Способ получения замещенных индол-(2,3-в)хиноксалина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается замещенных индол(2.3-Ь)хиноксалина, в частности получения соединений общей ф-лы I N R3-CH-tCH2)nR2 где R - (одинаковые или различные моно или дизаместители в положении 2-3 или С4-алкил, С -С -алкокси или галоген; -чтЛ при R4 Rs - алкил; , пН-4, Кб или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью , что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных, малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего хиноксалина с гидрохлоридом амина ф-лы „: Halchr3K в присутствии гидрида щелочного металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества в сравнении с известными более активны против вируса Герпеса при малой токсичности . 1 табл., 5 ил. ч w Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 О 487/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1

В б

ОП ИСА | И Е И ЗОБ РЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4356314/04 (86) РСТ/SE 87/00019 (19.01.87) (22) 19.07.88 (31) 8600260 7 (32) 21.01.86 (33) SE (46) 15.11.92. Бюл. М 42 (71) Лундблад Лейф (SE) (72) Эйнар Олоф Ян Бергман и Густаф Стиг

Акерфельдт (SE) (56) iI,notz и др. Sci Pharm. 1975, 43/4/.с.249-60. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х

ИНДОЛ-(2,3-Ь)ХИНОКСАЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных индол(2.3-Ь)хиноксалина, в частности получения соединений общей ф-лы |

И

Ri CZXG >i

1

Rg-СН-(СН )пЯ, Изобретение относится к области получения новых замещенных индола /2,3-.

b/õèíîêñàëèíà общей формулы:

N в,-@ .ОЯ-Я

N .1

Rú (СИ2ЪР2 где R1 — одинаковые или различные моноили дизаместители в положении 2-3 или 7-9, выбранные из галогена, С1-С4 алкила или алкоксигруппы

„„. Ы„„1776259 АЗ где R — (одинаковые или различные моно или дизаместители в положении 2-3 или 7-9=С1С4-алкил. С1-С4-алкокси или галоген; при R4= ЯБ алкил; йз=Н, n=-1-4, | 5 или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью, что может быть использовано в меди-. цине. Цель — создание новых более активных, малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего хиноксалина с гидрохлоридом амиRg ф.ы И: На1СНЯЬИ - "р.,у

R5 гидрида щелочного металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества в сравнении с известными более активны против вируса Герпеса при малой токсичности. 1 табл., 5 ил.

Rz — означает группу -Я К

-R где R4 и КБ- одинаковые и означают низший алкил,.

Яз — водород, п — целое число от 1 до 4 или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью, Целью изобретения является разработка, на основе известных приемов, способа получения новых соединений, нетоксичных

1776259 и обладающих улучшенным фармакологическим действием, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П риме р1. 5

9 метил-6-/N,N/-диметиламиноэтил/-6Ниндол/2,3-Ь/хиноксалин.

5,38 г гидрида натрия (0,22 моля) добавляли в раствор 15,9 г N,N-диметиламино-2хлорэтан-HCI (0,11 моля) в 400 мл диметил- 10 формамида при температуре 30 С в атмосфере азота и тщательно перемешивали.

Спустя примерно 5 минут порциями добавляли 9-метил-6Н-индол/2,3-Ь/хинокса-. лин/0,10 моля/, Смесь перемешивали при 15 температуре 30 С до тех пор, пока не получали прозрачный раствор, Через 24 часа выдерживания при температуре 30 С растворитель отгоняли под вакуумом при комнатной температуре, а остаток подвергали 20 очистке промывкой водой. Сырой продукт сушили и растворяли в метилацетате. При охлаждении до температуры -30 С получали оранжево-желтые кристаллы, Выход 21,1 r, 70/, температура точки плавления 118- 25

1200С.

При помощй соответствующей процедуры получали перечисленные ниже соединения, 30 При помощи соответствующей процедуры получали следующие соединения;

2,3-диметил-9-бром-б-/N,N-диизопро" пиламиноэтил/-6Н-индол-/2,3-b/õèíîêñà лин, температура точки плавления 12135 123 С.

