Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии

 

Описывается новое гетероциклическое соединение формулы I A¹-X-(CH²)ⁿ-O-A²-A³YR² или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, в которых A¹ - бензоксазолил или пиридил; A² - бензольное кольцо, необязательно замещенное C_1-6-алкилом или С_1-6-алкоксигруппой; A³ - фрагмент формулы -(CH²)^m-CH(OR¹)- или -(CH²)^m-1-CH= С(OR¹)-, где R¹ - C_1-6-алкил, необязательно замещенный (вплоть до трех) заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6-алкокси- и карбоксильную группу, или R¹ - нафтил или фенил, необязательно замещенный и содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, C_1-6-алкил и C_1-6-алкокси, или R¹ - фенил- C_1-6-алкил, и m=1-5, целое число, R² - аминогруппа или OR³, где R³ - водород или C_1-6-алкил, или когда Y является связью, R² - триазолил, тетразолил или оксадиазолил; X - NR, где R - C_1-6-алкил; Y - CO, или СS, или связь при условии, что Y представляет связь только в том случае, когда R² триазолил, тетразолил или оксадиазолил; n= 2-6 целое число. Новые соединения проявляют хорошую активность по снижению глюкозы в крови и, следовательно, потенциально пригодны для лечения и/или профилактики гипергликемии, особенно пригодными для лечения диабета типа П, а также для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности атеросклероза. Описываются фармацевтические композиции на основе соединений формулы I, которые можно использовать в медицине. 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к некоторым новым соединениям, к способу получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений и композиций в медицине.

Заявки на Европейский патент, номера публикаций 0008203, 0139421, 0155845, 0177353, 0193256, 0207581, 0208420, 0306228, и заявка на международный патент N ВОИС 9101377 относится к производным тиазолидиона, которые раскрываются как соединения, обладающие гипокликемической и гиполипидемической активностью. Работа Chem. Pharm. Bull 1982, 30 (10) 3580-3600 относится к некоторым производным тиазолидиндиона, обладающим гипогликемической и гипоглипидеимической активностью.

Заявка на международный патент N ВОИС 91/19702 раскрывает соединения формул (A) и (B) и где A представляет собой или
n = 0 или 1;
m = 0, 1 или 2;
--- представляет собой связь или отсутствие связи;
R - (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₇)циклоалкил, (C₃-C₈)алкенил, (C₃-C₈)алкинил, фенил (C₇-C₈)фенилалкил, (C₂-C₈)алканоил, или одну из упомянутых групп, моно- или дизамещенную (C₁-C₃)алкилом, трифторметилом, гидроксилом, (C₁-C₃)алкоксигруппой, фтором или хлором;
W представляет собой O, CO, CH₂, CHOH или - CH=CH-;
X представляет собой S, O, NR², -CH=CH-, -CH=N-или -N=CH-;
R² - водород, (C₁-C₃)алкил, фенил или бензил;
Y - CH или N;
Z представляет собой H, аминогруппу, (C₁-C₇)алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, фенил или фенил, моно- или дизамещенный (C₁-C₃)алкилом, трифторметилом, (C₁-C₃)алкоксигруппой, фенилом, феноксигруппой, бензилом, бензилоксигруппой, фтором или хлором;
Z¹ - водород или (C₁-C₃)алкил;
X¹ представляет собой O, S, SO или SO₂; и
Y¹ представляет собой гидроксигруппу, (C₁-C₃)алкоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, аминогруппу, (C₁-C₄)алканоиламиногруппу, (C₁-C₄)алкансульфониламиногруппу, бензолсульфониламиногруппу, нафталинсульфониламиногруппу, ди [(C₁-C₃)алкил] аминосульфониламиногруппу, или одну из упомянутых групп, моно- или дизамещенную (C₁-C₃)алкилом, трифторметилом, гидроксигруппой, (C₁-C₃)алкоксигруппой, фтором или хлором; их фармацевтически приемлемые катионсодержащие соли, когда Y¹ представляет гидроксильную группу,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, когда соединения содержат основной атом азота.

Утверждается, что соединения формулы (A) являются полезными в качестве гипогликемических и гипохолестеринемических средств.

Поразительно, но теперь обнаружено, что некоторые новые соединения, структурно отличные от вышеупомянутых соединений, показывают особенно хорошую активность по снижению глюкозы в крови, и следовательно, потенциально пригодны для лечения и/или профилактики гипергликемии и являются особенно пригодными для лечения диабета типа II.

Также оказывается, что эти соединения потенциально пригодны для лечения и/или профилактики других заболеваний, включая гиперлипидемию и гипертензию. Они также пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности, атеросклероза. Кроме того, эти соединения рассматриваются, как пригодные для лечения некоторых пищевых расстройств, в частности, для регулирования аппетита и потребления пищи у пациентов, страдающих от заболеваний, связанных с перееданием, таких, как ожирение и анорексийная булимия.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I):
или их таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их фармацевтически приемлемые сольваты, в которых:
A¹ представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу;
A² представляет собой бензольное кольцо, имеющее три необязательных заместителя;
A³ представляет собой частицу формулы -(CH₂)_m-CH(OR¹)-, где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, аралкил или алкилкарбонил, m является целым числом в интервале от 1 до 5, или A³ представляет собой частицу формулы -(CH₂)_m-1-CH=C(OR¹)-, где R¹ и m имеют упомянутые выше значения;
R² представляет собой OR³, где R³ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил, или R² представляет собой ароматическую гетероциклическую группу или -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵, каждый, независимо, представляет собой водород, алкил или алкилкарбонил, или R⁴ или R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, при условии, что R² является ароматической гетероциклической группой только тогда, когда Y, как определено ниже, представляет собой связь;
X представляет собой NR, где R представляет собой атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может быть замещенной или незамещенной, или замещенную или незамещенную арильную группу;
Y представляет собой C=O или C=S, или связь, при условии, что Y представляет собой связь только тогда, когда R² представляет упомянутую выше ароматическую гетероциклическую группу; и
n является целым числом в интервале от 2 до 6.

Подходящие ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные, с одним кольцом или конденсированные ароматические гетероциклические группы, содержащие до 4 гетероатомов в каждом кольце, выбираемых среди кислорода, серы или азота.

Предпочтительные ароматические гетероциклические группы включают замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические группы с одним кольцом, содержащие от 5 до 7 атомов в кольце, предпочтительно -5-6 атомов в кольце.

В частности, ароматическая гетероциклическая группа включает 1 или 2 или 3 гетероатома, в особенности, 1 или 2, выбираемых среди кислорода, серы или азота.

Подходящие значения A¹, когда она представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, включают тиазолил и оксазолил, в особенности-оксазолил.

Подходящие значения A¹, когда эта группа представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, включают пиридил или пиримидинил, особенно пиридил.

Предпочтительно, A¹ представляет собой частицу формулы (a), (b) или (c):

в которых R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода или галогена, алкильную или алкоксигруппу, или замещенную или незамещенную арильную группу, или, когда R⁶ и R⁷, каждый, присоединены к соседним атомам углерода, тогда R⁶ и R ⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, в котором каждый атом углерода из числа образованных R⁶ и R⁷ вместе является замещенным или незамещенным; и в частице формулы (a) X¹ представляет собой кислород или серу.

Вероятно, что A¹ представляет собой частицу вышеупомянутой формулы (a).

Вероятно, что A¹ представляет собой частицу вышеупомянутой формулы (b).

Вероятно, что A¹ представляет собой частицу вышеупомянутой формулы (c).

Особой формой частицы (c) является частица (c')
в которой R⁶ и R⁷ имеют значения, установленные для формулы (c).

В одном из благоприятных случаев R⁶ и R⁷ вместе представляют собой частицу формулы (d)

в которой R^8a и R^8b, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил или алкоксигруппу.

Подходяще, когда каждый из R^8a и R^8b, независимо, представляет собой водород, галоген, алкил или алкоксигруппу. Хорошо, когда R^8a представляет собой водород. Благоприятным является случай, когда R^8b представляет собой водород. Предпочтительно, когда R^8a и R^8b, оба, представляют собой водороды.

В другом благоприятном случае каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой водород, алкил или замещенную или незамещенную фенильную группу, и лучше, когда каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой водород, алкил или фенил.

Предпочтительно, для частицы формулы (a), когда R⁶ и R⁷ вместе представляет собой частицу формулы (d).

Предпочтительно, для частицы формул (b), (c) или (c'), когда R⁶ и R⁷, оба, являются водородами.

Необязательные заместители для A² выбираются из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного алкила и алкоксигруппы.

Благоприятно, когда A² представляет собой частицу формулы (e)

в которой R¹⁰ и R¹¹, каждый, независимо, представляет собой водород, галоген, замещенные или незамещенный алкил или алкоксигруппу.

Является подходящим, когда каждый из R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляет собой водород, галоген, алкил, или алкоксигруппу.

Когда R₁₀ или R₁₁ представляет собой алкоксигруппы, подходящей алкоксигруппой может быть метоксигруппа.

Предпочтительно, когда каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой водород.

Подходяще, когда A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-CH(OR¹)-.

Подходяще, когда A³ представляет собой группу формулы -CH=C(OR¹)-.

Когда R¹ представляет собой алкил, подходящими алкильными группами являются C_1-6-алкильные группы, например метил, этил, пропил, такой как н-пропил и изопропил, и бутил, такой как трет-бутил. Предпочтительной алкильной группой является этильная группа.

Когда R¹ представляет собой замещенный алкил, подходящие заместители для алкильной группы включают галоген, гидрокси-группу, алкоксигруппу или группу -NR^S R^t, где R^S и R^t, каждый, независимо, представляют собой атомы водорода или алкилы, или R^S и R^t вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетеролитическое кольцо; или группу формулы -COX¹, где X² представляет собой OH, алкоксигруппу или группу упомянутой выше формулы -NR^SR^t.

Подходящие галоидалкильные группы включают фторалкильные группы, такие как трифторэтильные группы.

Как правило, когда R¹ представляет собой замещенный алкил, заместитель присоединяется к концевому атому углерода алкильной группы.

Когда R¹ представляет собой алкилкарбонил, подходящие алкилкарбонильные группы включают C_1-6-алкилкарбонильные группы.

Когда R¹ представляет собой арил, подходящие арильные группы включают фенильные или нафтильные группы.

Когда R¹ представляет собой аралкил, подходящие аралкильные группы включают, например, бензил и фенилэтильные группы.

Предпочтительной аралкильной группой является бензильная группа.

Преимущественные заместители для любой аралкильной группы, изображаемой R¹, включают атомы галогена, алкильные и алкоксигруппы; примеры таких заместителей включают атом хлора, метильную и метоксильную группу.

Подходящим является вариант, когда R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный аралкил.

Предпочтительно, когда R¹ представляет собой незамещенный алкил или незамещенный аралкил.

Подходяще, когда R² представляет собой OR³.

Когда R³ представляет собой алкил, примеры R³ включают метил и этил.

Подходяще, когда R³ представляет собой водород или алкил.

Когда R² представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, ее подходящим вариантом является однокольцевая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 5 атомов в кольце, и в число этих образующих кольцо атомов входит атом азота и, необязательно, 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома; примеры таких групп включают 1,2,4-триазол; 1,2,4-оксадиазол и тетразолил; как правило, ароматическая гетероциклическая группа присоединяется через C.

Подходящие заместители для ароматической гетероциклической группы включают алкил, арил, алкоксигруппу и галоген; примером заместителя является метил.

Когда -NR⁴R⁵ или -NR^SR^t представляют собой гетероциклические кольца, преимущественные гетероциклические кольца являются насыщенными или ненасыщенными конденсированными или моноциклическими гетероциклическими кольцами, содержащими 5, 6 или 7 атомов в кольце, и, необязательно, 1 или 2 дополнительных гетероатомов в каждом кольце, выбираемых среди O, S или N. Предпочтительным кольцами являются насыщенные кольца. Предпочтительные кольца являются моноциклическими кольцами. Предпочтительными дополнительными гетероатомами являются N или O. Примеры таких гетероциклических колец включают N-пирролидинил, N-пиперидинил и N-морфолинил.

Другим примером группы NR⁴R⁵ является NH₂.

Подходяще, когда R² представляет собой NR⁴R⁵.

Предпочтительно, когда R² представляет собой OR³.

Когда R² представляет собой OR³, подходящей является группа OR³, в которой R³ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил, или R² представляет собой -NR⁴R⁵, Y представляет собой CO или CS; предпочтительно, Y представляет собой CO.

Когда R² представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, Y представляет собой связь.

Подходящие, когда R представляет собой водород или алкил.

Когда R представляет собой ацил, подходящими ацильными группами являются алкилкарбонильные группы, такие как ацетил.

Подходящие, когда m = 1 или 2.

Предпочтительно, если m = 1.

Благоприятно, когда n = 2.

Как указывалось выше, соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах, которые все охватываются настоящим изобретением как отдельные таутомерные формы или как их смеси. Соединения формулы (I) могут содержать по крайней мере один хиральный атом углерода, и, следовательно, они могут существовать в одной или нескольких стереоизомерных формах. Например, когда A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-CH(OR¹)-, углеродный атом в CH(OR¹) является хиральным атомом углерода. Кроме того, когда A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-1-CH=C(OR¹)-, соединения формулы (I) существуют в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение охватывает все изомерные формы соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, будут ли это отдельные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы.

Подходящие заместители для любой гетероциклической группы включают до 4 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы, арила и галогена, или любые два заместителя у соседних атомов углерода, которые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать арильную группу, предпочтительно - фениленовую группу, при этом атомы углерода арильной группы, входящие в упомянутые два заместителя, сами могут быть замещенными или незамещенными.

Когда здесь используется термин "арил", он включает, если нет других указаний, фенил и нафтил; любая упомянутая здесь арильная группа необязательно может быть замещена до пяти, предпочтительно - до трех, группами, выбираемыми среди галогена, алкила, фенила, алкоксигруппы, галогеналкила, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонила, алкоксикарбониалкила, алкилкарбонилоксигруппы или алкилкарбонильной группы.

Когда здесь используется термин "галоген", он относится к фтору, хлору, брому и иоду; предпочтителен хлор.

Алкильные группы, о которых здесь идет речь, присутствуют ли они как самостоятельные группы, или как части других групп, таких как алкоксигруппы или аралкильные группы, являются алкильными группами и линейными или разветвленными углеродами цепями, содержащими до 12 атомов углерода. Так, подходящими алкильными группами являются C_1-12-алкильные группы, в особенности, C_1-6-алкильные группы, например, метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные или трет-бутильные группы.

Подходящие заместители для любой алкильной группы включают заместители, указанные выше при рассмотрении термина "арил".

Подходящими аралкильными группами являются фенилалкильные группы, необязательно замещенные в арильной или алкильной части, в соответствии с данными здесь определениями.

Подходящие ацильные группы включают алкилкарбонильные группы.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные по карбоксильным группам, и соли присоединения кислот.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли, образованные по карбоксильным группам, включают соли металлов, таких как, например, алюминий, соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, и соли аммония или замещенного аммония, например, соли с низшими алкиламинами, такими как триэтиламин, гидроксилакиламинами, такими как 2-гидроксиэтилемин, бис-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламинами, такими как бициклогексиламин, или с прокаином, дибензилпиперидином, N-бензил -- фенилэтиламином, дегидроабиетиламином, N,N'-бисдегидроабиетиламином, глюкамином, N-метилглюкамином, или с основаниями типа пиридина, такими как пиридин, коллидин, хинин и хинолин.

