Способ получения кристаллической моногидратной формы i- карбацефалоспорина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения кристаллической моногидратной формы 1 карбацефалоспорина, который, как антибиотик, используют в медицине . Цель - создание новой кристаллической формы с лучшей активностью. Синтез ведут доведением рН водного раствора 1-карбацефалоспорина до 4,8. В этом случае получают кристаллическую форму продукта, обладающую определенными рентгеновскими свойствами (по межплоскостным расстояниям и относительной интенсивности), измеренными для порошка при облучении с длиО ной волны fl 1,5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu. Ni), Этот продукт обладает высокой устойчивостью в условиях относительной влажности„

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51) 5 С 07 D 487/04,% а

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к пАтенту

n *

COON

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356543/04 (22) 05. 10.88 (31) 07/105. 766 (32) 06. 10. 87 (зз) Us (46) 30.04.92. Бюл. № 16 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Кэрол .Элейн Пасини. (US) (53:;I 547.859.1.07(088.8) (56) Патент США N 4335211, кл. 435-119,.1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТНОИ ФОРМЫ 1-КАРБАЦЕФА-

ЛОСПОРИНА (57) Изобретение касается гетероцик=

I лических веществ, в частности получения кристаллической моногидратной

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно кристаллического моногидрата

1-карбацефалоспорина формулы который находит применение в медицине.

Целью изобретения является созда- ние новой кристаллической формы це2 формы 1-карбацефалоспорина, который, как антибиотик, используют в медицине. Цель — создание новой кристаллической формы с лучшей активностью.

Синтез ведут доведением рН водного раствора 1-карбацефалоспорина до 4,8.

В этом случае получают кристаллическую форму продукта; обладающую оггределенными рентгеновскими свойствами (по межплоско«тным расстояниям и относительной интенсивности), измеренными для порошка при облучении с длио ной волны ф = 1 5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu: Ni) .

Этот продукт обладает высокой устойчивостью в условиях относительной влажности. фалоспорина, обладающей. более высокой аммнЪ устойчивостью в условиях относительной влажности.

В примерах используют .обозначения.

ДМФ вЂ” диметилформамид; LY 163892— безводная форма соединения (Е). () (Пример 1. Моногидрат 7(3-/2— (rr)-2 -фенил)-2 -аминаацетамидо/-3- (СО хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты из соответствующего ангидрата (LY 163892). (Пример 1 показывает как получить указанное в названии соединение из соответствующего ангидрата. Таким образом, различные процедуры в "Шаг 1" показывают как получить аморфное ангидратное соединение, различные про

1731058 цедуры в "Шаг 2" показывают преобравовавие аиорфиого аигиарата.в крис- .! таллический моногидрат. Также следует обратить внимание в процедурах на наличие других интермедиатов, сольватов и гидратов, образованных в ходе выполнения процедур).

Шаг 1. LY 163892 ангидрат.

Шаг 1, процедура А.

Под атмосферой азота ДМФ (10,5 л) нагревали до 45 С и добавили цвиттеро ион 7/брамино-3-хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты (583,5 г) и N,N -бис(триметисилил)мо( чевину (1259,3 r, . 6,16 моль) . Результирующую смесь перемешивали 1 ч при о

45ОС, затем охладили до -50 С. В течение 2-3 мин добавили пиридин (397 мл, 4,90 моль), затем 2-(R)-2фенил-2-аминоацетилхлорид, хлоргидрат (550,2 г, 2,46 моль) и результирующий раствор перемешивали 2 ч при (-45 — (-35) С. Смесь охладили до

-45 С и в течение 10 мин добавляли

5 н.соляную кислоту (49,16 мл), а затем воду (1,05 л), подняв температуру ь смеси до (-45) — (-25) С. Смесь перемешали и нагревали до 20 С в течение о

30 мин, получив смесь с рН 3,5. Смесь профильтровали над Hyflo (К . (ФильтI рат в этот момент содержал. 7Р-/2— (R)-2.-фенил-2 -аминоацетамндо/-3хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновую кислоту, моно(диметиформамид) дигидрат). Фильтр промыли минимальным количеством раствора 9: 1 = ДМФ:вода.