9-фтор-6-/N,N-диметилами ноэтил/-6Н

-индол/2,3-Ь/хиноксалин, температура точки плавления 101-102 С.

2.3-диметил-9-бром-6-/морфолин оэти—

40 л/-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалин, температура точки плавления 208-210ОС.

Пример4, 7,9-дихлор-6-/N,N-диметиламиноэтил/6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалин-НCI, 45 2,64 г гидрида натрия (0,11 моля) добавляли в 300 мл сухой диметилсульфоокиси, в которой предварительно растворяли 7,95 г

N,N-диметиламино-2-хлорэтан HCI (0,055 моля) при температуре 30 С в атмосфере

50 азота и тщательном перемешивании. Через

П ри ме рЗ.

2,3-диметил-9-б ром-6-/N, N-ди метила" миноэтил/-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалин, В суспензию 5,38 г гидрида натрия (0,22 моля) в 600 мл в сухой диметилсульфоокиси, поддерживаемую при температуре 35 С, в атмосфере азота при хорошем перемешивании добавляли 32,6 r 2,3-диметил-9-бром6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалина (0,10 моля).

Через 30 мин после завершения добавления при температуре 35 С добавляли 15,9 r N,Nдиметиламино-2-хлорэтан-Н CI (О;11 моля).

Смесь перемешивали при температуре

35 С в течение четырех часов, а затем растворитель отгоняли под вакуумом при комнатной температуре. Остаток растворяли после отсасывания с водой в метил ацетате и медленно охлаждали до -ЗО С, при этом основание кристаллизовалось. Выход 22 г, 557ь, температура точки плавления 146147 С.

2,3-диметил-6-/N,N-диметиламиноэтил/-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалин, температура точки плавления 138-140 С, 7,9-дихло р-6-/N.N-диметиламиноэтил/

-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалин, температура точки плавления 187-189 С, П ример2.

9-хлор-6-/N, N-äèìå Tèë ý м и н оэтил/-6Н

-индол/2,3-b/õèíîêñàëèí-Н С1.

5,38 r гидрида натрия (0,22 моля) добавляли в 600 мл сухой диметилсульфоокиси, в которой предварительно растворяли 15,9 r

lU,N-диметиламино-2-хлорэтан-H CI (0,11 моля) при температуре 30 С в атмосфере азота и хорошем перемешивании. Спустя примерно 5 минут добавляли 5,4 r 9-дихлор-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалина (0,10 моля). Смесь перемешивали при температуре 40 С до тех пор, пока не будет получен прозрачный ðàñтвор, Наконец, проводили нагревание смеси до температуры 40 С. которую поддерживали в течение 3 ч, Растворитель отгоняли под вакуумом при комнатной температуре и остаток растворяли s 2 кипящей хлористоводородной кислоте, При охлаждении хлоргидрат выпадал в осадок.

При помощи соответствующей процедуры получали хлоргидрат следующих соединений:

1776259

10

30

40 примерно 5 мин добавляли 14,4 г 7,9-дихлор-6Н-индол-/2,3-Ь/хиноксалина (0,05 моля), Смесь перемешивали при температуре

50 С до тех пор, пока не будет получен прозрачный раствор. Наконец. осуществляли нагревание до температуры 60 С, которую поддерживали в течение 3 ч. Растворитель отгоняли под вакуумом при комнатной температуре, а остаток растворяли в метаноле после отсасывания с водой. Смесь сырого основания затем подвергали хромотографической обработке на сипикагеле и использованием метанола в качестве элюента, перечисленные ниже материалы получали в укаэанном порядке, небольшое количество непрореагировавшего 7,9-дихлор-6Н-индол/2,3-b/õèíîêñàëèíà, 7,9-дихлор-6-/й, й-диметиламиноэтип/-6Н-индол

/2,3-Ь/хиноксалин, и наконец 7,9-дихлор-5/N,N-диметиламиноэтил/-6Н-индоп/2,3-b

/хиноксалин (22%), Высушенное 6-замещенное основание растворяли в ацетоне и хлоргидрат осаждали при помощи подачи хлористого водорода. Выход 7, 39%, температура точки плавления 254-257 С.