Подходящие соли присоединения кислот включают фармацевтически приемлемые соли неорганических кислот, такие как сульфаты, нитраты, фосфаты, бораты, гидрохлориды и гидробромиды, и фармацевтически приемлемые соли присоединения органических кислот, такие как ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, метансульфонаты, - кетоглутараты и - глицерофосфаты.

Подходящие фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты.

Соли и/или сольваты соединений формулы (I) могут быть получены и выделены в соответствии с обычными процедурами, например, натриевые соли могут быть получены при использовании метоксида натрия в метаноле.

С другой стороны, настоящее изобретение также предлагает способ получения соединений формулы (I) или его таутомерных форм, и/или их фармацевтически приемлемых солей, и/или их фармацевтически приемлемых гидратов, и упомянутый способ включает взаимодействие соединения формулы (II)
R^a - A² -- A^3' - Y.R^2', (II)
в которой A² и Y имеют значения, установленные для формулы (I);
A^3' представляет собой группу формулы - (CH₂)_m-CH(OR_1')-, где R^1' представляет собой R¹, определение которому дается при рассмотрении формулы (I), или его защищенную форму, и имеет значения, установленные для формулы (I), или A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-1-CH=C(OR^1')-, где R^1' имеет установленные выше значения;
R^2' представляет собой R², определение которому дается при рассмотрении формулы (I), или его защищенную форму, и
R^a представляет собой группу, которая превращается в группу формулы (f)
A¹ - X - (CH₂)_n - O -,
в которой A¹, X и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (I);
с соответствующим реагентом, способным превращать R^a в упомянутую группу (f), и затем, если требуется, осуществляют одну или большее число из следующих необязательных стадий:
/i/ превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
/ii/ удаление любой защитной группы, при необходимости;
/iii/ получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Подходящие, когда R^a представляет собой HX-(CH₂)_n-O-, где X и n имеют значения, установленные для формулы (I), или R^a представляет собой OH.

Предпочтительно, когда R^a представляет собой OH.

Когда R^a представляет собой HX-(CH₂)_n-O-, подходящим реагентом, способным превращать R^a в группы /f/, является соединение формулы (III)
A¹ - R^x, (III)
где A¹ имеет значения, установленные для формулы (I), и R^x представляет собой отщепляющуюся группу.

Подходящая отщепляющая группа R^x включает атом гелогена, предпочтительно - атом хлора или брома, или тиоалкильную группу, например, тиометильную группу.

Как правило, R^1' соответствует R¹. Предпочтительно, когда R^2' представляет собой OR^3', где R^3' представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, или R^2' представляет собой упомянутую выше группу -NR⁴R⁵.

Когда R^a представляет собой OH, подходящим реагентом является соединение формулы (IIIA)
A¹ - X - (CH₂)_n-ORY, (IIIA)
где A¹, X и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (II), и RY представляет собой отщепляющуюся группу, такую как тозилатная или метилатная группа.

Взаимодействие между соединением формулы (I) и соответствующим реагентом может быть осуществлено при условиях, подходящих для конкретного соединения формулы (II), и выбранного реагента. Например, вышеупомянутое взаимодействие между соединением формулы (II), в котором R^a представляет собой HX-(CH₂)_n-O-, и соединением формулы (III), может быть осуществлено в любом подходящем растворителе, например, в диметилформамиде, при температуре, которая обеспечивает подходящую скорость образования соединения формулы (I), например, при повышенной температуре в интервале от 50^oC до 120^oC, предпочтительно, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

В другом примере, взаимодействие между соединением формулы (II), в котором R^a представляет собой OH, и реагентом вышеупомянутой формулы (IIIA) может быть осуществлено в протонном растворителе, таком как диметилформамид, при несколько повышенной температуре, например, в интервале от 50^oC до 120^oC, например, при 80^oC, и предпочтительно, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. В другом варианте, когда RY в соединении формулы (IIIA) представляет собой H, R^a представляет собой OH в соединении формулы (II), подходящим реагентом является диэтилазодикарбоксилат и трифенилфосфин; реакция сочетания может быть осуществлена в любом подходящем растворителе при низкой или средней температуре, например, в тетрагидрофуране при температуре в интервале от 0^o до 60^oC.

Соединение формулы (II), в котором A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m - CH(OR^1')-, может быть получено при взаимодействии источника карбена формулы (IV)
R^b-A²-(CH₂)_m Y-R⁹, (IV)
в которой A², Y и m имеют значения, установленные для соединения формулы (I), R^b представляет собой группу R^a или группу, превращаемую в группу R^a, и R⁹ соответствует упомянутому выше R^2', или является защитной группой, с соединением формулы (V)
R^1'OH, (V)
где R^1' имеет значения, установленные для формулы (II); с последующим, если требуется, превращением группы R^b в группу R^a и удалением любой защитной группы.

Предпочтительно, Y представляет собой CO. Предпочтительно, когда R⁹ представляет собой OR^3' или -NR⁴R⁵.

Подходящий источник карбена формулы (IV) обеспечивается при взаимодействии соединения формулы (IVA)

где A², R⁹, R^b, Y и m имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (IV), с солью родия (II), такой как ацетат родия (II).

Условия, в которых осуществляют получение карбена формулы (IV) из (IVA), будут зависеть, конечно, от конкретного выбранного карбена, но, как правило, используют традиционные методики, например, когда (IV) представляет собой карбен, а (IVA) представляет собой источник карбена, тогда подходящие условия реакции аналогичны условиям, описанным в Tetrahedron Lett., 1973, 2233.

Взаимодействие между карбеном формулы (IV) и соединением формулы (V) может быть осуществлено в обычных условиях, как правило, в инертном растворителе, таком как бензол, или, когда это возможно, в соединении (V) как в растворителе, при любой температуре, обеспечивающей подходящую скорость образования нужного продукта, как правило, при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя. Подходящими условиями реакции являются условия, аналогичные описанным в Tetrahedron Lett., 1973, 2233.

Когда источником карбена является соединение формулы (IVA), соединение формулы (IVA) может быть получено путем диазотирования соединения формулы (VI)

где A², R⁹, R^b, Y и m значения, установленные для соединения формулы (IV) подходящим диазотирующим агентом; с последующим, если требуется, превращением группы R^b в группу R^a и удалением любой защитной группы.

Подходящим диазотирующим агентом является алкилнитрит, такой как изоамилнитрит.

Подходящими условиями диазотирования при получении соединения формулы (IVA) являются обычные условия диазотирования, описанные, например, в Tetrahedron Lett., 1971, 4495.

Любая группа R^b может быть превращена в группу R^a традиционными подходящими способами, например, когда R^b представляет собой -OH, и R^a представляет собой HX-(CH₂)_n-O-, соответствующая конверсия может быть осуществлена при сочетании соединения формулы (VI), в котором R^b представляет собой OH, с соединением формулы (g)
R_z-X-(CH₂)_n-OH, (g)
где X и n имеют значения, установленные для формулы (I), и R^z является защитной группой, с последующим, если требуется, удалением защитной группы.

Последнюю упомянутую выше реакцию осуществляют, как правило, в присутствии подходящего агента сочетания; причем походящим агентом сочетания является диэтилазодикарбосилат и трифенилфосфин. Реакция сочетания может быть осуществлена в любом подходящем растворителе при низкой температуре, например, в третрагидрофуране, при температуре в интервале от 0^o до 60^oC.

Как правило, для получения соединений формулы (II), в которых R^a является OH, из соединений формулы (IV), в соединении формулы (IV) R^b представляет собой или OH, или защищенную группу OH, такую как бензилированная OH.

Соединения формулы (V) являются известными коммерчески доступными соединениями, или они могут быть получены с помощью методов, аналогичных методам получения такого рода соединений.

Соединения формулы (VI) являются известными соединениями, или их можно получить с помощью методов, аналогичных методам получения известных соединений, например, методов, описанных в Tetraheadron Lett., 1971, 4495, в частности, соединение, в котором R⁹ представляет собой OCH₃, m = 1, A² представляет собой 1,4-фенилен и R^b представляет собой OH, является коммерчески доступным соединением.

Соединения формулы (g) являются известными соединениями, или они могут быть получены с помощью способов, аналогичных способам получения известных соединений, например, способов, описанных в Европейском патенте EP 0356214.

Соединения формулы (I), в которых A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-CH(OR¹)-, или их таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их фармацевтически приемлемые сольваты, могут быть также получены при взаимодействии активированной формы соединения (VII)

в которой A¹, A², X, Y, m и n имеют значения, установленные для формулы (II), и R⁹ имеет значения, установленные для формулы (IV), с соединением формулы (VIII)
R¹ - L¹, (VIII)
где R¹ имеет значения, установленные для формулы (I), и L₁ представляет собой отщепляющую группу или атом; с последующим, если требуется, осуществлением одной или нескольких из перечисленных далее необязательных стадий:
/i/ превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
/ii/ удаление любой защитной группы; и
/iii/ получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Подходящим вариантом является случай, когда L¹ представляет собой атом галогена, например, атом брома.

Подходящей активированной формой соединения формулы (VII) является анионная форма, такая как анион соли, в особенности, соли щелочного металла, например, натриевой соли.

Активированная форма соединения формулы (VII) может быть получена любым обычным подходящим способом. Например, анионная форма соединения формулы (VII) может быть получена путем обработки соединения формулы (VII) основанием, таким как гидрид металла, например, гидридом натрия.

Условия взаимодействия между соединениями формулы (VII) и соединениями формулы (VIII) являются, как правило, обычными условиями алкилирования. Например, взаимодействие солевой формы соединения формулы (VII) и соединения формулы (VIII) может быть осуществлено в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при любой температуре, обеспечивающей подходящую скорость образования нужного продукта, как правило, при повышенной температуре - в интервале от 40^o до 100^oC, например, при 80^oC.

Благоприятно, когда образование активированной формы (VII) из соединения (VII) - например, образование солевой формулы (VII) - может быть осуществлено in situ перед взаимодействием активированной формы (VII) с упомянутым выше соединением формулы (VIII).

Соединение формулы (VII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (IX)

в которой R^a, R⁹, A², Y и m имеют установленные выше значения, T представляет собой водород или группу, защищающую гидроксильную группу, с подходящим реагентом, способным превращать R^a в группу упомянутой выше формулы (f).

Определение реагента, способного превращать R^a в группу формулы (f), дается выше при обсуждении образования соединения формулы (I) из соединения формулы (II).

Подходящими значениями R^a являются значения, описанные выше.

Подходящими условиями реакции соединения формулы (IX) и соответствующего реагента являются условия, описанные выше для получения соединения (II) с упомянутым соответствующим реагентом.

Предпочтительно, когда в соединении формулы (IX) R^a представляет собой гидроксильную группу, и особенно соответствующим реагентом является упомянутое выше соединение формулы (IIIA).

Взаимодействие между соединением формулы (IX), в котором R^a представляет собой гидроксильную группу, и реагентом упомянутой выше формулы (IIIA) может быть осуществлено в апротонном растворителе, таком как диметилформамиде, при низкой или повышенной температуре, например, в интервале от 50^oC до 120^oC, например, при 80^oC, и, предпочтительно, в присутствии основания, такого как гидрид натрия.

Соединения формулы (IX), в которых R^a представляет собой OH, являются известными соединениями, или они являются соединениями, которые получают методами, аналогичными способам получения известных соединений, например, способами, описанными в Dictionary of Organic Compounds 5th Edition, Vol. 3, p. 3222, Chapman and Hall или в D.H.Williams et al., J. Chem. Soc., Section B, 1969, или в J.March, Advanced Organic Chemistry, 3 rd Edition (1985), Wiley Intercience, или, например, способами, раскрытыми в международном патенте, публикация N ВОИС 92/02520.

Соединения формулы (I), в которых A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-CH(OR¹)-, или их таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их фармацевтически приемлемые сольваты, также могут быть получены путем взаимодействия источника карбена формулы (X)
A¹-X-(CH₂ )_n-O-A²-(CH₂)_m Y-R⁹, (X)
в котором A¹, A², X, Y, m и n имеют значения, установленные для формулы (I), R⁹ имеет значения, установленные для формулы (IV), с соединением упомянутой выше формулы (V); с последующим, если требуется, осуществлением одной или нескольких следующих необязательных стадий:
/i/ превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
/ii/ удаление любой защитной группы; и
/iii/ получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Подходящий источник карбена формулы (X) получают при взаимодействии соединения формулы (XI)

в которой A¹, A², R⁹, X, Y, m и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (X), с солью родия (II), такой как ацетат родия (II).

Карбен формулы (X) может быть получен из соединения формулы (XI)путем использования процедуры, аналогичной процедуре, применяемой при получении карбена формулы (IV) из соединения формулы (IVA).

Условия реакции при взаимодействии между соединениями формулы (X) и формулы (V) эквивалентны условиям реакции между соединениями формулы (IV) и формулы (V).

Соединение формулы (XI) может быть получено при взаимодействии между соединениями формул (IIIA) и (VI) с использованием методики, аналогичной методике, применяемой при получении соединения формулы (I), из соединений формул (II) и (IIIA) с последующим диазотированием, как описано выше для конверсии соединения (VI) в соединение (IVA).

Соединения формулы (I), в которых A³ представляет собой группу - (CH₂)_m-1-CH= C(OR¹- или -(CH₂)_m-CH=C(OR¹)-, или их таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их фармацевтически приемлемые сольваты, также могут быть получены при взаимодействии соединений формулы (XII)
A¹ - X - (CH₂)_n - O - A² - (CH₂)_m-1- - CHO,
в которой A¹, A₂, X, m и n имеют значения, установленные для формулы (I), с реагентами, способными превращать углеродный атом CHO в группу упомянутой выше формулы CH= C(OR¹)- Y R²; с последующим, если требуется, восстановлением группы -CH=C(OR¹)-, чтобы получить соединения, в которых A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m - CHOR¹-, и с последующим, если требуется, осуществлением одной или нескольких следующих необязательных стадий:
/i/ превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
/ii/ удаление любой защитной группы; и
/iii/ получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Подходящим реагентом, способным превращать атом углерода в CHO в группу упомянутой выше формулы -CH= C(OR¹)- Y R², является реагент Виттига или, предпочтительно, реагент Виттига или, предпочтительно, реагент Wardworth Emmons формулы (XIII)

где R^1', R_2' и Y имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (II), R¹⁰ представляют собой C_1-6 алкильную группу, предпочтительно - метильную или этильную группу.

Реакция между соединениями формулы (XIII) и (XIII) может быть осуществлена в обычных условиях реакции Водсворса Эммонса, например, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от низкой до температуры окружающей среды, при такой температуре, которая находится в интервале от 0^o до 25^oC, обычно - при температуре окружающей среды, предпочтительно - в инертной атмосфере и в условиях отсутствия влаги. Предпочтительно подходящим образом активировать соединение формулы (XIII), например, путем добавления основания, такого как гидрид натрия или н-бутиллитий, перед добавлением соединения формулы (XII).