Фильтрат (с объединенной промывкой) нагрели до 50 С и рН раствора откорректировали до 4,6 добавлением триэтиламина (400 мл). Смесь заправили моно (ДМФ) дигидратом LY 163892, затем рН раствора довели до рН 4,8 добавлением.триэтиламина. Раствор перемешивали ЗО мин для начала кристаллизации. Для корректировки рН раствора до 6,1 добавили триэтиламин (200 мл). Раствор перемешивали еще

30 мин при 50 С для стабилизации рН. о

Результирующую смесь фильтровали над полипропиленом через два (чистых) фильтра Бюхнера. Каждый фильтр промыо ли смесью 9:1 = ДИФ:вода (50 С, 1,5 л), затем ацетонитрилом (1 л).

Фильтровальные лепешки вытянули сухи на фильтрах Бюхнера, затем суспендировали в этаноле (6 л) 30 мин. Шлам отфильтровали на фильтре Бюхнера 32 с (фильтрация длилась около 3 ч). Со ,.19 бранное твердое вещество промыли этанолом (1 л)., затем на фильтр поместили резиновую перегородку и в течение ночи фильтр оставили под вакуумом.

Результирующее твердое вещество обезвоживали 2 сут в воздушной сушилке при ЗООС и получили 745 г, 73;7Х выхода (от граммов теоретического основания) ангидрата 7Р-/2 -(R)-2— фенил-2 -аминоацетамидо/-3-хлор-3( (1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты (ангидрат LY 163892).

Шаг 1, процедура В.

ДИФ (1 л) нагревали до 45 С и в нем суспендировали цвиттерион 7фамино-3-хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты (60,0 г, 0,276 моль), N,N -бис(триметисилил)

20 мочевину (136,9 г, 0,670 моль) отмывали в суспензии с дополнительным количеством ДМФ (140 мл). Эту суспено зию нагревали до 45 С и получили золотой раствор. Раствор перемешивали

25 при этой температуре 1 ч, затем охладили до -50 С. В течение 10 мин в раствор добавляли пиридин (43,15 мл, 0,533 моль) и 2-(К)-2-фенил-2-аминоацетилхлорид, хлоргидрат (59,80 г, 30 0,267 моль), причем температуру раста вора поддерживали при -48 С. Для получения гомогенного раствора раствор перемешивали при температуре (-46) (-44) С 85 мин. Данный раствор перемешивали еще 30 мин, затем резко охладили 5 н.соляной кислотой (5,33 мл, 0,026 моль) и водой (110 мл). (Во время резкого охлаждения температура растворов не подымалась выше -30 С). о

40.

Раствор нагрели до 9 С и отфильтровали. Отфильтрованный раствор нагрели до

50 С и увеличили рН до 4,2 за 34 мин, используя подповерхностный насос триэтиламина. Данный раствор заправили ангидратом LY 163892 и путем добавле ния триэтиламина в течение 1, 5 мин рН раствора увеличили до 4,33. Этот раствор перемешивали еще 30 мин и получили густой шлам. рН этого шлама увеличили до 6,2 за 24 мин добавлением триэтиламина. Для корректировки рН до 6,06 в шлам добавили I н.соляную кислоту и результирующий шлам перемешивали 10 мин, а затем отфильтро ми вали. Фильтровальный осадок промыпи ! смесью ДМФ:вода в соотношении 9:1 (500 мл), затем обезводили в течение ночи в воронке Бюхнера. Фильтровальный осадок суспендировали в ЗА,(тано1731058 ле (1150 мл, отфильтровали, обезводили при 45 С в течение 18 ч и полуо чили 70,11 г ангидрата LY 163892 (слегка загрязненный этанолом).

Шаг 2.

Моногидрат LY 163892.

Шаг 2, процедура А.

Воду (отфильтрованную, очищенную) ,8 л и 7p/2 -()-2 -фенил-2 -амино-! ацетамидо/-3-хлор-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты ангидрат (1447,5 г) объединили и перемешивали

30 мин при 15 С. В результирующий шлам добавили соляную кислоту (6 н., 333 мл в 1 л воды). Шлам перемешивали

30 мин, затем для воздействия на пол- ный раствор добавили дополнительное количество соляной кислоты (20 мл).