П риме р5.

9-метил-6-/N, й-диметиламиноэтил/6Н-индол/2,3-b /хиноксалин-HG, 5,06 г натрия (0.22 моля) растворяли в

550 мл сухого этанопа, добавляли 15.9 r N,Nдиметипамино-2-хлорэтан-Н С1 (0,11 моля), а затем 23,3 г 9-метил-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалина (0,10 моля). Смесь кипятили в течение 4 ч, охлаждали и фильтровали. Наконец, фильтрат концентрировали в теплой 2% хпористоводородной кислоте, Хлоргидрат получали в виде желтых кристаллов при медленном охлаждении. Выход 21 г, 62%, температура точки плавления 240-242 С, Пример 6.

9-хлор-6//N,N-диметиламиноэтип/-6Н

-индол/2,3-b/хиноксапин-HCI.

5,06 г натрия (0,22 моля) растворяли в

300 мл 2-метоксиэтанола. добавляли 15 9 r

N, N-диметилами но-2-хпорэтан-Н С! (0,11 моля), а затем 25.4 г 9-хлор-6Н-индол/2,3Ь/хиноксапина (0,10 моля). Смесь нагревали

s течение 3 ч при температуре 100 С, затем охлаждали M фильтровали. Фильтрат KoH". центрировали и сливали в воду. Полученное сырое основание отделяли фильтрацией и промывали водой, а затем подвергали хроматографической обработке на силикагепе с использованием метанола в качестве элюента. Очищенное основание растворяли после сушки в ацетоне. Хпоргидрат осаждали при помощи медленного добавления по каплям концентрированной хлористоводородной кислоты при перемешивэнии.

Выход 23,2 r, 66%, температура точки плавления 243-246 С.

Пример 7.

9-метил-6/N. N-диметипаминоэтил/-6Н

-индол /2,3-b /хиноксапин-Н Cl.

3,04 г 9-метил-6-/N,N-диметипаминоэтип/-6Н-индол/2,3-Ь/хиноксалина (0,01 моля) растворяли в 50 мл метанола, Добавляли

1,62 г хлористого иода (0,01 моля) и смесь кипятили в . ечение 15 мин, После охлаждения, образовавшиеся кристаллы отсасывали, 4,1 г, 87%, температура точки плавления

101-103 С.

Айалогично получали следующее соединение;

2,3-диметил-6-N, N-диметила миноэтил

/6Н-индол/2,3-b/хиноксалин-HCI, температура точки плавления 183-185 С.

П риме р8, 6-/й, М-диметиламиноэтип/-2,3-диметил-6Н-индол/2,3-b/хиноксалин-фосфонацетэт.

6-/М; N-Диметип э ми ноэтил /-2,3-диметип-6Н-индол/2,3-b/хиноксалин (318 мг, 0,001 моля) растворяли в смеси диоксан простой эфир (10 мл) и добавляли раствор фосфонуксусной кислоты (140 мг, 0,001 моля) и смеси диоксан-простой эфир (10 мл), Спустя 2 ч при температуре 25ОC образовавшийся аддукт отсасывали, Выход 412 мг (90%>).

Соединения, полученные согласно изобретения, представлены в сводной табл.1.

Пример9.

6-/N, N-диметил ам иноэтил /-2,3-диметил-6Н-индол/2,3-b/хиноксалин-фосфонф ормиат.

6-/М, N-диметиламиноэтил /-6Н-индол/2,3-b/õèíîêñàëèí-HO (354,5 мг, 0,001 моля) растворяли в воде (50 мл), в которой предварительно растворяли уксусную кислоту (2,0 r) и ацетат натрия (2,3 г). В этот раствор добавляли тринатрийфосфонформиат гексагидрат (300,1 мг, 0,001 моля) в воде (15 мол). Полученный таким образом раствор затем непосредственно использовали в противовирусных экспериментах.

В описанных ниже испытаниях использовали два замещенных индолхиноксэлина, а именно, В196-9-бром-6/N,N-диметиламиноэтил /-6Н-индол/2.3-Ь/хиноксалин HCI, и

В129-2,3-диметилпроизводное указанного выше соединения.