Восстановление соединения, в котором A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-1-CH=C(OR¹)-, чтобы получить соединение, в котором A³ представляет собой группу формулы -(CH₂)_m-CH(OR¹)-, может быть осуществлено с использованием обычных способов восстановления, таких как каталитическое восстановление с применением, например, катализатора - 10% палладия-на-угле, в спиртовом растворителе, таком как этанол, или при использовании системы металл/растворитель, такой как металлический магний и метанол, как это описано в Tet.Lett., 1986, 27, 2409.

Соединение формулы (XII) может быть получено из соединения формулы (XIIA)
A¹ - X - (CH₂)_n - O - A² - (CH₂)_m-1 - CO₂R^a,
в котором A¹, A², X, m и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (I), R^a представляют собой водород, или C_1-6 алкильную группу, предпочтительно - метильную группу, обычными способами для превращения сложноэфирной группы в карбонильную группу; один из удобных способов включает восстановление сложноэфирной группы с образованием первичного спирта с применением, например, в качестве восстановителя гидрида металла, такого как гидрид лития, в тетрагидрофуране, и последующее окисление первичного спирта с образованием требуемой карбонильной группы путем применения окисляющего реагента, такого как комплекс пиридина с триоксидом серы, в диметилсульфоксиде.

Соединение формулы (XIIA) может быть получено из соединения формулы (XIIB)
HO - A² - (CH₂)_m-1 - CO₂R^a, (XIIB)
в которой A², m и R^a имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (XIIA), с соединением упомянутой выше формулы (IIIA).

Подходящими условиями реакции между соединениями формул (IIIA) и (XIIB) являются условия, которые описаны выше для взаимодействия соединений формулы (II) и (IIIA).

соединение формулы (II), в котором A³ представляет собой группу формулы -CH= C(OR^1')-, или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы (XIV)
R⁶ - A² - CHO, (XIV)
в которой R⁶ и A² имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (IV), с реагентом, способным превращать атом углерода в CHO в группу упомянутой выше формулы -CH=C(OR^1')- YR^2'; и с последующим восстановлением, если требуется, группы -CH=C-(OR^1') - с образованием группы формулы -CH₂-CHOR^1'-; и последующим, если требуется, удалением любой защитной группы.

Предпочтительно, R⁶ представляет собой защищенную OH-группу.

Подходящим реагентом, способным превращать атом углерода в CHO в соединении (XIV) в группу упомянутой выше формулы -CH=CH(OR^1')- YR^2', является соединение упомянутой выше формулы (XIII) в форме с необязательно защищенной группой, что определяется природой групп R^1' и R^2' в требуемом соединении формулы (II).

Подходящими условиями реакции между соединением формулы (XIV) и упомянутым реагентом являются условия, аналогичные описанным выше для реакции между соединениями формулы (XII) и (XIII).

Соединения формулы (XII), в частности, те, в которых m равен 1, могут быть также получены по способам, раскрываемым в Европейском патенте EP 0306228.

Соединения формулы (XIIB) являются коммерчески доступными соединениями, или они являются соединениями, которые получают способами, аналогичными способам получения таких соединений, например, превращением коммерчески доступной карбоновой кислоты в алкилэфир.

Соединения формулы (XIII) являются известными соединениями, или они являются соединениями, которые получают способами, аналогичными способами получения известных соединений, например, способами, раскрываемыми в Annalen Chemie, 1966, 699, 53 или в J. Org.Chem., 1983, 48, 3408.

Соединениям формулы (XIV) являются известными соединениями, или они являются соединениями, которые получают способами, аналогичными способам получения известных соединений, например, способами, раскрываемыми в Европейском патенте EP 0306228.

Соединение формулы (I), в котором A³ представляет собой группу формулы -CH₂-CH(OR¹)-, где R¹ представляет собой алкил, или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, могут быть также получены путем гидролиза соединения формулы (XV)
A¹ - X - (CH₂)_n - O - A² - CH₂ -CH(OR¹)-CN (XV),
в которой A¹, A², R¹, X и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (I), чтобы получить соединение формулы (I), в котором R² представляет собой OH; с последующим, если требуется, осуществлением одной или нескольких следующих стадий:
/i/ превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
/ii/ удаление любой защитной группы; и
/iii/ получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Гидролиз соединения формулы (XV) может быть осуществлен с использованием условий и реагентов, обычных для гидролиза нитрилов, например, при основном гидролизе с использованием 10% гидроксида натрия в метаноле.

Конверсия R² как OH в R² другого значения может быть осуществлена обычным способом, таким, как способы, описанные здесь далее.

Соединение формулы (XV) может быть получено из соединения формулы (XVI)
A¹ - X - (CH₂)_n - O-A²-CH₂ CH(OR^1a) - OR^1b (XVI)
в которой A¹, A², X и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (I), R^1a = R^1b, который представляет собой алкил; путем взаимодействия с триметилсилилцианидом.

Взаимодействие между соединениями формулы (XVI) и триметилсилилцианидом может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от низкой до температуры окружающей среды, обычно - при температуре окружающей среды, и, предпочтительно, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора.

Соединение формулы (XVI) может быть получено из соединения формулы (XVII)
A¹ - X - (CH₂)_n - O - A² - CH = CH = OR^1a, (XVII)
в которой A¹, A², R^1a, X и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (XV); путем его взаимодействия с соединением формулы (XVIII)
R^1a - OH, (XVIII)
в которой R^1a имеет установленные выше значения.

Взаимодействие между соединениями формул (XVII) и (XVII) осуществляют, как правило, с использованием соединения (XVIII) в качестве растворителя, обычно при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя, и, предпочтительно, в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты.

R^1a, предпочтительно, представляет собой метил.

Соединение формулы (XVIII) может быть получено при взаимодействии упомянутого выше соединения формулы (XII), в котором m равен 1, с реагентом, способным превращать атом углерода CHO из формулы (XII) в группу упомянутой выше формулы -CH=CH-OR¹, причем подходящим реагентом является реагент Виттига формулы (XIX)
[Ph₃PCH₂ - OR¹]⁺ Cl^-,
где R¹ имеет значения, установленные при обсуждении формулы (I).

Взаимодействие между соединениями формул (XII) и (XIX) может быть осуществлено в условиях, обычных для реакции Виттига, например, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от низкой до температуры окружающей среды, такой как в интервале от -10^o до 25^oC, обычно - при температуре окружающей среды, и, предпочтительно, в инертной атмосфере в безводных условиях. Предпочтительно, чтобы соединение формулы (XIX) было подходящим образом активировано; например, добавлением основания, такого как гидрид натрия, н-бутиллитий или диизопропиламид лития, прежде, чем будет добавлено соединение формулы (XII).

Соединения формул (XVIII) и (XIX) являются известными соединениями, или они являются соединениями, которые получают по способам, аналогичным способам получения известных соединений, например, способами, раскрываемыми в J, March, Advanced Organic Chemistry, 3 rd Edition (1985), Wiley Interscience.

Соединение формулы (I), в котором A³ представляет собой (CH₂)_m-CH(OR¹)-, R² представляет собой присоединенную по C ароматическую гетероциклическую группу, или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый гидрат, могут быть получены путем взаимодействия соединения упомянутой выше формулы (XII) с активированной формой соединения формулы (XX)

где het - CH представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, представляемую R², которая содержит по крайней мере 1 атом углерода, с последующим превращением соединения, в котором R¹ представляет собой атом водорода, в соединение с другой группой R¹; и последующим, если требуется,
/i/ превращением соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
/ii/ удалением, при необходимости, любой защитной группы;
/iii/ получением фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.

Подходящей активированной формой соединения формулы (XX) является солевая форма, такая как соль лития.

Активированная форма соединения формулы (XX) может быть получена путем взаимодействия ароматической гетероциклической группы Het-CH или Het-CL, где L является отщепляющейся группой, такой как галоген, с подходящим, обычным активирующим агентом, таким как, алкил лития, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в соответствии с известными способами и методиками, например, такими, какие раскрываются в Adv.Heterocyclic Chem., 1993, 56, 155.

Соединения формулы (I), в которых A³ представляет собой (CH₂)_m-CH(OR¹)-, R² представляет собой присоединенную через C тетразолильную группу, или их таутомерные формы, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их фармацевтически приемлемые гидраты, в которых присутствует гетероциклическая группа, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XXI)

в которой A¹, A², R¹, X, m и n имеют значения, установленные при рассмотрении формулы (I), с источником азид-ионов, таким как соль азида, предпочтительно - с азидом щелочного металла, таким как азид натрия.

Соединение формулы (XXI) может быть получено путем дегидратации соединения формулы (I),в котором A³ представляет собой (CH₂)_m-CH(OR¹), YR² представляет собой CONH₂, с использованием, например, POCl₃.

Взаимодействие, между соединениями формулы (XXI) и источником азид-ионов может быть осуществлено в обычных условиях, например, когда источником азид-ионов является азид натрия, реакция может быть осуществлена в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, обычно при повышенной температуре, например при температуре кипения растворителя; предпочтительно, в присутствии триметилсилилхлорида.

Упомянутая выше конверсия соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) включает
a) превращение одной группы R в другую группу R;
b) превращение одной группы OR¹ в другую группу OR¹;
c) превращение одной группы YR², в которой Y представляет собой CO, в другую группу YR²;
d) превращение одной группы COR² в другую группу CSR²; и e) восстановление группы -CH=C(OR¹)- в группу -CH₂(CH(OR¹)-.

Упомянутые превращения могут быть соответствующим образом выполнены с любым из упомянутых здесь промежуточных соединений.

Конверсия соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) может быть осуществлена с использованием любой подходящей методики.

Подходящие превращения одной группы R в другую группу R включают превращения группы R, которая представляет собой водород, в группу R, которая представляет собой ацильную группу; такая конверсия может быть осуществлена при использовании подходящей традиционной методики ацилирования, например, путем обработки подходящим образом защищенного соединения формулы (I) ацилирующим агентом. Так, для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой ацетил, может быть использован уксусный ангидрид.

Подходящие превращения группы OR¹ в другую группу OR¹ включают конверсию одного заместителя в другой заместитель, когда R¹ представляет собой замещенный алкил, например, восстановление заместителя CO₂R^u, в котором R^u представляет собой C_1-6-алкил, с образованием заместителя CH₂OH.

Упомянутое выше восстановление может быть осуществлено с применением любого подходящего способа восстановления, например, с использованием боргидридных восстановителей, таких как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол.

Подходящие превращения группы YR², где Y представляет собой CO, в другую группу YR², включают
/i/ гидролиз группы YOR^3а, где R^3a представляет собой алкил, арил или аралкил, в группу YOH, в которой Y представляет собой CO;
/ii/ аминирование группы YR^2b, где R^2b представляет собой алкоксигруппу, до группы YNR⁴R⁵, где Y представляет собой CO;
/iii/ галогенирование упомянутой выше группы YOH для получения соответствующего галоидангидрида, с последующим аминированием галогенсодержащего соединения для получения упомянутой выше группы YNR⁴R⁵, в которой Y представляет собой CO;
/iv/ эстерификацию группы Y OH с образованием группы Y-O-алкил или OY-O-аралкил, где Y представляет собой CO; и
/v/ превращение группы YNH₂, в которой Y представляет собой CO, в группу Y-C-Het, в которой Y представляет собой связь, C-Het является ароматической гетероциклической группой, присоединенной через C.

Подходящие способы гидролиза для применения для конверсии по п. /i/ представляет собой общепринятые способы гидролиза, например, с применением гидролиза щелочного металла в водном метаноле.

Подходящие способы аминирования для конверсии по п. /ii/ или /iii/ включают традиционные способы, например, обработку водным аммиаком в смеси тетрагидрофурана и метанола.

Подходящие способы галогенирования для конверсии по п. /iii/ включают обычные способы, например, обработку оксалилхлоридом.

Подходящие способы эстерификация для конверсии по п. /iv/ являются обычным способами, так, алкилэфиры могут быть получены при использовании соответствующего спирта, например метанола, в присутствии кислоты, и аралкилэфиры могут быть получены путем обработки соли, образованной группой YOH, такой как натриевая соль, соответствующим галоидангидридом, например бензилбромидом.

Подходящая конверсия группы YNH₂, в которой Y представляет собой CO, в группу Y- C - Het, в которой Y представляет собой связь и C-Het является ароматической гетероциклической группой, присоединяемой по C, включает
a) взаимодействие с гидразином, например с гидразингидратом, и с амидацеталем, таким как диметилацеталь диметилформамида, для получения 1,2,4-триазола; или
b) взаимодействие с гидроксиламином, например с гидрохлоридом гидроксиламина, и с амидацеталем, таким как диметилацеталь диметилформамида, для получения 1,2,4-оксадиазола.

Подходящие превращения группы COR² в другую группу CSR² могут быть осуществлены с применением обычных способов, например, с использованием реагента Лоуссона /Lawesson/ в растворителе, таком как толуол, при любой температуре, обеспечивающей приемлемую скорость образования нужного продукта, обычно - при температуре кипения растворителя.

Подходящее восстановления группы -CH=C(OR¹) до группы -CH₂CH(OR¹) - может быть осуществлено с использованием обычной методики восстановления, такой как каталитическое восстановление, или способами восстановления с металлом и в растворителе, как описано далее.

Следует принять во внимание, что в любой из упомянутых выше реакций, включающих упомянутые выше превращения (a), (b), (c), (d) и (e), любая реакционноспособная группа в основной молекуле, может быть защищена в соответствии с обычной химической практикой.

Подходящими защитными группами в любой из упомянутых выше реакций являются группы, обычно используемые в технике. Так, например, подходящими защитными группами для гидроксильной группы являются бензильная или триалкилсилильная группы.

Способы образования и удаления таких защитных групп являются обычными способами, соответствующими молекуле, которую защищают. Так, например, бензилоксигруппа может быть получена путем обработки соответствующего соединения бензилгалогенидом, таким как бензилбромид, и затем, при необходимости, бензильная группа может быть удалена обычным способом с применением каталитического гидрирования или мягкого, расщепляющего простой эфир, реагента, такого как триметилсилилиодид или трибромид бора.

При существовании изомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, они могут быть получены в виде отдельных изомеров с использованием обычных химических процедур.

Однако для некоторых соединений формулы (I) предлагается новый способ разделения их оптических изомеров. Действительно, предполагается, что новый способ пригоден для выделения оптических изомеров любого соединения при условии, что хиральный атом углерода в таком соединения связан с эфирной группой у карбоксигруппы и с группой OZ¹, где Z¹ представляет собой алкил, арил или аралкил.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает способ разделения оптических изомеров соединения (сложноэфирный субстрат), которое включает группу формулы (H)

где представляет собой хиральный атом углерода, Z является C_1-12-алкильной группой, Z¹ является C_1-12 алкильной группой, арильной группой или (арил)-C_1-12-алкильной группой, и упомянутый способ включает энантиоселективный гидролиз сложноэфирной группы CO₂Z одного энантиомера до карбоксильной группы с помощью липазы Rhizopus delemar, Rhizopus arrhizus, Rhizopus LIP F4 или липазы Mucor miehei; с последующим, при необходимости, выделением либо энантиомерно обогащенного продукта - карбоновой кислоты, либо энантиомерно обогащенного исходного сложного эфира.

Энантиомерно обогащенная карбоновая кислота и/или энантиомерно обогащенный исходный сложный эфир могут быть выделены с применением обычных методов экстракции, таких как фазовое разделение, и/или экстракция в подходящем растворителе, и затем, при необходимости, могут быть подвергнуты хроматографии.