Этот раствор перемешивали 20 мин пос- 20 ле последнего добавления соляной кислоты. Добавили углеродную сажу

Dargo(+ G60(750 мл) и тетранатрий этилендиаминтетраацетат (32 r) и суспензию перемешивали 30 мин. Суспензию 25 отфильтровали над вспомогательной прокладкой фильтра Hyflo(U и затем эту фильтровальную прокладку промыли водой (750 мл). Объединенные фильтрат и промывку перемешивали и нагревали до 50 С свыше 15 мин. рН фильтрата подрегулировали до 1,65 триэтиламином, одновременно поддерживая температуру фильтрата 48 — 49 о/с. Результирующий раствор заправили 100 мг моногидрата

LY 163892. Результирующее рН заправленной смеси откорректировали до 1 ° 8 в течение следующих 8 мин добавлением триэтиламина. Смесь медленно перемешивали 1 ч для того, чтобы началась кристаллизация. рН этого шлама откорректировали до 4,8 добавлением триэтиламина, поддерживая одновременно температуру суспензии в пределах 50—

52 С. Суспензию перемешивали 25 мин, о затем охладили до 20 С в течение 1 ч. о 45

Суспензию отфильтровали над полипропиленом на 32 см фильтра Бюхнера. Фильтр покрыли прокладкой и в течение ночи фильтровальный осадок находился под вакуумом. Фильтровальную лепешку отделили от фильтра и перемешивали 1 ч в воде (4л) при 5 С. Суспензию отфильтровали, фильтр промыли отфильтрованной, очищенной водой при 5 C (5Х, 1 л) и фильтровальную лепешку покрыли на 2 ч, подвергли воздействию вакуума.

Фильтровальную лепешку отделили от фильтра и поместили в сушилку с очищенным воздухом для обезвоживания в течение 48 ч при 30 С. Эта процедура о дает 958,1 г моногидрата LY 163892.

Шаг 2, процедура В, Ангидрат 7Р-/2 -(R)-2 -фенил-2 аминоацетамидо/-3-хлор-3-(1-карба-1детиацефем)-4-карбоновой кислоты (206,27 r) суспендировали в воде о (15 С, 1,07 л) с перемешиванием. Добавили соляную кислоту (45 мл 12 н. в 135 мл. воды) и суспензию перемешивали 30 мин для воздействия на раствор (требующий дополнения более 2 мл соляной кислоты). Раствор профильт1 овали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и эту фильтровальную бумагу промыли водой (50 мл). Фильтрат нагрели до 50 С. В этот фильтрат добавили триэтиламин (причем фильтрат находился при 50ОС) в течение 80 мин для увеличения рН раствора до 4,8.

Раствор перемешивали дополнительно

30 мин при 50 С, затем охладили до о

20 С и перемешивали 45 мин. Результирующий осадок собрали фильтрацией на 24 см воронке Бюхнера. Фильтровальную.лепешку промыли водой (100 мл) и отделили от фильтра. Филътровальную лепешку положили в холодо ную воду (5 С, 600 мл). Результирующий шлам перемешивали при 5 С 30 мин.

Шлам затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли холодной (5 С) водой (2Х, 100 мл) и обезвоживали в вакууме на воронке всю ночь.

Эту фильтровальную лепешку подвергли воздушной сушке в сушилке с очищенным воздухом при 30 С в течение 24 ч и о получили 131, 44 r выход 74Х, моногидрата LY 163892.

Шаг 2, процедура С.

Воду (9 л) и соляную кислоту (410 мл 12 н. в 1 л воды) объединили.

Добавили ангидрат LY 163892 и суспечзию.перемешивали.15 мин. Добавили дополнительное количество соляной кислоты (10 мл) и раствор перемешивали о

1 ч при 16 С для воздействия на раствор. Этот раствор профильтровали через стекловолоконную подушку на 24 см воронке с чистым плоским верхом, ворЬнку промыли водой (500 мл), затем фильтрат перенесли в чистую колбу, промытую дважды отфильтрованной. водой.