Система испытаний с раковыми клетками.

Клетки лимфомы Беркитта получали от профессора Георга Клейна Каролинский институт, Клетки HeHrl содержат антиген вируса Энштейна-Барра на поверхности клеток в то время, кэк клетки Раджи содер1776259 жат тот же антиген в ядре, Клетки выра цивали в среде RPMt 1640 в присутствии 15% сыворотки зародыша теленка 2 мМ глютамина, 200 мг/л пенициллина и 200 мг/л стрептомицина. Клетки L1210 (лейкемии мыши) получали от доктора Миклоша Дегре, Ришкоспиталет, Осло. Эти клетки выращивали в среде RPMI 1640 с 10% сыворотки лошади.

Результаты.

Результаты осуществленных испытаний приведены в форме графиков на приложенных чертежах 1,2 и 3, среди которых черт.1 представляет собой рост 2 штаммов клеток лимфомы Беркитта в присутствии иододеоксиуридина (ИДУ), черт. 2 представляет действие В196 против клеток HeHrl, а черт,3 представляет действие В196 против клеток

Раджи.

Черт,1 показывает, что клетки kekrt являются чувствительными относительно иододеоксиуридина (хорошо известное средство против лишая) в то время, как клетки Раджи оказываются не чувствительными, Чертежи 2 и 3 показывают, что оба типа этих клеток быстро гибнут в присутствии производного индолхиноксалина (В196). Кроме того, остеогенные клетки саркомы и гигантские клетки опухоли (штамм Т4) подавлялись до 90% относительно их роста через 6 дней испытаний с концентрацией 1 мг/л.

Проводили эксперименты также с мышами, ЛДБо при внутрибрюшинном применении составляет порядка 1000 мг/кг и примерно 100 мг/кг при внутривенном введении. 20 мышам прививали внутрибрюшинным способом 5 миллионов клеток опухоли матки мыши. 80 мг/кг соединения

В219 вводили ежедневно в течение десяти дней. 2 мыши погибли через 22 дня после обработки, 8 мышей оставались живыми в течение всего периода испытаний (3 месяца), Все контрольные мыши при этом погибали.

В двух экспериментах с клетками лим фомы матки над мышами получали время жизни в 50,9 дней в первом эксперименте и

45,6 дней во втором эксперименте. Время жизни для контрольных мышей составило

16,2 и 16,1 дней, соответственно.

Во времая испытаний в национальном институте Рака (США) статистическими методами был подтвержден эффект с мышами

1 1210.

Замещенные индолхиноксалины, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают также высоким противовирусным действием, Во время проведенных испытаний в национальном институте рака был подтвержден сильный

10

15 римозговое инфицирование осуществляли при помощи введения шприца на 3 мм выше глаза на глубину приблизительно 3 мм, 0,03

50 эффект против HTLY-3-вируса в культурной ткани при низкой концентрации, а именно, 1 мг/л, Как можно видеть из описанных ниже испытаний, индолхиноксалины также обладают высокими противовирусным действием против симплексвируса лишая обоих типов 1 и 2.

Методы иСпытаний против вируса.

Штаммы вирусов получали из Национальной бактериологической лаборатории, Стокгольм, Симплекс-вирус лишая типа 1 и

2 вводили внутрь головного мозга мыши.

Для таких экспериментов использовали самцов мыши в возраста 2-3 недели. Внутмл суспензии вируса вводили иньекцией выше одного глаза, а вещество выше другого глаза.

Контрольные группы получали, с одной стороны, введением физиологического соляного раствора, а, с другой стороны, суспензии вируса.