При другом способе разделения энантиомерно обогащенный исходный сложный эфир, перед выделением, может быть превращен, путем гидролиза, в соответствующую карбоновую кислоту, которая затем может быть выделена обычным путем. По одному из вариантов осуществления изобретения энантиомерно обогащенный исходный сложный эфир может быть подвергнут гидролизу путем обработки вышеупомянутыми липазами с образованием соответствующей карбоновой кислоты.

Соединения формулы (I), которые подпадают под формулу (H), являются соединениями, в которых Z представляет собой R³, Z¹ представляет собой R¹. Таким образом, новый способ может быть использован для получения энантиомерно обогащенных соединений формулы (I), в которых A³ представляет собой (CH₂)_m-CH-(OR¹)-, Y представляет собой CO, R² представляет собой OR³ и A¹, A², R¹, R³, X, m и n имеют значения, установленные при обсуждении формулы (I)/ называются здесь далее соединаниями формулы (IA)/.

Микробиологические ферменты липазы могут быть получены обычными техническими приемами культивирования, такими, какие описаны в J.BacterioL., Vol. 150, 498-505, H. Gilbert and M. Tully, в заявке на Европейский патент N 0198440 и в патенте Великобритании N 1474519. Лапаза может быть выделена в виде чистого фермента, или, при другом варианте, в реакцию может быть введен подходящий источник липазы.

Предпочтительно, микробиологические ферменты липазы получают коммерчески в виде очищенных или частично очищенных ферментных препаратов.

Гидролиз соединения формулы (H) может быть осуществлен в любом подходящем водном растворителе с регулируемым pH, например, в водном буферном растворе, или в растворителе, в котором pH регулируется путем добавления водного раствора гидроксида натрия, при pH, который обеспечивает подходящую скорость образования нужного продукта, и такая величина pH находится, как правило, в интервале от 5 до 9, например, в интервале от 6 до 8, например, при pH 7.

Гидролиз может быть осуществлен при любой температуре, которая обеспечивает подходящую скорость образования нужного продукта, и составляет, как правило, температуру от низкой до температуры окружающей среды, в таком интервале, как от 5^oC до 40^oC, предпочтительно - от 20^oC до 40^oC, и предпочтительнее - от 20^oC до 30^oC, например, 23^oC.

Как правило, исходную смесь вводят в реакционную систему в виде раствора в органическом растворителе, который может представлять собой растворитель, смешивающийся с водой, такой как ацетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетонитрил.

Стереоселективный процесс селективно гидролизует соединение (IA), имеющее такое же строение у отмеченного звездочками атома углерода, как у эквивалентного атома углерода в (-)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-2- метоксипропановой кислоты.

Условия реакции, такие как конкретная величина pH кислоты и температура, которые обеспечивают оптимальное обогащение для какого-либо конкретного энантиомерно обогащенного соединения (H), могут быть установлены экспериментальным путем.

Подходящим является вариант, когда стереоселективная реакция дает обогащенное энантиомером соединение (1A) в форме, в которой нужный энантиомер присутствует в количестве свыше 70 мас.%; лучше - свыше 80 мас.%. Наиболее благоприятно, когда продукт стереоселективного процесса является обогащенным энантиомером соединением (1A) в такой форме, в которой нужный энантиомер составляет 80-100 мас.%, предпочтительно - 90 - 100 мас.%, и наиболее предпочтительно - 95-100 мас.%, например, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% (мас. ).

Упомянутое выше обогащенное энантиомером соединение (IA) составляет еще один аспект настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение предлагает обогащенное энантиомером соединение (1A) или его таутомерную форму, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват.

Настоящее изобретение также предлагает обогащенное энантиомером соединение (1A) или его таутомерную форму, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, в которых нужный изомер присутствует в количестве свыше 50 мас.%, лучше - свыше 70 мас.%, и еще лучше - свыше 80 мас.%. Лучше всего, когда обогащенное энантиомером соединение (1A) находится в форме, в которой 80-100 мас.%, предпочтительно - 90-100 мас. %, а также - 90-95%, и наиболее предпочтительно - 95-100 мас.%, например, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100 % (мас.), составляет форма нужного изомера соединения формулы (IA).

Одним из предпочтительных аспектов является предложение соединения формулы (IA) или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата, предпочтительно, в оптически чистой форме.

Абсолютное пространственное строение соединений может быть определено с применением традиционных методов, таких как рентгеновская кристаллография.

Как упоминалось выше, соединения изобретения определяются как соединения, обладающие полезными лечебными свойствами. Соответственно, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I), или его таутомерную форму, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения в качестве активного лечебного вещества.

Так, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I), или его таутомерную форму, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения при лечении и/или профилактике гипергликемии.

С другой стороны, настоящее изобретение также предлагает соединение формулы (I), или его таутомерную форму, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения при лечении и/или профилактике гиперлипидемии.

Как указывалось ранее, настоящее изобретение также предлагает соединение формулы (I), или его таутомерную форму, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения при лечении гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых пищевых нарушений.

Сердечно-сосудистые заболевания включают, в частности, атероскрелоз.

Некоторые пищевые нарушения включают, в частности, регулирование аппетита и потребления пищи у пациентов, страдающих от нарушений, связанных с недоеданием, таких как анорексийный невроз, и нарушений, связанных с перееданием, таких как ожирение и анорексийная булимия.

Соединение формулы (I), или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, могут вводиться per se или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, содержащей также фармацевтически приемлемый носитель.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I), или его таутомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" охватывает соединения, композиции и ингредиенты для применения как людьми, так и животными: например, термин "фармацевтически приемлемая соль" включает и соль, приемлемую для ветеринарии.

Композиции, если желательно, могут быть оформлены в виде упаковки с приложением написанной или напечатанной инструкции по применению.

Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения будут предназначаться для орального введения, хотя также рассматриваются композиции для введения другими способами, такими как инъекции или подкожное введение.

Особенно подходящие композиции для орального введения представляют собой единичные лекарственные формы, такие как таблетки с капсулы. Также могут быть использованы другие установленные единичные лекарственные формы, такие как порошки, помещенные в пакетики.

В соответствии с обычной фармацевтической практикой носитель может включать разбавитель, наполнитель, диспергаторы, смачиватель, смазку, краситель, корригент или другой обычный адъювант.

Типичные носители включают, например, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрийкрахмалгликолят, поливинилпирролидон, поливинилполипирролидон, стеарат магния или лаурилсульфат натрия.

Наиболее подходящая композиция будет составляться в виде единичной дозы. Такая единичная доза обыкновенно будет содержать количество активного ингредиента в интервале от 0,1 до 1000 мг, чаще от 0,1 до 500 мг, более специфично - от 0,1 до 250 мг.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения и/или профилактики гипергликемии у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества соединения общей формулы (I) или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата, страдающему от гипергликемии и нуждающемуся в лечении человеку или млекопитающему другого вида.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения гиперлипидемии у человека или млекопитающего другого вида, который включает введение эффективного, нетоксичного количества соединения формулы (I), или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата, страдающему от гиперлипидемии и нуждающемуся в лечении человеку или млекопитающему другого вида.

Активный ингредиент может вводиться, преимущественно, в виде упомянутой ранее фармацевтической композиции, и это составляет особый аспект настоящего изобретения.

При лечении и/или профилактике гипергликемии у человека, и/или при лечении и/или профилактике гиперлипидемии у человека, соединение общей формулы (I), или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, могут даваться дозами, о которых упоминалось выше, от одного до шести раз в день, таким образом, чтобы ежедневная доза для взрослого человека весом 70 кг составляла количество в интервале от 0,1 до 6000 мг, чаще - от 1 до 1500 мг.

При лечении и/или профилактике гипергкликемии у млекопитающих других видов, в особенности у собак, активный ингредиент может вводиться через рот, как правило, один или два раза в день, и в количестве от 0,025 мг/кг до 25 мг/кг, например, от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг. Подобные режимы подачи лекарственного препарата являются подходящими и для лечения и/или профилактики гиперлипидемии у млекопитающих иного вида, чем человек.

Схемы приема лекарственных средств при лечении гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и пищевых нарушений будут, как правило, схемами, которые упоминались выше в связи и гипергликемией.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I), или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата, для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I), или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата, для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики гиперлипедемии, гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний или некоторых пищевых нарушений.

Установлено отсутствие токсичного действия соединений формулы (I) в упомянутых выше интервалах доз.

Следующие далее методики и примеры иллюстрируют изобретение, но и никоим образом его не ограничивают.

Пример 1. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-метоксипропаноат

К охлаждаемому льдом раствору этил-3-(4-гидроксифенил)-2-метоксипропаноата (2,38 г) в сухом N,N-диметилформамиде (50 мл) при перемешивании и в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле; 0,47 г). Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре перед тем, как добавить раствор метансульфонилэфира 2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этанола (заявка на Евр. пат., публикация N 0306228) (2,86 г) в N,N-диметилформамиде (90 мл). Смесь нагревают в течение 17 часов при 80^oC, охлаждают и концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические растворы промывают водой (3 х 100 мл), соляным раствором (200 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 10% этилацетата в дифхорметане и получают названное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,22 (3H, т.), 2,95 (2H, комплекс), 3,33 (3H, с.), 3,34 (3H, c.), 3,89 (1H, д.д.), 3,93 (2H, т.), 4,17 (2H, к.), 4,24 (2H, т.), 6,81 (2H, д.), 6,90-7,40 (6H, комплекс).

Пример 2. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]- 2-метоксипропановая кислота

Смесь этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]-фенил]-2- метоксипропаноата (1,5 г), 10% водного раствора гидроксида натрия (7,5 мл) и метанола (23 мл) перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре, затем разбавляют водой (600 мл), промывают дихлорметаном (300 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл) и объединенные этилацетатные растворы промывают водой (2 х 200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата, дихлорметана и гексана, получают названное в заголовке соединение; т.пл. 150-153^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,80 (1H, д.д.), 2,91 (1H, д.д.), 3,25 (3H, с.), 3,27 (3H, с.), 3,83 (1H, д.д.), 3,90 (2H, т.), 4,22 (2H, т.), 6,75-7,40 (8H, комплекс) и 12,60 (1H, шир., обмен. с D₂O).

Пример 3. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил] -2 -метоксипропаноат

Названное в заголовке соединение в виде смолы получают из 3-(4-гидроксифенил)-2-метоксипропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 1.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,95 (2H, комплекс), 3,33 (3H, с.), 3,34 (3H, с.), 3,70 (3H, с. ), 3,90 (3H, комплекс), 4,24 (2H, т.), 6,80 (2H, д.) и 7,00 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 4. Метил-2-метокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]-фенил]пропаноат

Смесь 2-метокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино] -этокси]фенил]пропанонитрила (1,15 г), раствора гидроксида натрия (10% (в/об); 10 мл) и метанола (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов, охлаждают и нейтрализуют разбавленной HCl до pH 7. Смесь упаривают под вакуумом и остаток снова растворяют в метаноле, предварительно насыщенном газообразным хлористым водородом. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 7 суток, а затем упаривают. Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и суспензию экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные этилацетатные растворы промывают водой (2 х 500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушат (MgSO₄ ) и упаривают. Оставшуюся смолу хроматографируют на силикагеле с 1% метанола в дихлорметане и получают названное в заголовке соединение в виде смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,94 (2H, комплекс), 3,14 (3H, с.), 3,33 (3H, с.), 3,71 (3H, с.) 3,94 (1H, д.д.), 3,96 (2H, т.), 4,15 (2H, т.), 6,55 (2H, комплекс), 6,81 (2H, д.), 7,11 (2H, д.), 7,45 (1H, комплекс) и 8,15 (2H, д.д.).

Пример 5. 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-метокси/пропанамид

Смесь метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил] -2-метоксипропаноата (1,00 г), тетрагидрофурана (20 мл), метанола (20 мл) и водного раствора аммиака (уд. вес 0,88; 20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют еще одну порцию раствора аммиака (20 мл), перемешивание продолжают при комнатной температуре до общего времени перемешивания 50 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные этилацетатные растворы промывают водой (500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана и гексана и получают названное в заголовке соединение: т.пл. 133-135^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃ ) 2,88 (1H, д.д.), 3,07 (1H, д.д.), 3,33 (3H, с.), 3,34 (3H, с. ), 3,80 (1H, д.д.), 3,94 (2H, т), 4,24 (2H, т.), 5,41 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,33 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,80 (2H, д.), 7,00 (1H, т.), 7,13 (2H, д.), 7,14 (1H, прибл.т.), 7,25 (1H, д.) и 7,33 (1H, д.).

Пример 6. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -фенил] -2-этоксипропеноат

К охлаждаемой льдом суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле; 0,33 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании и в атмосфере азота постепенно добавляют раствор триэтил-2-этоксифосфоноацетата (W.Grell and H. Macheleidt, Annalen Chemie 1966, 699 53) (1,98 г) в сухом тетрагидрофуране (25 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут перед тем, как добавить раствор 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-бензальдегида (2,19 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 20 часов. Упаривают растворитель, остаток суспендируют в воде (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 250 мл). Объединенные этилацетатные соли промывают водой (2 х 1 л), соляным раствором (1 л), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 2,5% этилацетата в дихлорметане в качестве элюента и получают названное в заголовке соединение в виде смолы как смесь изомеров по двойной связи Z:E = 62:38 (Интеграция олефиновых сигналов ¹H ЯМР). ¹H ЯМР (CDCl₃) 1,10 - 1,50 (6H, комплекс смесь сигналов изомерных 3,35 (3H, с., 3,85 - 4,30 (8H, комплекс, смесь сигналов изомерных 6,02 (0,38 H^*, с., E-олефиновый протон), 6,75 - 7,70 (8H, комплекс, изомерные ароматические протоны) и 6,91 0,62 H^*, с., Z-олефиновый протон). Два сигнала H^* составляют вместе сигнал олефинового протона. Определение основного изомера как Z/Z:E равно 62:38/ осуществляется по аналогии с сообщениями о химических сдвигах подобных олефиновых протонов (сравни R.A.Aitken and G.L. Thom, Synthesis 1989, 958).

Пример 7. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил] -2-феноксипропеноат

Названное в заголовке соединение как смесь 1:1 изомеров по двойной связи получают в виде смолы, когда триэтил-2-феноксифосфоноацетат (0,94 г) вводят во взаимодействие с 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]бензальдегидом (0,89 г) по способу, подобно способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CdCl₃), 1,05 и 1,18 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы изомерных 3,31 и 3,35 (скомбинированный 2H, синглеты изомерных 3,85 - 4,30 (6H, комплекс, сигналы изомерных и 6,70 - 7,70 (14H, комплекс, сигналы ароматические и олефиновые).

Пример 8. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-феноксипропаноат

Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] -этокси] фенил]-2- феноксипропеноата (0,97 г) растворяют в диоксане (100 мл), и гидрируют над 10% палладием-на-угле (200 мл) при комнатной температуре и давлении 22 ф/дюйм² (155 Па) в общей сложности в течение 7 часов. Раствор фильтруют через фильтр и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 5% этилацетата в дихлорметане, и получают названное в заголовке соединение в виде смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,18 (3H, т.), 3,17 (2H, прибл. д.), 3,33 (3H, с.), 3,93 (2H, т.), 4,13 (2H, к.), 4,25 (2H, т.), 4,71 (1H, д.д.), 6,81 (2H, д.) и 6,90 - 7,40 (11H, комплекс ).