Фильтрат нагревали до 50 C 1,25 ч. В нагретый фильтрат добавили триэтиламин в течение 10 мин для увеличения рН этого раствора до 1,55. Внесли зат8

7 17310 равку моногидрата LY .163892 в этот раствор и рН раствора довели до 1,85 в течение 45 мин добавлением триэтиламина. Результирующий шлам перемешивали 40 мин при 50ОС, затем рН довели до 4,8 добавлением триэтиламина в течение 45 мин. Результирующую суспензию перемешивали при 50ОС 25 мин, затем охлажцали до 22 С свыше 1 ч. Сус- 1О пензию отфильтровали на чистых 32 см воронках Бюхнера и чистой 24 см воронке Бюхнера„ Фильтры промыли водой (комнатная температура, общее количество 1 л). Фильтровальную лепешку на обоих фильтрах обезводили в вакууме эа 15 мин, отделили отобоих фильтров I и объединили с водой (5,0 л), Результирующую суспензию перемешивали при

5ОС ЗО мин, затем отфильтровали над N полипропиленом на 32 см воронке Бюхнера. Воронку покрыли, и всю ночь фильтровальная лепешка оставалась под вакуумом. Далее фильтровальную лепешку промыли холодной водой (5ОС) (2Х, 25

1 л), обезвоживали в вакууме (1,5 ч), затем отделили от фильтра, обезводили в сушилке с очищенным воздухом при

25 — 30 С 2 сут и получили 1088,8 г моногидрата LY 163892. ЯМР (300 MI, >Q

5@0 — ЗС1 ) 8 1, 33 (M) 1, 62 (M)

2,60 (м), 3,95 (м), 3,95 (кв), 5,03 (с), 5,25 (с), 5,45 (д), 7,57 (с); ИК (KBr) (область р-лактама)

1 790, 1 750, 1680, 1600.

Пример 2. Моногидрат LY 163892 иэ соответствующей моно(диметилформаьщц)дигидратной формы.

Воду (9,75 л) отфильтровали в колбу, затем добавили соляную кислоту

40 (275 мл, .12 мол. вес., 1 эквивалент) и раствор перемешивали при 20 С

10 мин. Добавили 7/3-/2 -(R)-2 -фенилФ

2 -аминоацетамидо/-3-хлор-3-(1-карбаI-детиацефем)-4-карбоновую кислоту

45 моно(диметилформамид)дигидрат (1465 r) и результирующую суспензию перемешивали 15 мин. В суспензию добавили дополнительйое количество соляной кисло-. ты (27,5 мл, 0,1 эквивалент, 12 моляр-® ная) и для воздействия на раствор суспензию перемешивали 20 мин. Добавили углеродную сажу Пансо ® С60 (750 мл, примерно 250 г) в данный раствор и результирующую суспензию перемешивали . при 24 С 30 мин. Суспензию фильтровали

55 на 18 5 см воронке Бюхнера, содержа-. щей бумагу из стекловолокна и фильтр

}7yflo (I1 . Отфильтрованный раствор пропустили еще раз сверху ускорителя фильтрования Нуй1о(, когда он был добавлен в колбу и Hyflo® промыли водой (600 мл). Раствор снова фильтровали на воронке Бюхнера (11 см), обложеяной бумагой из стекловолокна. Отфильтрованный раствор пропустили через ускоритель фильтрования Нуй1о и за<к3 тем нагревали до 47 С в течение 55 мин. о рН этого раствора медленно увеличили до 1,55, добавляя по каплям триэтиламин в течение 35 мин. В этот раствор внесли затравку из 100 мг моногидрата

LY 163892. рН затравленного раствора повысили до 1,8 медленным добавлением триэтиламина, затем раствор медленно перемешивали 1,25 часа. Снова рН этого раствора медленно подняли до 4,8 с перемешиванием, одновременно поддерживая температуру около 50ОС. Результирую щий шлам перемешивали еще 15 мин, .затем охладили до 20 С. Данный шлам отфильтровали на двух 32 см воронках

Бюхнера, содержащих полипропиленовые прокладки за 30 мин. Фильтр в каждой из воронок Бюхнера промыли отфильтрованной, очищенной водой (500 мл), ° сначала сняв вакуум с воронок, позволив промывке пройти выдержку в течение 10 мин, затем вытянув через промывку путем повторного приложения вакуума (были выполнены две промывки на каждом фильтре). Фильтры закрыли и в течение 12 ч выдержали в вакууме.