Эксперименты с культурой ткани проводили с АУ3-клетками амниона человека

Клетки выращивали в стеклянных пробирках (12х100 мм) в среде Иглеса, содержащей соляной раствор Эрлеса и 10% сыворотки теленка. Пробирки с однородным слоем выращенных клеток инфицировали вирусОм (0,15 мл) и вирусу давали возможность адсорбироваться на клетках в течение 1 часа при температуре 37 С. Пробирки обрабатывали веществом, растворенным в среде за

24 часа и 0 часов до инфицирования, Среду, содержащую испытываемое вещество, заменяли на каждый второй день в течение всего эксперимента. В каждом испытании анализировали целую серию концентрацией испытываемого вещества одновременно с тем, чтобы можно было. установить примерно 50% уменьшение цитопатогенного эффекта (ЕДво).

Результаты вирусных экспериментов, Для всех исследованных синтезированных соединений ЕД5о изменялась в области

0,5-2 мг/л в экспериментах с культурной тканью, Результаты проведенных вирусных экспериментов показаны также при помощи графиков на приложенных чертежах 5 и 4, среди которых на черт.4 показано влияние диализа на противовирусные свойства соединения В196, а на черт.5 показана дезактивация HLYl-вируса после инкубирования с двумя различными концентрациями соединения В196 относительно времени

В экспериментах. приведенных на черт.4, различные концентрации соедине1776259

N N .I

К (СН ) пВ

СН

R O R, Н

H H 3

Rg3 ния В-196 смешивали с симплекс-вирусами лишая типа 1 и инъектировали внутрь головного мозга мыши сразу же во время диализа или сразу же после нето при температуре

4 С в течение ночи. Ни одной живой мыши не было зафиксировано в контрольных группах.

Чертеж 4 показывает значительное увеличение степени выживания, если вирус смешивали с 8196 перед инъекцией, Степень выживания увеличивалась от 0 до

100% Даже если смесь вирус-вещество подвергали диализу перед инъекцией, эффект был почти равным по действию. Это видимо указывает на непосредственное взаимодействие между веществом и вирусными частицами (см. черт.4).

Эта уверенность поддерживается экспериментами, в которых вирус и вещество инкубирования вместе, и инъектировали мышам в различные моменты времени, B экспериментах, изображенных на чертеже 5, две концентрации соединения

В-196 (75 и 150 р г/мл) инкубировали в течение различного времени при температуре

4 С с симплекс-вирусом лишая типа 1 и инфицируемость смесей определяли при помощи внутримозговой иньекции мышам.

Контрольный вирус инкубировали при температуре 4 С в течение такого же промежутка времени. Ни одной живой мыши не было зарегистрировано в этих группах.

Чертеж 5 очевидно показывает, что вирус медленно дезактивируется в присутствии вещества, Некоторые результаты для других соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, приведены в табл,2, В колонке 2 указана концентрация вещества (мкг/мл), которая необходима для выживания 50% (OL5p) мышей, в организм которых вводили путем внутримозговой инъекции дозу LDsp вируса Герпес Симплекс типа (Вирус и вещество, смешанные друг с другом), N — отсутствие эффекта при концентрации 500 мкгlмл.

В колонке 3 указана концентрация вещества, которая необходима для выживания 50% (OLgp) клеток Amnion AV3, которые были заражены дозой LDsp вируса Гернес

Симплекс типа!, N — отсутствие эффекта при концентрации 3 мкгlмл.

В колонках 4 и 5 указана концентрация вещества, которая необходима для 50-процентного ингибирования групп клеток Raji è клеток НеНг(мкгlмл). N — отсутствие эффекта при концентрации 1 мкг/мл, 5

Из результатов приведенных в таблице, ясно, что испытываемое для сравнения замещенное нитрогруппой соединение, то есть соединение А наряду с его токсичностью имеет очень низкую активность при испытывании, как показано в колонке 2, составляющую более 600 мкгlмл, в то время как другое испытываемое соединение, то есть замещенное карбоксигруппой соединение В, неактивно во всех испытаниях.

В противоположность этому новые индолохиноксалины, отвечающие данному изобретению, имеют высокое противовирусное действие и некоторые из этих соединений показывают также высокий противораковый эффект.