Пример 9. 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-феноксипропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 162-164^oC /из метанола/, получают из этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-феноксипропаноата /0,88 г/ по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 3,10 (2H, комплекс), 3,21 (3H, с.), 3,87 (2H, т.), 4,21 (2H, т. ), 4,83 (1H, д.д.0, 6,75 - 7,40 (13H, комплекс) и 13,00 (1H, шир., обмен с D₂O)
Пример 10. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- этоксипропаноат

Димер ацетата родия (11) /33 мг/ добавляют к смеси метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-диазопропаноата /2,80 г/, этанола /2,16 мл/ и бензола /50 мл/. Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут, затем в течение 15 минут кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 1,5% метанола в дихлорметане, и получают названное в заголовке соединение в виде смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,14 (3H, т.), 2,93 (2H, прибл.д.), 3,31 (1H, комплекс), 3,32 (3H, с.), 3,57 (1H, комплекс), 3,69 (3H, с.), 3,93 (3H, комплекс), 4,23 (2H, т. ), 6,79 (2H, д.), 7,00 (1H, т.), 7,14 (3H, комплекс), 7,25 (1H, д.) и 7,36 (1H, д.).

Пример 11. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]-2- изопропоксипропаноат

Названное в заголовке соединение получают, в виде смолы, из метил-3-/4-гидроксифенил/-2-изопропоксипропаноата (1,34 г) по способу, аналогичному способу, описанному в примере 1.

¹H ЯМР (CDCl₃) 0,94 (3H, д.), 1,13 (3H, д.), 2,87 (2H, комплекс), 3,34 (3H, с.), 3,47 (1H, комплекс), 3,70 (3H, с.), 3,93 (2H, т.), 4,00 (1H, д.д. ), 4,23 (2H, т.), 6,79 (2H, д.), 7,00 (1H, т.), 7,17 (3H, комплекс), 7,25 (1H, д.) и 7,36 (1H, д.).

Пример 12. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]-2- пропоксипропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде масла из метил-3-(4-гидроксифенил)-2-пропоксипропаноата (0,88 г) по способу, аналогичному способу, описанному в примере 1.

¹H ЯМР (CDCl₃) 0,83 (3H, т.), 1,52 (2H, комплекс), 2,93 (2H, комплекс), 3,17 (1H, комплекс), 3,34 (3H, c.), 3,50 (1H, комплекс) 3,69 (3H, с. ), 3,85 - 4,00 (3H, комплекс), 4,22 (2H, т.) и 6,75 - 7,40 (8H, комплекс).

Пример 13. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил[-2-пропоксипропановая кислота

Названное в заголовке соединение получают в виде из метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-пропоксипропаноата (1,05 г) по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2. Это вещество используют на стадии образования соли без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 0,85 (3H, т.), 1,53 (2H, т.), 3,00 (2H, комплекс), 3,29 (1H, комплекс), 3,32 (3H, с.), 3,52 (1H, комплекс), 3,91 (2H, т.), 4,02 (1H, д. д. ), 4,18 (2H, т.), 5,80 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,77 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 14. Натриевая соль 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил] -2-пропоксипропановой кислоты

Метоксид натрия (0,11 г) добавляют при перемешивании к раствору 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2 -пропоксипропановой кислоты (0,81 г) в метаноле (10 мл). После перемешивания в течение 5 минут смесь упаривают, а затем снова упаривают дважды из эфира (каждый раз из 10 мл). Оставшуюся смолу обрабатывают кипящим этилацетатом, фильтруют, фильтрат концентрируют и разбавляют эфиром. Оставшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат под вакуумом, получают названное в заголовке соединение, т. пл. 210-214^oC.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 0,67 (3H, т.), 1,35 (2H, комплекс), 2,65 (1H, д.д.), 2,85 (1H, д.д.), 3,02 (1H, комплекс), 3,25 (3H, с.) , 3,35 (1H, комплекс), 3,70 (1H, д.д.), 3,90 (2H, т.), 4,27 (2H, т.), 6,80 (2H, д.) и 7,00 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 15. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]- фенил]-2-(4-метоксифенокси)пропеноат

Названное в заголовке соединение как смесь 1:1 изомеров по двойной связи (соотношение определяют ¹H ЯМР) получают в виде смолы, когда триэтил-2-(4-метоксифенокси)фосфоноацетат (2,00 г) вводят по взаимодействие с 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] бензальдегидом (1,71 г) по способу, подобному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,08 и 1,19 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы изомерных 3,32 и 3,34 (скомбинированный 3H, синглеты NMe), 3,75 и 3,77 (скомбинированный 3H, синглеты OMe), 3,95 (2H, комплекс), 4,05 - 4,35 (4H, комплекс), 6,55 (0,5Н, с., олефиновый протон E-изомера) и 6,75 - 7,70 (12,5H, комплекс).

Пример 16. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- (4-метоксифенокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] -фенил] -2-(4- метоксифенокси)пропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8, используя в качестве растворителя этанол.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,18 (3H, т.), 3,15 (2H, прибл.д.), 3,33 (3H, с.), 3,72 (3H, с.), 3,93 (2H, т.), 4,15 (4H, комплекс), 4,62 (1H, т.), 6,75 (4H, с.), 6,81 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 17. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(4-метоксифенокси) пропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 148 - 150^oC (из метанола), получают из этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил-2- (4-метоксифенокси)пропаноата (1,62 г) по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,20 (2H, д.), 3,27 (3H, с.), 3,71 (3H, с.), 3,85 (2H, т. ), 4,07 (2H, т.), 4,72 (1H, т.), 6,70 - 7,30 (12H, комплекс) и 9,05 (1H, шир., обмен с D₂O).

Пример 18. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -фенил-2-(4- метилфенокси)пропеноат

Названное в заголовке соединение, как смесь 1:1 изомеров по двойной связи, получают из триэтил-2-(4-метилфенокси)фосфоноацетата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 6, и получают его в виде смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,07 и 1,19 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы изомерных 2,27 и 2,29 (скомбинированный 3H, синглеты Me), 3,31 и 3,34 (скомбинированный 3H, NMe-сигналы), 3,90 (2H, комплекс), 4,05 - 4,35 (4H, комплекс), 6,64 (0,5H, с., E-олефиновый изомер) и 6,75 - 7,70 (12,5H, комплекс).

Пример 19. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси] -2- (4-метилфенокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси-фенил] -2 -(4-метилфенокси)пропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8, используя в качестве растворителя этанол.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,18 (3H, с.), 2,24 (3H, с.), 3,15 (2H, комплекс), 3,33 (3H, с. ), 3,93 (2H, т.), 4,17 (2H, к.), 4,23 (2H, т.), 4,67 (1H, т.), 6,71 (2H, д.), 6,81 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (8H, комплекс).

Пример 20. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(4-метилфенокси) пропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 150-151^oC (из метанола), получают из этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(4-метилфенокси) пропаноата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,33 (3H, с.), 3,21 (2H, д.), 3,26 (3H, с.), 3,84 (2H, т. ), 4,06 (2H, т.). 4,77 (1H, т.), 6,75 (5H, комплекс), 6,95 - 7,30 (8H, комплекс) и 7,35 (1H, шир., обмен с D₂O).

Пример 21. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси] фенил]-2 -(2-метилфенокси)пропеноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы как смесь изомеров по двойной связи в соотношении 44:56 (определяют ¹H ЯМР) из триэтил-2-(2-метилфенокси)фосфоноацетата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,06 и 1,14 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы изомерных 2,32 и 2,43 (скомбинированный 3H, синглеты метила), 3,31 и 3,34 (скомбинированный 3H, синглеты NMe), 3,95 (2H, комплекс), 4,14 (2H, комплекс), 4,26 (2H, комплекс), 6,48 (0,44, протон E-олефина), 7,28 (0,56H, протон Z-олефина) и 6,70 - 7,65 (12H, комплекс).

Пример 22. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил] -2-(2 -метилфенокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метилмино] этокси] -фенил] -2- (2-метилфенокси)пропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8, используя этанол в качестве растворителя.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,18 (3H, т.), 2,21 (3H, с.), 3,18 (2H, д.), 3,33 (3H, с. ), 3,93 (2H, т.), 4,16 (2H, к.), 4,23 (2H, т.), 4,72 (1H, т.), 6,57 (1H, д.) и 6,70 - 7,40 (11H, комплекс).

Пример 23.

3-[4-[2-[N-Бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил]-2-(2- метилфенокси)пропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 142-143^oC (из смеси дихлорметана с гексаном), получают из этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил/-2- (2-метилфенокси)пропаноата по способу аналогичному способу, описанному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,25 (3H, c.), 3,25 (2H, д.), 3,27 (3H, c.), 3,83 (2H, т.), 4,04(2H, т.), 4,82 (1H, т.), 6,65-7,40 (12H, комплекс) и 7,88 (1H, шир. , обмен с D₂O).

Пример 24. Метил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] -этокси]фенил]-2- (4-хлорфенокси)пропеноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы как смесь 1:1 изомеров по двойной связи, когда метилдиэтил-2-(4-хлорфенокси)фосфоноацетат вводят во взаимодействие с 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] бензальдегидом по способу, аналогичному способу, описанному в примере 6.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 3,31 и 3,35 (скомбинированный 3H, синглеты NMe), 3,65 и 3,74 (скомбинированный 3H, синглеты OMe), 3,93 (2H, комплекс), 4,25 (2H, комплекс) и 6,70-7,70 (13H, комплекс).

Пример 25. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- (4-хлорфенокси)пропаноат

К смеси метил-(E/Z)-3-[4-[2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2- (4-хлорфенокси)пропеноата (0,98 г) и кристаллика иода, растворенных в метаноле (50 мл), при комнатной температуре добавляют стружку магния (0,5 г). Смесь осторожно нагревают феном, пока идет реакция, затем нагревание прекращают и смесь перемешивают при комнатной температуре в ходе добавления, приблизительно в течение 5 минут, еще одной порции магния (2,00 г). Затем реакционную смесь охлаждают на бане с холодной водой и в таких условиях продолжают перемешивание до тех пор, пока не растворится весь металл ( 4 часа), затем смесь упаривают под вакуумом. Остаток суспендируют в воде (100 мл) и энергично перемешивают во время добавления концентрированной соляной кислоты, получают (и тут же вся суспензия растворится) конечную величину pH 1,5. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 100 мл) и объединенные этилацетатные слои затем промывают водой (500 мл) и соляным раствором (300 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Оставшуюся смолу хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 3% этилацетата в дихлорметане, и получают названное в заголовке соединение, т.пл. 88-90^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃) 3,15 (2H, д.), 3,33 (3H, с.), 3,69 (3H, с.), 3,93 (2H, т. ), 4,23 (2H, т.), 4,69 (1H, т.), 6,73 (2H, д.), 6,81 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (8H, комплекс).

Пример 26. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-2- (4-хлорфенокси)-пропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 164-165^oC (из метанола), получают из метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил]-2- (4-хлорфенокси)пропаноата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,22 (2H, комплекс), 3,26 (3H, с.), 3,84 (2H, неразрешенный т. ), 4,02 (2H, неразрешенный т.), 4,79 (1H, т.), 6,75 (2H, д.), 6,83 (2H, д. ) и 6,95-7,30 (9H, комплекс, приходит к 8H при встряхивании с D₂O).

Пример 27. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] - 2-(фенилметокси)пропаноат

К раствору метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метил-амино]этокси]фенил] -2- гидроксипропаноата (1,20 г) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсиия в минеральном масле; 0,14 г) по частям. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут перед тем, как добавить бензилбромид (0,6 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем - в течение 17 часов при 80^oC, после чего смесь охлаждают, разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом ( 3 200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают водой (4 500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 1% метанола в дихлорметане и получают названное в заголовке соединение в виде смолы, которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,98 (2H, комплекс), 3,36 (3H, с.), 3,70 (3H, с.), 3,95 (2H, т.), 4,07 (1H, д.д.), 4,25 (2H, n/), 4,35 (1H, д.), 4,64 (1H, д.), 6,80 (2H, д.) и 6,95 - 7,45 (11H, комплекс).

Пример 28.3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино] -этокси] фенил]-2- (фенилметокси)пропановая кислота

Названное в заголовке соединение получают в виде пены из метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоаксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]- -2-(фенилметокси)пропаноата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2. Это вещество используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,00 (1H, д.д.), 3,10 (1H, д.д.), 3,32 (3H, с.), 3,90 (2H, т.), 4,16 (3H, комплекс), 4,45 (1H, д.), 4,67 (1H, д.), 4,75 (1H, шир., обмер с D₂O), 6,78 (2H, д.) и 6,95-7,45 (11H, комплекс).

Пример 29. Натриевая соль 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил]-2-(фенилметокси) пропановой кислоты

К раствору 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси] фенил]-2-(фенилметокси)пропановой кислоты (0,26 г) в метаноле (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют метоксид натрия (0,031 г). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 минут, затем разбавляют эфиром (10 мл) и упаривают. Остаток перемешивают и снова упаривают несколько раз после добавления эфира (каждый раз по 10 мл) до тех пор, пока не получают твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают от эфира, сушат под вакуумом при 60^oC в течение 1 недели и получают названное в заголовке соединение в виде свободно сыпящегося порошка.

¹H ЯМР (DMSO- d₆) 2,67 (1H, д.д.), 2,90 (1H, д.д.), 3,23 (3H, с.), 3,62 (1H, д.д.), 3,88 (2H, т.), 4,15 (1H, д.д.), 4,18 (2H, т.), 4,63 (1H, д. ), 6,81 (2H, д.) и 6,95-7.45 (11H, комплекс).

Пример 30. Этил-(E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] -фенил]-2-этоксибут-2-еноат.

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенилэтанола по способу, аналогичному способу, описанному в примере 6, и выделяют как смесь 1:1 изомеров по двойной связи.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,25-1,50 (6H, комплекс), 3,34 (3H, с.), 3.50 (0,5 2H, д. д), 3,72 (2H, т.), 3,90 (3H, комплекс), 4,20 - 4,35 (4H, комплекс), 5,29 (0.5H, т), 6,36 (0.5H, т.), 6,78 (2H, д.) и комплекс 6,90-7,40 (6H, комплекс).

Пример 31. Этил-4-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- этоксибутаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] - фенил]-2-этоксибут-2-еноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8, используя в качестве растворителя этанол.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,26 (6H, комплекс), 1,97 (2H, к.), 2,68 (2H, комплекс), 3,35 (3H, с.), 3.37 (1H, комплекс), 3,63 (1H, комплекс) 3,75 (1H, т. ), 3.94 (2H, т.), 4,15 - 4,25 (4H, комплекс), 6,81 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 32. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] -фенил]-2-(2-нафтилокси)пропеноат

Названное в заголовке соединение выделяют в виде смолы как смесь 1:1 изомеров по двойной связи, когда триэтил-2-нафтилокси-фосфоноацетат вводят во взаимодействие с 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]бензальдегидом по способу, аналогичному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,02 и 1,15 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы OCH₂CH₃), 3,27 и 3,33 (скомбинированный 3H, синглеты NMe), 3,90 (2H, комплекс), 4,05 - 4,30 (4H, комплекс) и 6,75 - 7,80 (16H, комплекс).