Обезвоженные лепешки поместили, а сушилку с очищенным воздухом обезводили при ЗООС за 48 ч и получили

894,5 г, выход 74,3%, кристаллического моногидрата LY163892.

Пример 3. Иопогидрат LY

163892 иэ соответствующего тригидрата.

Исходное вещество тригидрата можно получить, например, из маточных растворов и промывки (1,5 л), которая дала моногидрат в шаге 2, процедура В, охладив их до температуры холодильника и объединяя охлажденный раствор с ацетонитрилом (6 л). Результирующий раствор охладили до 0 С. о за 1 ч. Результирующую суспензию отфильтровали над бумагой из стекловолокна и фильтровальную лепешку промыли дополнительным количеством ацетонитрила (500 мл), Веществом на фильтровальных лепешках LY 163892, который можно использовать без дополнительной очистки).

Ф.

1 731058

Cl. ) С00н обладающего следующими рентгеновскими дифракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длш,*ой о волны 7 = 1,5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu. N ) со следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей 1/1

Межплоскостные тносительные инрасстояния d,(А ) тенсивности 1/ 1

Формула изобретения отличающийся тем, что доводят рН водного раствора, содержащего соединение формулы (I), до 4,8, I

Составитель И, Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор Т.Малец

Редактор М,Бандура

Заказ 1519 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Воду (1,62 л) и соляную кислоту (12 молярную, 43,0 мл) объединили и перемешивали при 20 С. В раствор добавили 7Р-/2 -(К)-2 -фенил-2 -амино5 ацетамидо/-3-хлор-3-(1-карба;1-деФиацефем)-4-карбоновой кислоты тригидрат (200,0 r) и результирующий раствор перемешивали 30 мин. Добавили дополнительное количество соляной кислоты (10 мл) и суспензию перемешивали . 20 мин для воздействия на раствор, В этот раствор добавили древесный уголь (8,0 r) и результирующую суспензию ( перемешивали 30 мин. Суспензию про фильтровали через прокладку ускорителя фильтрования Hyflo() на бумаге из стекловолокна (фильтр затем промыли

100 мл воды). Фильтрат нагревали до

45 С 25 мин. В этот фильтрат медленно 20 добавили триэтиламин для увеличения рН раствора до 1,8 (во время добавления температуру фильтрата поддерживали в диапазоне 45 — 50 С). В раствор

1 внесли затравку из 100 мг моногидрата 25

LY 163892, что привело к суспензии.

Суспензию перемешивали t ч пир 50 С.

Добавлением триэтиламина медленно увеличивали рН суспензии до 4,8, Даннусуспензию перемешивали еще 25 мин при Зр

50 С, затем охладили до 25ОС и перемео пивали 1 ч. Суспензию фильровали на

24 см воронке Бюхнера, снабженной йолипропиленовой прокладкой. Фильтровальную лепешку. промыли водой (2Х, 250 мл), затем воронку закрыли и в течение ночи фильтровальная лепешка нахбдилась под вакуумом. Эту фильтровальную лепешку поместили в сушилку с чистым воздухом при 30 С на 24 ч и 4О получили 119,90 r, выход 65,9Х, кристаллического моногидрата LY 163892,.

i5

Способ получения кристаллического моногидратной формы 1-карбацефалоспорина формулы .(Z) 18, 79

12,89

9,30

8,42

7,75

7,37

6,46

6,10

5,86

5,66

5,15

4,84

4,70

4,29

4,06

3,89

3,77

3,69

3,53

3,49

3,39

3,24

3,13

3 05 .2,95

2,90

2,85

2 77.75 .40 .80 . 05. .50 .15 .32 .03 .03 .10 .25 .45 .40

1.00 .35 .20 .28 .37 .13 .13 .11 .10 .05 .16 .03 .04 .06 .03