Формула изобретения

Способ получения замещенных индол(2,3-Ь)хиноксалина общей формулы где R — одинаковые или различные моно- или дизаместители в положении 2-3 или 7-9, выбранные из галогена, С>-С4-алкила или алкоксигруппы:.Я

Rz означает группу . где R4 5 и Rg — одинаковые и означают низший алкил;

Яз — водород, n — целое число от 1 до 4, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что замещенный хиноксалин общей формулы где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы где Hal — галоид;

ЯзЯ4 и Rs имеют указанные значения. в присутствии гидрида щелочного металла с последующим выделением целевого,продукта в свободной виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, 1776259

Табли цв 1

Общие соединение, лолученные согласно настолщего изобретению

R< R4! 2 (ПС1) (ПС1) (ucl) (основание) (ПС1) (acl) (основание) (HC1) (НС1) (HC1) (НС1) . (оксалат) (XCl) (IIC1) (оксалат) (ZC1) (основание) ) 224 227

248-230

228"230

118-120

251-253

231-234

Н

1

1 1

П

Н

Н

101-102

238-240

232-255

290-295

260-262

224-227

1 !

1 ! !

207-211

254-257

%80-285

204-208 с

146-147

Н

2,3-дм-

Cl-7,8дм-CH

2.3-диС14,7-8г

2,3-днСНЭ, -br и(сн ) 280 282 (БС1) И(СН ) Н 3

216 218 (ПС1)

212-214 (ПС1) «(СН4) Ф

2-ОС«5 . И(СН )

3 СН3 И(СН )

3-ОСНЗ N(CHJ)4

9-СНЭ N(CH )

4)4

9-ОСН И(СН ) (СЪ )2

9-9. И(сН )

9-cz и(сн )

«CcH(ca),l, 9-br И(СНФЭЛ

9"Вг И(СН1)

9-Br И(СН,), 9-br «(CH )а

9 1 И(СНА

9-1 N(CH )е

2,3"дн": H(CR )

CHg

2,3-дм И(СН )а ,Сн, 2,3"дн» N(CHJ)4

СНЭ

2,3 дм" И(СН )а св3

2,3-ди» «(СНЛ) А ф

СЦ!

3,9-ди- И(СН )

Cl

7,9-ди- N(CH )

Cl

7,9-ди" И(СН )а

Cl

2-Щ. И(сн,)4

9"Cl

2»CH . И(СН ) 1

2-сна, и(сн1), 9-Br

2-СНЛ, И(СН4)е

9-Нг

Э-С1, И(Ю„)

9-Br

2%3 ди И(СН )2

СП.7. l

2,3 дн- N(CH )

СЙ8,9"Нг ! 4

2.3-дн- Hg (C«д),7, С«4. 9»Br

2.3.7.8- И(СП„.) тетра-С1

138-140 (основание)

234-236 (НС1)

219-221 (оксвлат)

183-185 (IC1)

254-257 (НС1)

187-189 (основание)

254 257 (ПС1)

123-125 (основание)

230 233 (HCl)

279-282 (оксалат)

217-220 (НС1)

291-295 (оксалат)

252-255.(ПС1)

225-228 (ПС1)

216-219 (ПС1)

282-284 (ПС1) 1776259

Табли а 2

Соединение

Пример

Симплекс-вирус лишая

ПЛ () для мышей 50 /Kl Иыш мл/мл

НеНг

IIA $Q

Культура мг/мл ткани Раджи 11 зд 1 15о мг/мл pr/мл

Примерно 600 0,4

1 сн си,н сн> » нсе с сн к(сн,1

Физ.Ф

НЕНЯ 1

10 клеток/а1

5 контроль кней

Фи8.2

5

8

Сравнительный

Соединение для сравнения

QoOo o нюня < контроль

"200

+250

0 200

) 250

220

0,9 0,7

1 0,5

0,9 0,7

0,9 0,7

0,8 0,7

1 1

0,8 0,5

1776259 ялеФоя 3

3333 Е33

< М ааяВ36их Йаей

33 196"

В 196 330СЛ&

Д13аЛЕаа

В 196

300

90

10 фЯГт3 "

$0

20

0 26

03иаХ

Составитель И.Бочарова

Техред М.Моргентал

Редактор A.Áåð

Корректор Л.Ливринц

Заказ 4046 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СС(i

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101