Пример 33. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- (2-нафтилокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде липкого вещества из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метил-амино] этокси]фенил]- 2-(2-нафтилокси)пропеноата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 25.

¹H ЯМР (CDCl₃), 3,23 (2H, прибл.д.), 3,31 (3H, с.), 3,70 (3H, с.), 3,90 (2H, т.), 4,21 (2H, т.), 4,91 (1H, д.д.), 6,81 (2H, д.) и 6,90 - 7,80 (13H, комплекс).

Пример 34. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-2- (2-нафтилокси)пропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 162-164^oC (из метанола), получают из 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил]-2-(2- нафтилокси)пропаноата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 3,17 (2H, комплекс), 3,19 (3H, с.), 3,87 (2H, т.), 4,21 (2H, т.), 5,03 (1H, д.д.), 6,85 (2H, д.), 6,90 -7,50 (10H, комплекс), 7,72 (1H, д.), 7,79 (2H, д.) и 13,10 (1H, шир., обмен с D₂O).

Пример 35. Этил-(Z)-2-этокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси] -фенил]пропеноат

Растворяют триэтил-2-этоксифосфоноацетат (3,44 г) в сухом тетрагидрофуране (25 мл), раствор постепенно добавляют при перемешивании и в атмосфере аргона к охлаждаемой льдом суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле; 0,56 г) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут перед тем, как добавить раствор 4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)-амино] этокси]бензальдегида (Заявка на Европейский патент, публикация N EP 0306228) (3,29 г) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 22 часов и затем концентрируют под вакуумом. Остаток суспендируют в воде (300 мл), экстрагируют этилацетатом (2 300 мл), объединенные этилацетатные растворы промывают водой (500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Оставшуюся смолу хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 20% этилацетата в гексане, и получают названное в заголовке соединение в виде масла.

Продолжающееся элюирование хроматографической колонки дает смесь, содержащую большее количество (Z)-изомера вместе с изомерным (E)-алкеном (см. пример 36).

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,35 (6H, т.), 3.14 (3H, с.), 3,95 (4H, комплекс), 4,21 (2H, т.), 4,28 (2H, к.), 6,50 (2H, комплекс), 6,88 (2H, д.), 6,95 (1H, с.), 7,44 (1H, комплекс), 7.72 (2H, д.) и 8,15 (1H, комплекс).

Пример 36. Этил-(E)-2-этокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(пиридил)амино]- этокси] фенил]пропеноат

Смесь изомеров с двойной связью, полученную их хроматографической колонки в примере 35, повторно хроматографируют, используя на этот раз в качестве элюента 10% этилацетат в гексане. Сначала элюируется больше (Z)-изомера, а затем - нужный (E)-изомер в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,13 (3H, т.), 1,40 (3H, т.), 3,14 (3H, c.), 3,90 (2H, к.), 3,97 (2H, т.), 4,15 (4H, комплекс), 6,06 (1H, с.), 6,55 (2H, комплекс), 6,81 (2H, д.), 7,10 (2H, д.), 7,45 (1H, комплекс) и 8,15 (1H, комплекс).

Пример 37. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]-фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из метил-3-[4-гидроксифенил] -2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 1.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,00 (2H, комплекс), 3,34 (3H, с.), 3,65 (1H, комплекс), 3,72 (3H, с.), 3,94 (2H, т.), 4,00 (1H, комплекс), 4,15 (1H, д.д.), 4,24 (2H, т.), 6,81 (2H, д.), 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Масс-спектр /FAB, глицерин/ показывают MH⁺ при 453,1647.

/C₂₂H₂₃F₃N₂O₅/H⁺ требует 453,1637.

Пример 38. Метил-2-этокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]-фенил/пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из (Z)-2-этокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]-фенил] пропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 25.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,15 (3H, т.), 2,93 (2H, д.), 3,14 (3H, с.), 3,33 (1H, комплекс), 3,56 (1H, комплекс), 3,69 (3H, с), 3,95 (3H, комплекс), 4,15 (2H, т. ), 6,52 (2H, комплекс), 6,81 (2H, д.), 7,11 (2H, д.), 7,42 (1H, д.т.) и 8,13 (1H, д.д.).

Пример 39. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] фенил] -2-этоксипропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде масла из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]- 2-этоксипропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8, используя в качестве растворителя этанол.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,15 (3H, т.), 1,22 (3H, т.), 2,92 (2H, д.), 3,33 (1H, комплекс), 3,34 (3H, с. ), 3,55 (1H, комплекс), 3,94 (3H, комплекс), 4,15 (2H, к.), 4,24 (2H, т.), 6,80 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 40. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]- 2-этоксипропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 109-110^oC (из смеси дихлорметана с гексаном), получают из этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил]-2- этоксипропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCL₃) 1,18 (3H, т.), 2.98 (1H, д.д.), 3,04 (1H, д.д.), 3,32 (3H, с.), 3,45 (1H, комплекс), 3,61 (1H, комплекс), 3,91 (2H, т.), 4,04 (1H, д. д. ), 4,18 (2H, т.), 5,00 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,80 (2H, д.) и 6,95-7,40 (6H, комплекс).

Пример 41. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазол)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-этоксипропанамид

Раствор оксалилхлорида и 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2- этоксипропановой кислоты в дихлорметане (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа, а затем концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и перемешивают с водным аммиаком в течение 30 минут. После экстракции хлороформом (х 4) экстракты сушат и концентрируют. Хроматография (диэтиловый эфир с дихлорметаном) дает белую пену, которую кристаллизуют из диэтилового эфира; т.пл. 94-95^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,12 (3H, т., J = 7), 2,85 (1H, д.д., J = 14), 7,5, 3,07 (1H, д.д., J = 14, 3,5), 3,35 (3H, с.), 3,37 - 3,55 (2H, м.), 3,87 (1H, д. д. , J = 7,5; 3,5), 3,94 (2H, т., J = 5), 4,24 (2H, т., J = 5), 5,54 (1H, ш. с. ), 6,43 (1H, ш.с.), 6,79 (2H, д., J = 8,5), 7,00 (1H, д.т., J = 8,1), 7,15 (2H, д., J = 8,5), 7,1 - 7,2 (1H, м.), 7,24 (1H, д.д., J = 8,1), 7,36 (1H, д., J = 8,1).

Пример 42. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-2- этокситиопропанамид

Суспендируют в толуоле 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] фенил]-2- этоксипропанамид (428 мг, 1,1 ммоль), и добавляют реагент Lawesson (1,1 экв). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 часов суспензию охлаждают и выливают в воду. После экстракции хлороформом (х 3) экстракты промывают водным аммиаком, сушат и концентрируют. Хроматографией (метанол с дихлорметаном) получают продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 46-48^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,14 (3H, т., J = 7), 2,91 (1H, д.д., J = 14,7), 3,25 (1H, д. д., J 14,3), 3,35 (3H, с.), 3,35 - 3,51 (2H, м.), 3,94 (2H, т., J = 5), 4,24 (2H, т.т, J = 5), 4,30 (1H, д.д.. J = 7; 3,5), 6,79 (2H, д., J = 8,5), 7,01 (1H, прибл. т., J = 7,5), 7,16 (2H, д., J = 8,5), 7,13-7,2 (1H, obs, м. ), 7.25 (1H, д., J = 7,5), 7,35 (1H, д., J = 7,5), 7,44 (1H, ш.с.), 7,72 (1H, ш.с.).

Пример 43. 5-[2-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] фенил] -1-этокси]этил-1,2,4-триазол

Нагревают 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2- этоксипропанамид (0,562 г, 1,5 ммоль) в диметилформамиддиметилацетале при 120^oC в течение 1,5 часов, затем охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в уксусной кислоте (4 мл) и добавляют гидразингидрат (1,1 экв). После выдержки при 100^oC в течение 1,5 часов раствор охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (х 2) и раствором бикарбоната натрия. После высушивания и концентрирования остаток хроматографируют (метанол с дихлорметаном) и получают продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 127-129^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃ ), 1,13 (2H, т., J=70, 3,09 (2H, д.к., J = 16,6), 3,31 (3H, с), 3,46 (2H, к., J=7), 3,89 - 3,95 (2H, м.), 4,20 (2H, т., J = 5), 4,75 (1H, д. д. , J = 6,5; 5,5), 6,72 (2H, д., J = 8,5), 6,96 (2H, д., J = 8,50, 7,01 (1H, д.т., J = 8,1), 7,16 (1H, д.т., J = 8,1), 7,26 (1H, д.д., J = 8,1), 7,33 (1H, д.д., J = 8,1), 8,00 (1H, с.).

Пример 44. 5-[2-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-1-этокси]этил-1,2,4 -оксадиазол

Нагревают 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-2-этоксипропанамид (0,7 г. 1,8 ммоль) в диметилформамиддиметилацетате (0,6 мл, 4,6 ммоль) при 120^oC в течение 1,5 часов. После охлаждения остаток концентрируют и растворяют в 70%-ной водной уксусной кислоте (2 см³). К этому раствору добавляют 5N раствор гидроксида калия (0,44 м) и гидрохлорид гидроксиламина (152 мг), затем все перемешивают в течение 15 минут. После разбавления водой реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (х 2), экстракты промывают водой, сушат (MgSO₄) и концентрируют. Остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте с диоксаном (2 х 2 мл) и греют при 90^oC в течение 1 часа. После разбавления водой продукт экстрагируют хлороформом (х 3), экстракты промывают водой (х 2), сушат и концентрируют. Хроматография (диэтиловый эфир с гексаном) дает продукт в виде твердого желтого вещества, т.пл. 89-90^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,16 (3H, т. J=7), 3,14 (1H, к., J=14), 3,18 (1H, к., J=14), 3,34 (3H, с.), 3,40 - 3,56 (2H, м.), 3,94 (2H, т., J=5), 4,23 (2H, т. , J= 5), 4,75 (1H, д.д., J=8,6), 6,79 (2H, д., J=9), 7,00 (1H, д.т., J=7,5; 1), 7,07 (2H, д., J=9), 7,16 (1H, д.д., J=7,5; 1), 7,31 (1H, д.д., J=7,5; 0,5), 7,35 (1H, д.д., J=7,5; 0,5) 8,37 (1H, с.).

Пример 45. Увеличение содержания энантиомера в метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2 -метоксипропаноате

Липазу из Rhizopus delemar (680 мл, напр., Biocatalysts Ltd) перемешивают в деионизированной воде (380 мл) и доводят pH смеси до 7,0. К этой смеси при температуре окружающей среды (23^oC) добавляют раствор рацемического метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N- метиламино] этокси]фенил]-2-метоксипропаноата (1 г) в ацетоне (20 мл). Перемешивают полученную в результате реакционную смесь и поддерживают pH 7,0 путем автотитрования 0,1 M раствором гидроксида натрия. После добавления к реакционной смеси 66% молярных эквивалентов основания добавляют соляную кислоту, чтобы привести pH раствора к величине 2,0, и продукты реакции экстрагируют дихлорметаном. Путем экстракции органической фазы 50%-ным раствором насыщенного раствора бикарбоната натрия удаляют кислый продукт, органическую фазу промывают водой, сушат (сульфат магния), упаривают и получают 350 мг метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-метоксипропаноата в виде масла и с энантиомерным соотношением 5: 95, как определяется анализом методом хиральной HPLC (ВЖХ). Основной водный экстракт подкисляют путем добавления соляной кислоты, повторно экстрагируют дихлорметаном, получают после сушки и упаривания 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-метоксипропановую кислоту в виде белого твердого вещества. Эту кислоту премешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды в метаноле, который предварительно насыщают HCl, получающийся в результате метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2 -метоксипропаноат с энантиомерным соотношением 70: 30, что определяется HPLC, извлекают экстракцией. Соотношение энантиомеров в метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-метоксипропаноате определяют методом HPLC на хиральной AGP-колонке, элюируя 12% ацетонитрила в 0,01М растворе дигидрофосфата натрия при pH 7,0 и определяя продукты УФ-анализом при 245 нм. Соотношение энантиомеров определяют по мере элюирования.

Пример 46. (+)-3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- метоксипропановая кислота

Липазу из Rhizopus delemar (300 мг, напр., Bicatalysts Ltd.) перемешивают с деионизированной водой (125 мл) и доводят pH смеси до 7,0. К этой смеси при температуре окружающей среды (23^oC) добавляют раствор метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил]-2 -метоксипропаноата (690 мг) (энантиомерное соотношение 8:92, как получено в примере 1) в ацетоне (5 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды и поддерживают pH 7,0 путем автотитрования 0,1М раствором гидроксида натрия до тех пор, пока не завершится гидролиз. Добавляют 0,1 М раствор гидроксида натрия, чтобы довести pH реакционной смеси до 9,5, после чего реакционную смесь промывают дихлорметаном. Водную фазу подкисляют соляной кислотой до pH 1, экстрагируют дихлорметаном, промывают, сушат (сульфат магния) и упаривают. Получающееся в результате твердое вещество обрабатывают гексаном и получают 490 мг (+)-2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-2-метоксипропановой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. 121-123^oC; соотношение энантиомеров 92:8 (HPLC-анализ); []²_D⁵ +13^o, MeOH, с 0,5. Энантиомерные соотношения в 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-метоксипропановой кислоте определяют методом HPLC на хиральной AGP колонке, элюируя 4,8% ацетонитрила в 0,01М растворе дигидрофосфата натрия при pH 7,0 и определяя продукт УФ-анализом при 245 нм. Энантиомерные соотношения определяют по мере элюирования.

Пример 47. (-)-2-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метламино]этокси]фенил]- 2-метоксипропановая кислота

Липазу из Rhizopus delemar (500 мг. напр. Biocatalysts Ltd.) перемешивают в деионизированной воде (380 мл), и доводят pH смеси до 7,0. К этой смеси при температуре окружающей среды (23^oC) добавляют раствор метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил-2-метоксипропаноата (950 мг) (извлеченного повторной эстерификацией кислоты, полученной как в примере 1) в ацетоне (20 мл). Получающуюся в результате реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды и поддерживают pH 7,0 путем автотитрования 0,1М раствором гидроксида натрия до тех пор, пока к реакционной смеси не добавят 32% молярных эквивалента основания, а затем добавляют соляную кислоту, чтобы pH раствора привести к 2,0, продукты реакции экстрагируют дихлорметаном. Из органической фазы удаляют кислый продукт экстракцией 50%-ным насыщенным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу промывают водой, сушат (сульфат магния) и упаривают, получают 543 мг извлеченного сложного эфира. Водную фазу подкисляют соляной кислотой до pH 1, экстрагируют дихлорметаном, промывают, сушат (сульфат магния) и упаривают. Получающееся в результате твердое вещество обрабатывают гексаном и получают 256 мг (-)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-метоксипропановой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. 116-119^oC; энантиомерное соотношение 7:93 (HPLC-анализ); []²_D⁵ -10^o, MeOH, c 0,55. Определение энантиомерного соотношения методом HPLC проводят как описано в примере 46.

Пример 48. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -2- метоксифенил]-2-этоксипропеноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы как смесь 66:34 изомеров по двойной связи, когда триэтил-2-этоксифосфоноацетат вводят во взаимодействие с 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-2-метоксибензальдегидом по способу, подобному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,09 и 1,25 - 1,45 (скомбинированный 6H, триплеты OCH₂CH₃), 3,35 (3H, с.), 3,75 и 3,80 (скомбинированный 3H, синглеты OMe), 3,87 - 4,40 (8H, комплекс), 6,06 (0,34H синглет E-олефина) и 6,40 - 8,18 (7,66H, комплекс, ароматические протоны и Z-олефин).

