Способ получения кристаллического дигидрата 1- карбацефалоспорина
Использование: в качестве антибиотика / -лактама в медицине. Сущность изобретения: продукт: кристаллический дигидрат соединения ф-лы HH« и о о соон обладающего определенными рентгеновскими свойствами по межплоскостным расстояниям и относительной интенсивности , измеренными для порошка .при облучении с длиной волны Я 1,5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Си : Ni), и высокой устойчивостью в условиях относительной влажности. Реагент 1: водная суспензия моно-М,М-диметилформамидного сольвата указанного продукта. Реагент 2: кислотный агент (HCI - конц.). Условия реакции: доведение рН среды до 3,6, фильтрование и высушивание сл
СОЮЗ СОВЕТСКИХ сОциАлистических
РЕСПУБЛИК
Я2,, 1757468 АЗ (st)s С 07 0 487/04
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно кристаллического дигидрата 1-карбацефалоспоринэ формулы
Используемое обозйачение: LY—
163892 — безводная форма соединения I.
Пример. А) Синтез моно-N,N -диме1 тилформамидного сольвата LY 163892.
К раствору 30 г (0,126 моль) 7 j3-амино- 4
3-флор-3-(1-карба-1-детиацефам)-4-карбон. овой кислоты в 500 мл ДМР, содержащего О
0,03б(, воды, добавляют примерно 10 капель QQ . триметилсилилхлорида с последующим добаввеиием 32,8б г N,N -бис(триметипси- 1л . лил)мочевины; Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре и охлаждают до приблизительно -50 С, К этой смеси добавляют
10,8 мл пиридина с последующим добавлением 27,07 г (0,1315 моль) гидрохлорида 2(P-)-2-фенил-2-аминоацетилхлорида. Смесь перемешивают при температуре около-35 С.. СООН который находит применение в медицине.
Цель изобретения — создание новой кристаллической формы цефалоспорина, обладающей более высокой устойчивостью в условиях относительной влажности.
-лл-.
1 2 (21) 4742389/04 . Н Н2 (22) 13.11,89 (31) 271794 (32) 14.11.88
С1 (33) US С00Н (46) 23.08.92. Бюл. N. 31 обладающего определенными рентгено(71) Эли Лилли Энд Компани(03) вскими свойствами по межплоскостным (72) Томас Майкл Экрич и Кэрол Илейн Па- . расстояниям и относительной интенсивносини (US) сти, измеренными для порошка.при облуче(56) Патент США N- 4335211, . - нии с длиной волны it= 1,5418 А на медной кл. 435 — 119, 1982. :: трубке с никелевым фильтром (Cu: Ni), и (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕ- высокой устойчивостью в условиях относиСКОГО ДИГИДРАТА 1-КАРБАЦЕФАЛОС- тельной влажности. Реагент 1: водная сус-.
ПОРИНА пензия моно-N,N-диметилформамидного сольвата указанного продукта. Реагент 2: (57) Использование; в качестве антибиоти- кислотный агент (HCI — конц.). Условия реакка Р-лактама в медицине, Сущность изо- ции:доведение рН средыдо 3,6, фильтровабретения: продукт. кристаллический ниеи высушивание, дигидрат соединения ф-лы
1757468 в течение примерно 1 ч и охлаждают до
-500С. К смеси добавляют 7,32 мл метанола в 30 мл ДМР.
Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока температура не стала О С, в 5 течение 40 мин и добавляют 54 мл воды. В течение следующих 30 мин реакционную смесь подогревают до 15 С и медленно добавляют триэтиламин до тех пор, пока рН смеси не установился около 3,2, фильтрат 10 подогревают до около 50 С, К смеси добавляют триэтиламин до тех пор, пока рН не достигает значения 4,6, после чего смеси позволяют оставаться при комнатной температуре втечение 1 ч. Затем смесь переме- 15 шивают при температуре около 40 С и добавляют смесь ДМР триэтиламин (1;1 rio объему) до тех пор, пока pI-! не установится до значения около 5,9. Смесь охлаждают до
250С и перемешивают в течение 20 мин. К 20 смеси добавляют 50 мл ацетонитрила, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, Смесь отфильтровывают, а образовавшийся твердый осадок высушивэют на воздухе до постоянного веса при 30 С, 25
Получают моно-N,N -диметилформамид1 ный сольват LY 163892.
Б) Синтез ригидрата LY 163892, Моно-N,N -диметилформамидный сольват LY 163892 (79,83 г) суспендируют в 30 воде (435 мл). К суспензии добавляют концентрированную соляную кислоту (54,5 мл) тетранатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты (2,18 г). Суспензию пере- 35 мешивают в течение 15 мин при комнатной температуре до получения раствора. К раствору добавляют древесный уголь и полученную суспензию отфильтровывают, Осадок на фильтре промывают дистил- 40 лированной водой (200 мл), рН обьединенного фильтрата и промывочной воды доводят до значения 2,4 путем добавления триэтиламина, в раствор вносят затравку. кристаллы дигидрата LY 163892, Получен- 45 ную суспензию перемешивают в течение 30 мин, Затем рН суспензии доводят до значения 3,6 в течение 45 мин йутем добавления триэтиламина. Суспензию перемешивают в течение 5 ч, охлаждают до 10 С, а затем 50 отфильтровывают. Осадок на фильтре сушат открытым при комнатной температуре, Высушенный осадок на фильтре перемешивают с водой (300 мл) и отфильтровывают, Осадок на фильтре промывают ацетонитрилом (400 мл). Осадок на фильтре высушивают открытым при комнатной температуре, ° получив выход кристаллического дигидрата
LV 163892 26,63 г..
Формула изобретения
Способ получения кристаллического дигидрата 1-карбацефалоспорина формулы I
О
СООН обладающего следующими рентгеновскими дифракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной волны P = 1,5418 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu: NI) со следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей !/I:
Межплоскостные расстояния Относительные интенсивности
d1 1/11
16,35 1,00
9,82 . 0,05
9,50 0,05, 8,18 0,90
6,46 0,01
6,32, 0,04
5,40 0.02
4,72 0,11
4,48 0,04
4,07, 0,19
3,88 0,02
3,78 0,07
360 008
3,45 0,04
3,31 0,01
3,24 0,05
3,10 0,02
2,99 0,05
2,92 0,05, отличающийся тем,чтомоно-N,N -диметилформамидный сольват соединения растворяют в воде, доводят рН до 3,6 с последующим фильтрованием кристаллов и высушиванием на воздухе при комнатной температуре.
