствор подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра, экстрагируют эфиром, промывают водой и высушивают над сульфатом магния.

Эфирный раствор упаривают до получения малосла коричневого цвета (5,2 г). Этот продукт перекристаллизовывают из гексана и получают твердое вещество розового цвета (3,2 г), которое дополнительно очищают хроматографическим методом на колонке с окисью алюминия (120 г). Из последней Ilðîдукт элюируют смесью хлороформа и бензола, в которой концентрацию хлороформа по5 степенно увеличивают от 10 до 70%. Остаток, полученный после испарения элюата, перекристаллизовывают из гексана и получают бесцветное твердое вещество (2.8 г) с т. пл.

100 — 101 С.

Способ получения замещенных 2-анилгш15 бензоксазолов общей формулы где Rt — водород, галоген или низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода;

К, и Кз — различные или идентичные алкилы, имеющие до. 4 атомов углерода, или ККЯзпиперидино-, морфолино- или пирролидино- группа, отличающийся тем, что 2-хлор- или

2-меркаптобензоксазол подвергают взаимодействию с замещенным анилином в среде органического растворителя при нагревании до температуры кипения раствора с последующим выделением продукта известным способом.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют о- или гг-дихлорбензол при использовании 2-меркаптобензоксазола.

3, Способ по п. 1, от.гггчающиггся тем, что в качестве органического растворителя применяют диметилформамид илн тетрахлорэтан, если используют 2-хлорбензоксазол.