Пример 49. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-метоксифенил/-2- этоксипропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] -2-метоксифенил] -2-этоксипропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8.

¹H ЯМР (CDCl₃ ) 1,10 - 1,40 (6H, комплекс), 2,94 (2H, комплекс), 3,34 (3H, с.), 3,35 (1H, комплекс), 3,55 (1H, комплекс), 3,76 (3H, с.), 3,93 (2H, т. ), 4,10 (1H, д.д.), 4,13 (2H. к.), 4,24 (2H, т.), 6,39 (2H, комплекс) и 6,95 - 7,40 (5H, комплекс).

Пример 50. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -фенил]-2-трет- бутоксипропеноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы как смесь 76:24 изомеров по двойной связи E и Z, когда триэтил-2-трет-бутоксифосфоноацетат вводят во взаимодействие с 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] бензальдегидом по способу, подобному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,18 и 1,35 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы 1,27 и 1,34 (скомбинированный 9H, синглеты O-But), 3,34 и 3,35 (скомбинированный 3H, синглеты NMe), 3,95 (2H, комплекс), 4,10 - 4,28 (4H, комплекс), 6,53 (0,24 H, с., E-олефин) и 6,75 - 7,80 (8,76H, комплекс, Z-олефин и ароматические протоны).

Пример 51. Этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-трет- бутоксипропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2- трет-бутоксипропеноата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 25. Это вещество загрязнено некоторым количеством соответствующего метилового эфира, и смесь используют непосредственно на следующий стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 0,91 (9H, c.), 1,24 (3H, т.), 2,85 (2H, комплекс), 3,34 (3H, с.), 3,93 (2H, т.), 4,03 (1H, д.д.), 4,16 (2H, к.), 4,23 (2H, т.), 6,79 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 52. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил-2-трет-бутоксипропановая кислота

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксалолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-трет- бутоксипропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,04 (9H, с.), 2,84 (1H, д.д.), 2,98 (1H, д.д.) 3,34 (3H, с.), 3,93 (2H, т.), 4,13 (1H, д.д.), 4,21 (2H, т.), 6,79 (2H, д.), 6,95 - 7,40 (6H, комплекс) и 7,45 (1H, шир., обмен с D₂O).

Пример 53. Натриевая соль 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил]-2-трет- бутоксипропановой кислоты

Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 50 мг) добавляют при перемешивании к охлажденному льдом раствору 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-трет-бутоксипропановой кислоты (0,496 г) и метаноле (10 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 минут, концентрируют под вакуумом и повторно разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл). Получившееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат, получают названное в заголовке соединение, т.пл. > 250^oC.

¹H ЯМР (DMSO-d₆) 0,85 (9H, с.), 2,43 (1H, д.д.), 2,73 (1H, д.д.), 3,21 (3H, с. ), 3,55 (1H, д.д.), 3,86 (2H, т.), 4,19 (2H, т.), 6,77 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 54. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино)этокси] фенил]-2- (2-фенилэтокми)пропеноат

Названное в заголовке соединение получают как смесь изомеров по двойной связи Z: E = 71:29 из триэтил-2-(2-фенилэтокси) фосфоноацетата по способу, подобному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,14 и 1,34 (скомбинированный 3H, триплетные сигналы 3,05 (2H, комплекс), 3,33 и 3,34 (скомбинированный 3H, сигналы NMe), 3,95 - 4,30 (8H, комплекс), 6,07 (0,29H, синглет E-олефина) и 6,70 - 7,55 (13,71H, комплекс, Z-олефин и ароматические протоны).

Пример 55. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2- (2- фенилэтокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] -фенил] -2- (2-фенилэтокси)пропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 25.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,84 (2H, т.), 2,93 (2H, комплекс), 3,34 (3H, с.), 3,43 (1H, комплекс), 3,68 (3H, с.), 3,77 (1H, комплекс), 3,94 (3H, комплекс), 4,23 (2H, т.), 6,77 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (11H, комплекс).

Пример 56. 3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил-2-(2-фенилэтокси) пропановая кислота

Названное в заголовке соединение, т.пл. 131-133^oC (из дихлорметана и гексана), получают в метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -фенил] -2- (2-фенилэтокси)пропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,85 (2H, т.), 2,93 (1H, д.д.0, 3,04 (1H, д.д.), 3,32 (3H, с.), 3,57 (1H, комплекс), 3,77 (1H, комплекс), 3,91 (2H, т.), 4,02 (1H, д. д. ), 4,17 (2H, т.), 6,10 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,77 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (11H, комплекс).

Пример 57. Этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -фенил]-2- (2-метоксиэтокси)пропеноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы как смесь Z:E = 76:24 изомеров по двойной связи из триэтил-2-(2-метоксиэтокси)фосфоноацетата по способу, подобному способу, описанному в примере 6.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,12 и 1,35 (скомбинированный 3H, триплеты 3,35 - 3,45 (скомбинированный 6H, комплекс синглетов NMe и OMe), 3,67 и 3,72 (скомбинированный 2H, комплекс, сигналы OCH₂ CH₂OMe), 3,90 - 4,35 (8H, комплекс), 6,15 (0,24H, синглет E-олефина) и 6,80 - 7,80 (8,76H, комплекс).

Пример 58. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]-2- (2-метоксиэтокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] -фенил] -2-(2-метоксиэтокси)пропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 25.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,95 (2H, комплекс), 3,29 (3H, с.), 3,34 (3H, комплекс), 3,47 (3H, комплекс), 3,68 (1H, комплекс), 3,69 (3H, с), 3,93 (2H, т. ), 4,06 (1H, д.д.), 4,23 (2H, т.), 6,79 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Пример 59. Метил-(Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] -фенил]-2- (карбоксиметокси)пропеноат

Смесь гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,30 г), диметилдигликолята (0,81 г) и 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] бензальдегида (2,22 г) в сухом бензоле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют уксусную кислоту (1 мл), смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают. Получающееся в результате масло хроматографируют на силикагеле, используя 2% метанола в дихлорметане, и продукт кристаллизуют из этилацетат, т.пл. 111-112^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,34 (3H, с.), 3,83 (3H, с.), 3,95 (2H, т.), 4,25 (2H, т.), 4,51 (2H, с.), 6,85 - 7,50 (9H, комплекс) и 9,40
(1H, шир., обмен с D₂O).

Пример 60. Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]- 2-(карбоксиметокси)пропаноат

Названное в заголовке соединение, т.пл. 154-155^oC, получают из метил-(Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил]- 2-(карбоксиметокси)пропеноата по способу, подобному способу, описанному в примере 8.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,95 (1H, д.д.), 3,09 (1H, д.д.), 3,31 (3H, с.), 3,75 (3H, с.), 3,93 (2H, комплекс), 4,07 (2H, с.), 4,20 (3H, комплекс), 6,79 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (7H, комплекс, снижается до 6H при встряхивании с D₂O).

Пример 61. 5-[2-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-1-этоксиэтил]- 3-метил-1,2,4-оксадиазол

Названное в заголовке соединение, т.пл. 61-62^oC, получают по способу, аналогичному способу, описанному в примере 44, используя N,N-диметилацетамиддиметилацеталь вместо N,N-диметилформамиддиметилацеталя.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,15 (3H, т.), 2,39 (3H, с.), 3,12 (1H, к.), 3,14 (1H, к. ), 3,35 (3H, с.), 3,35-3,60 (2H, м.), 3,94 (2H, т.), 4,23 (2H, т.), 4,65 (1H, д.д.), 6,79 (2H, д.) и 7,00 - 7,36 (6H, комплекс).

Пример 62. 5-[2-[4-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил]-1-этоксиэтил]- 1,2,3,4-(1H)-тетразол

К раствору 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]-этокси]фенил]-2- этоксипропанонитрила (0,85 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляют азид натрия (0,76 г) и триметилсилилхлорид (1 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 суток, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывают водой, сушат и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве растворителя 1% метанола в эфире, и получают названное в заголовке соединение в виде белой пены.

¹H ЯМР (CDCL₃) 1,13 (3H, т.), 3,13 (2H, д.д.), 3,22 (3H, с.), 3,51 (2H, д.к.), 3,88 (2H, т.), 4,15 - 4,20 (2H, м.), 4,99 (1H, т.), 6,22 (2H, д. ), 6,80 (2H, д.), 7,04 (1H, д.т.), 7,16 (1H, д.т.) и 7,25 - 7,31 (2H, м.).

Методика 1.

Этил-3-(4-гидроксифенил)-2-метоксипропаноат

Раствор этил-2-диазо-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (сравни N.Takamura and T. Mizoguchi, Tetrahedron Lett, 1971, 4495) (8,8 г), в бензоле (40 мл) добавляют в течение 30 минут к перемешиваемой кипящей смеси ацетата родия (II) (10 мг), метанола (7.9 мл) и бензола (50 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 30 минут, затем оставляют на ночь остывать до комнатной температуры и промывают водой (2 200 мл). Бензольный раствор сушат (MgSO₄) и упаривают, оставшееся масло дважды хроматографируют на силикагеле, сначала с 20% этилацетата в гексане в качестве элюента и после этого с 4% этилацетата в дихлорметане в качестве элюента, получают названное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,22 (3H, т.), 2,94 (2H, д.), 3,35 (3H, с.), 3,94 (1H, т.), 4,20 (2H, к.), 5,73 (1H, обмен с D₂O), 6,75 (2H, д.) и 7,15 (2H, д.).

Методика 2.

Метил-3-(4-гидроксифенил)-2-метоксипропаноат

Раствор метил-2-диазо-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (сравни Tetrahedron Lett. 1971, 4495) (8,58 г) в метаноле (120 мл) добавляют в течение 10 минут к смеси димера ацетата родия (II) (0,18 г) и метанола (50 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота. Получающуюся в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 часов и затем концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате (500 мл), промывают водой (3 300 мл) и соляным раствором (500 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Получающуюся в результате смолу хроматографируют на силикагеле с градиентом этилацетата от 4% до 6% в дихлорметане в качестве элюента, получают названное в заголовке соединение, т.пл. 61-63^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,95 (2H, д.), 3,40 (3H, с.), 3,75 (3H, с.), 4,00 (1H, т.), 6.30 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,80 (2H, д.) и 7,15 (2H, д.).

Методика 3.

(E/Z)-1-Метокси-2-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]-этокси]фенил]этен

Метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид (12,34 г) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (200 мл), охлаждают до -10^oC и перемешивают в атмосфере азота, пока добавляют раствор диизопропиламида лития (2,OM в смеси гептана, тетрагидрофурана и этилбензола; 13,4 мл) приблизительно в течение 5 минут. Получающейся в результате смеси позволяют нагреваться до 10^oC и перемешивают смесь при этой температуре в течение 1 часа. Добавляют при 10^oC раствор 4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино] этокси] бензальдегида (заявка на Европейский патент, публикация N 0306228) (4,60 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл), смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Растворитель упаривают, остаток суспендируют в воде (600 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( 3 250 мл). Объединенные дихлорметановые растворы промывают водой (3 1 л) и соляным раствором (1 л), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 1,5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, получают названное в заголовке соединение в виде смолы как смесь 1:1 изомеров с двойной связью.

¹H ЯМР (CDCl₃)
(Z)-алкен: 3,12 (3H, с.), 3,72 (3H, с.), 3,94 (2H, т.), 4,14 (2H, т.), 5,14 (1H, д., J = 7,0 Гц), 6,01 (1H, д., J = 7,0 Гц), 6,48 (2H, комплекс), 6,80 (2H, д.), 7,11 (2H, д.), 7,45 (1H, комплекс) и 8,15 (1H, д.д.).

(E)-алкен: 3,12 (3H, с.), 3,63 (3H, с.), 3.94 (2H, т.), 4,15 (2H, т.), 5,74 (1H, д., J = 12,9 Гц), 6,49 (2H, комплекс), 6,80 (2H, д.), 6,88 (1H, д. , J = 12,9 Гц), 7,45 (3H, комплекс) и 8,15 (1H, д.д.).

Методика 4.

1,1-Диметокси-2-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]-фенил]этан

Смесь (E/Z)-1-метокси-2-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)-амино]этокси]фенил] этена (2,80 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,90 г) и метанола (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 20,75 часов, охлаждают и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате(200 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и соляным раствором (200 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Названное в заголовке соединение в виде смолы используют на следующей стадии без очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,85 (2H, д.), 3,15 (3H, с.), 3,33 (6H, с.), 3,98 (2H, т. ), 4,20 (2H, т.) 4,49 (1H, т.), 6,50-7,50 (7H, комплекс) и 8,20 (1H, д.д. ).

Методика 5.

2-Метокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино] этокси] фенил] - пропанонитрил

Триметилсилилцианид (3,4 мл), добавляют по каплям к раствору 1,1-диметокси-2-[4-[2-[N-метил-(2-пиридил)амино] этокси] фенил]этана (2,64 г) в дихлорметане (70 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают, пока добавляют эфират трифторида бора (0,3 мл) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 часов перед добавлением другой порции эфирата трифторида бора (1 мл). Еще через 2 часа смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 300 мл), водой (2 300 мл) и соляным раствором (300 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 1% метанола в дихлорметане в качестве элюента, получают названное в заголовке соединение в виде смолы, которую используют без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,04 (2H, д), 3,14 (3H, с.), 3,46 (3H, с.), 3,96 (2H, т. ), 4,16 (3H, комплекс), 6,55 (2H, комплекс), 6,84 (2H, д.), 7,15 (2H, д), 7,45 (1H, т.д.) и 8,15 (1H, д.д.).

Методика 6.

Метил-2-амино-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] -этокси] фенил] пропаноат

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле; 1,00 г) добавляют по частям к перемешиваемому раствору тирозинметилового эфира (3,90 г) в сухом N,N-диметилформамиде (70 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут перед тем, как добавить раствор метансульфонилэфира 2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этанола (заявка на Европ.патент, публикация N 0306228) (5,90 г) в сухом N,N-диметилформамиде (30 мл). Смесь нагревают при 100^oC в течение 6 часов, охлаждают, разбавляют ледяной водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 250 мл). Объединенные этилацетатные растворы промывают соляным раствором (21 л), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента и получают масло. Кристаллизацией из этилацетат получают названное в заголовке соединение, т.пл. 95-96^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,45 (2H, ш., обмен с D₂O), 2,81 (1H, д.д.), 3,01 (1H, д. д. ), 3,33 (3H, с.), 3,67 (1H, д.д.), 3,70 (3H, с.), 3,95 (2H, т.), 4,25 (2H, т.), 6,83 (2H, д.) и 6,95-7,40 (6H, комплекс).

Методика 7
Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2- диазопропаноат

Смесь метил-2-амино-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метил-амино] этокси] фенил] пропаноата (5,00 г), уксусной кислоты (4,4 мл) и хлороформа (160 мл) обрабатывают изоамилнитритом (3,2 мл), добавляя его по каплям. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов, охлаждают, разбавляют хлороформом (200 мл) и промывают последовательно разбавленной соляной кислотой (200 мл), водой (2 200 мл) и соляным раствором (200 мл). Хлороформовый раствор сушат над MgSO₄, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 3% этилацетата в дихлорметане, получают названное в заголовке соединение в виде смолы.

¹H ЯМР (CDCL₃) 3,34 (3H, с.), 3,56 (2H, с.), 3,77 (3H, с.), 3.94 (2H, т.), 4,25 (2H, т.) и 6,80 - 7,40 (8H, комплекс).

Методика 8.

Метил-3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат

Названное в заголовке соединение получают в виде смолы из метил-2-диазо-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (3,00 г), по способу, подобному способу, описанному в методике 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 0,97 (3H, д.), 1,14 (3H, д.), 2,91 (2H, комплекс), 3,51 (1H, комплекс), 3,71 (3H, с.), 4,05 (1H, д.д.), 6,02 (1H, ш., обмен с DO₂), 6,75 (2H, д.) и 7,08 (2H, д.).

Методика 9.

Метил-3-(4-гидроксифенил)-2-пропоксипрованоат

Названное в заголовке соединение получают в виде масла из метил-2-диазо-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (2,56 г) по способу, подобному способу, описанному в методике 2.

¹H ЯМР (CDCl₃) 0,83 (3H, т.), 1,54 (2H, комплекс), 2,93 (2H, прибл.д. ), 3,22 (1H, комплекс), 3,51 (1H, комплекс), 3,71 (3H, с.), 3,99 (1H, т.), 5,54 (1H, шир., обмен с D₂O).

Методика 10.

Метил-2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропаноат

Раствор метил-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропаноата (сравни заявка на Международный патент, публикации N ВОИС 9101337) (5,72 г) в метаноле (120 мл) добавляют к охлаждаемой льдом суспензии 10% палладия-на-угле (1,90 г) в метаноле (6,4 г), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Катализатор удаляют, фильтруют реакционную смесь через диатомовую землю и растворитель испаряют. Остаток суспендируют в разбавленной соляной кислоте (2M, 100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 400 мл). Объединенные этилацетатные растворы промывают водой (400 мл), соляным раствором (400 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают. Оставшуюся в результате смолу хроматографируют на силикагеле с 1,5% метанола в дихлорметане в качестве элюента, получают названное в заголовке соединение, т.пл. 42-43^oC.

¹H ЯМР d(CDCl₃) 2,85 (1H, шир., обмен с D₂O), 2,90 (1H, д.д.), 3,05 (1H, д. д. ), 3,77 (3H, с.), 4,42 (1H, м., сливается до д.д. при промывании D₂O), 5,36 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,70 (2H, д) и 7,05 (2H, д.).

Методика 11.

Метил-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-фенил]-2- гидроксипропаноат

Названное в заголовке соединение, т.пл. 109-112^oC, получают из метил-2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропаноата по способу, подобному способу, описанному в примере 1.

¹H ЯМР d (CDCl₃) 2,68 (1H, д., обмен с D₂O), 2,90 (1H, д.д.), 3,05 (1H, д.д.), 3,35 (3H, с.), 3,76 (3H, с.), 3,95 (2H, т.), 4,25 (2H, т.), 4,41 (1H, м. , сливается до д.д. при промывании с D₂O), 6,81 (2H, д.) и 6,95 - 7,40 (6H, комплекс).

Методика 12.

Метил-2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]- фенил]этаноат

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,20 г), добавляют по частям, при комнатной температуре и в атмосфере азота, к перемешиваемому раствору метил-4-гидроксифенилэтаноата (8,30 г) в сухом N,N-диметилформамиде (100 мл). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 минут перед тем, как добавить раствор метансульфонилэфира 2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этанола (13,50 г) в N,N-диметилформамиде (150 мл). Смесь нагревают при 80^oC в течение 18 часов, охлаждают и концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют водой (1 л), экстрагируют этилацетатом (3 400 мл), объединенные этилацетатные растворы промывают водой (4 1 л), соляным раствором (1 л), сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве растворителя 1,5% метанола в дихлорметане, и получают названное в заголовке соединение в виде смолы, которую используют без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,35 (3H, с.), 3,57 (2H, с.), 3,70 (3H, с.), 3,93 (2H, т.), 4.28 (2H, т.) и 6,85-7,45 (8H, комплекс).

Методика 13.

2-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]этанол

Раствор метил-2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] -этокси]фенил] этаноата (11,60 г) в сухом диэтиловом эфире (200 мл) постепенно добавляют, при перемешивании и в атмосфере азота к охлаждаемой льдом суспензии алюмогидрида лития (1,36 г) в эфире (50 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 20 минут, затем осторожно, по каплям, добавляют воду (10 мл) и соляную кислоту (2M, 10 мл). Смесь разбавляют водой (200 мл) и перед экстракцией этилацетатом (3 200 мл) доводят величину pH раствора до 4. Объединенные этилацетатные растворы промывают водой (2 500 мл), соляным раствором (500 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают, получают названное в заголовке соединение, т.пл. 95 - 97^oC.

¹H ЯМР (CDCl₄) 2,15 (1H, шир., обмен с D₂O), 2,75 (2H, т.), 3,30 (3H, с. ), 3,80 (2H, т.), 3,97 (2H, т.), 4,22 (2H, т.) и 6,80 - 7,45 (8H, комплекс).

Методика 14.

4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил этаналь

Раствор комплекса пиридина с триоксидом серы (1,53 г) в атмосфере азота, к охлаждаемой льдом смеси 2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] фенил]этанола (1,00 г), триэтиламино (2,25 мл) и дихлорметана (30 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 минут, а затем - в течение 5 часов при комнатной температуре перед тем, как разбавить ее дихлорметаном (100 мл), промывают водой (2 100 мл), соляной кислотой (0,5 M, 100 мл), водой (2 100 мл) и соляным раствором (100 мл), после чего органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 5% этилацетата в дихлорметане в качестве растворителя и получают названное в заголовке соединение в виде смолы.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,29 (3H, с.), 3,53 (2H, д.), 3.86 (2H, т.), 4,19 (2H, т.), 6,80 - 7,50 (8H, комплекс) и 9,68 (1H, т.).

Методика 15.

Метил-3-(4-гидроксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат

Раствор метил-2-диазо-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (3,00 г) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл), при перемешивании, при комнатной температуре и в атмосфере азота, постепенно, в течение 15 минут, добавляют к смеси димера ацетата родия (II)/0,064 г) и 2,2,2-трифторэтанола (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с 4% этилацетата в дихлорметане и получают названное в заголовке соединение в виде смолы, которую используют без дальнейшей очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃) 3,00 (2H, комплекс), 3,65 (1H, комплекс), 3,74 (3H, с. ), 4,00 (1H, комплекс), 4,17 (1H, д.д.), 5,20 (1H, шир., обмен с D₂O), 6,75 (2H, д.) и 7,08 (2H, д).

Масс-спектр (E1) показывает M⁺ при 278,0763 а.е.м.: C₁₂H₁₃F₃O₄ требует 278,0766.

Методика 16.

3-[4-[2-[N-(2-Бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-этокси] фенил] -2-этоксипропанонитрил

Смесь 4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]-фенилэтаналя (1,5 г), моногидрида п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг), молекулярных сит 3A (2 г) и этанола (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждают и смешивают с карбонатом калия ( 5 г), перемешивая 30 минут. Смесь фильтруют через целит, упаривают и получают 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил]этаналь- диэтилацеталь, который далее без дополнительной очистки (см. ниже). Эфират трифторида бора (0,05 мл) добавляют к холодному (4^oC) раствору упомянутого ацеталя (1,5 г) и триметилсилилцианида (0,5 мл) в дихлорметане (20 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 часов перед тем, как вылить в водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат (MgSO₄) и упаривают. Оставшееся масло хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента 20% эфира в дихлорметане, и получают названное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,20 (3H, т.), 3,05 (2H, д.), 3,30 (3H, с.), 3,3-4,8 (2H, комплекс), 3,87 (2H, т.), 4,10 - 4,30 (3H, комплекс), 6,82 (2H, д.) и 6,90 - 7,40 (6H, комплекс).

Демонстрация эффективности соединений.

Ожиревшие мыши, пероральная проба на толерантность к глюкозе.

Ожиревшим мышам (ob/ob) C57b11/6 дают порошкообразное оксоидное питание (powdered oxoid diet). По крайней мере через одну неделю мышам продолжают давать порошкообразное оксоидное питание или дают порошкообразное оксоидное питание, содержащее испытуемое соединение. После 8-дневного пребывания на предлагаемой диете мышей не кормят 5 часов до введения пероральной глюкозы (3 г/кг). Образцы крови для определения содержания глюкозы отбирают через 0, 45, 90 и 135 минут после введения глюкозы, результаты представляют ниже как процентное уменьшение площади под кривой содержания глюкозы в крови при сравнении групп, получавших испытуемые соединения, с контрольной группой. Для каждого испытания используют 8 мышей (см.таблицу).

Формула изобретения

1. Гетероциклическое соединение формулы I
А¹ - X - (СН₂) _n- О- А² - А³ - YR²,
или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват,
в которой А¹ - бензоксазолил или пиридил;
А² - бензольное кольцо, необязательно замещенное С_1-6-алкилом или С_1-6-алкоксигруппой;
А³ - фрагмент формулы - (СН₂)_m-СН(ОR¹) - или -(СН₂)_m-1-CH=C(ОR¹)-, где R¹ - С_1-6-алкил, необязательно замещенный (вплоть до трех) заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6-алкокси- и карбоксильную группу, или R¹ - нафтил или фенил, необязательно замещенный и содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С_1-6-алкил и С_1-6-алкокси, или R¹ - фенил-С_1-6-алкил; m=1-5, целое число;
R² - аминогруппа или ОR³, где R³ - водород или С_1-6-алкил, или когда Y является связью, R² - триазолил, тетразолил или оксадиазолил;
Х - NR, где R - С_1-6-алкил;
Y - CO, или CS, или связь, при условии, что Y представляет связь только в том случае, когда R² - триазолил, тетразолил или оксадиазолил;
n=2-6, целое число.

2. Соединение по п. 1, в котором А³ - фрагмент формулы - (СН₂)_m -СН(ОR¹)-.

3. Соединение по п.1, в котором А³ - фрагмент формулы -СН=С(ОR¹)-.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R¹ - гало-С₁-С₆-алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R¹ - трифторэтил.

6. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R¹ - этил или бензил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R² - ОR³.

8. Соединение по п.7, в котором R³ - водород или С_1-6-алкил.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором m=1, n=2.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
этиловый эфир 3-[4-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-метоксипропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-метоксипропионовая кислота;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-метоксипропионовой кислоты;
метиловый эфир 2-метокси-3-[4-[2-[N-метил)-N-(2-пиридил)амино] этокси] фенил]пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-метокси пропанамид;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-этоксипропионовой кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-феноксипропеновой кислоты;
этиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-феноксипропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-феноксипропионовая кислота;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-этоксипропионовой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-изопропоксипропионовой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-пропоксипропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-пропоксипропионовая кислота;
натриевая соль 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-пропоксипропионовой кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил]-2-(4-метоксифенокси)пропионовой кислоты;
этиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(4-метоксифенокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(4-метоксифенокси)пропионовая кислота;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(4-метилфенокси)пропеновой кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(4-метилфенокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(4-метилфенокси)пропионовая кислота;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-метилфенокси)пропеновой кислоты;
этиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-(2-метилфенокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-метилфенокси)пропионовая кислота;
метиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси] фенил] -2-(4-хлорфенокси)пропеновой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(4-хлорфенокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(4-хлорфенокси)пропионовая кислота;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(фенилметокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(фенилметокси)пропионовая кислота;
натриевая соль 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(фенилметокси)пропионовой кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-этоксибут-2-еновой кислоты;
этиловый эфир 4-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-этоксимасляной кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-нафтилокси)пропеновой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(2-нафтилокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-нафтилокси)пропионовая кислота;
этиловый эфир (Z)-2-этокси-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил]-пропеновой кислоты;
этиловый эфир (Е)-2-этокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридиламино] этокси] фенил]пропеновой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты;
метиловый эфир 2-этокси-3-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]фенил]пропионовой кислоты;
этиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-этоксипропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-этоксипропионовая кислота;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-этоксипропанамид;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-этокситиопропанамид;
5-[2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -1-этокси] этил-1,2,4-триазол;
5-[2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-1этокси]этил-1,2,4-оксадиазол;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-метоксипропионовой кислоты;
(+)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-метоксипропионовая кислота;
(-)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-метоксипропионовая кислота;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]-2-метоксифенил]-2-этоксипропеновой кислоты;
этиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]2-метоксифенил] -2-этоксипропионовой кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-трет-бутоксипропеновой кислоты;
этиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси]фенил] -2-трет-бутоксипропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-трет-бутоксипропионовая кислота;
натриевая соль 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-трет-бутоксипропионовой кислоты;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-фенилэтокси)пропеновой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(2-фенилэтокси)пропионовой кислоты;
3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-фенилэтокси)пропионовая кислота;
этиловый эфир (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(2-метоксиэтокси)пропеновой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(2-метоксиэтокси)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (Z)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -2-(карбоксиметокси)пропеновой кислоты;
метиловый эфир 3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил] -2-(карбоксиметокси)пропионовой кислоты;
5-[2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -1-этоксиэтил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол;
5-[2-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино] этокси] фенил] -1-этоксиэтил]-1,2,3,4-(1Н)-тетразол,
или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый гидрат.

11. Энантиомерно обогащенное соединение формулы I по п.1, в которой А³ - (СН₂)_m -CH(OR¹)-, Y - СО, R² - ОR³, и А¹, А², R¹, R³, X, m и n принимают значения, указанные в п.1, или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват.

12. Соединение по п.11 или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват в оптически чистой форме.

13. Фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы I, или его таутомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата.

14. Соединение формулы I по п.1, или его таутомерная форма, и/или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват для применения в лечении и/или профилактике гипергликемии.

15. Способ лечения и/или профилактики гипергликемии у человека и других млекопитающих, отличающийся тем, что вводят эффективное нетоксичное количество соединения формулы I, или его таутомерной формы, и/или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата человеку, страдающему гликемией, или другому млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

Приоритет по признакам:
03.07.92: при А¹ - бензоксазолил или пиридил; А² - бензольное кольцо, необязательно замещенное С_1-6-алкилом или С_1-6-алкоксигруппой; А³ - фрагмент формулы - (СН₂)_m-CH(OR¹)-, где R¹ - С_1-6-алкил, необязательно замещенный (вплоть до трех) заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С_1-6-алкокси- и карбоксильную группу, или R¹ - нафтил или фенил, необязательно замещенный и содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С_1-6-алкил и С_1-6-алкокси, или R¹ - фенил-С_1-6-алкил, и m=1-5, целое число; R² - аминогруппа или ОR³, где R³ - водород или С_1-6-алкил; Х - NR, где R - С_1-6-алкил; Y - СО, n=2-6, целое число;
29.12.92: при А³ - -СН=С(ОR¹)-;
28.05.93: при А³ - (СН₂) _m-1-СН=С(ОR¹)-, когда Y является связью, R² - представляет триазолил, тетразолил или оксадиазолил; Y представляет CS или связь, при условии, что Y представляет связь только в том случае, когда R² - триазолил, тетразолил или оксадиазолил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2