Способ получения тетрагидроимидазо-(1,4)-бензодиазепин-12- онов, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм

 

Изобретение касается производных бензодиазепинонов, в частности пол- , учения соединений общей ф-лы: R. C C-C-N-CR3H4 HC CH-C-CH2-NR chrгде Ri Ст-Се-алкил, Сз Сб-алкенил, Сз-Сеалкинил, Ci-Ce-алкил. замещенный фенилом или Сз-Се-циклоалкилом, R2 Н, СНз; R3 - Н, СНз; R4 Н, гидроксиметил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереоизомерных форм, обладающих противовирусной активностью, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией конденсации соответствующего 9-амино- 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепина с выделяющим карбонильную группу реагентом ф-лы: Z-C(O)-Z, где Z-легко отщепляемая группа (при необходимости в среде инертного растворителя), в присутствии основания . При необходимости полученный продукт подвергают гидрированию в инертном растворителе в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода. Полученный, продукт далее алкилируют (введение Ri) с помощью Ri-W (где W - реактивно-отщепляемая группа) в среде инертного растворителя в присутствии осно.вания и при необходимости иодидной соли При использовании соединения с RA - Н ведут N-алкилирование с использованием формальдегида с получением R4 НО-СНа. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде нужной соли, или изомерной формы. В сравнении со структурным аналогом целевые вещества более активны и менее токсичны (селективность CDso/EDso 2-65. против 0,4). 2 табл. Ё 2 00 о -N 41 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4613664/04 (22) 17.03,89 (31) 8806449 (32) 18.03,88 (33) GB (46) 15.07.92, Бюл. М 26 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Альфоно Херман Маргарета Реймакерс, Йозефус Людовикус Хубертус Ван Гелдер (BE), Майкл Джозеф Кукла, Генри Джозеф

Бреслин (US), Поль Адриан и Ян Жанссен (В Е) (53) 547,895.07 (088,8) (56) Европейский патент М 0129692,. кл. С 07 D 487/04, 1985, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО-(1,4)-6 Е НЗОДИАЗ ЕПИН-12-ОН08 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИ

ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (57) Изобретение касается производных бензодиазепинонов, в частности получения соединений общей ф-лы:

:я — и — с=О

C C С-N C Ç

1 Il СНВ2 НС=СН-С-СН вЂ” ИВ1 где R> = Ci — Са-алкил, Сз-Св-алкенил, Сз-Свалкинил, С1-Са-алкил, замещенный фени1

Изобретение относится к способу получения новых тетрагидроимидазо(1,4)бензодиазепин-2-онов общей формулы

-„„5U 1748647 А3

est)s С 07 D 487/04, 487/04, 487/06//

-" -/ / А" от "к 31/M

- ;1 — — " — — ГТ-ФЪлом или Сз С6 циклоалкилом, Rg = Н, СНз; йз = Н, СНз; R4 = Н, гидроксиметил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереоизомерных форм, обладающих противовирусной активностью, и может быть использовано в медицине, Цель — создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией конденсации соответствующего 9-амино2,3,4,5-тетра гидро-1 Н-1,4-бен зоди азеп и на с выделяющим карбонильную группу реагентом ф-лы: Z — С(0)-Z, где Z-легко отщепляемая группа (при необходимости в среде инертного растворителя), в присутствии основания. При необходимости полученный продукт подвергают гидрированию в инерт- 3 ном растворителе в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода.

Полученный продукт далее алкилируют (введение Й1) с помощью Rt W (где W— реактивно-отщепляемая группа) в среде 2. инертного растворителя в присутствии основания и при необходимости иодидной соли, При использовании соединения с R4 =

Н ведут N-алкилирование с использованием формальдегида с получением R4 = НО-СН2, Целевой продукт выделяют в свободном ви- 0 » де или в виде нужной соли, или изомерной Ch формы. В сравнении со структурным аналогом целевые вещества более активны и менее токсичны (селективность С050/ED =, 2-65, против 0,4). 2 табл.

6д

1748647 или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или стереохимически изомерных форм, где R1 — С -С8-алкил;

Сз-Св-алкенил; Сз-Сб-алкинил; С1-Сс-алкил; замещенный фенилом или Сз-Се-циклоалкилом;

Rz — водород или метил, Вз — водород или метил;

R4 — водород или гидроксиметил, обладающих противовирусной активностью, Известен 4,9-дибром-6-(4-метил-1-пии е рази н ил)-бе на o(b)-пи ррол о(3,2,1-j,k)(1,4)-бензодиазепин, также проявляющий противовирусную активность.

Цель изобретения — получение новых производных 1,4-бензодиазепина, сбладающих большей активностью и низкой токсичностью, Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (1); который заключается в том, что 9-амино. 2,3,4,5-тетрагидро-1k-1,4-бенэодиазепин общей формулы

" н R

" » ., R1 где R<, Rz, йз и R4 имеют указанные значения; конденсируют с выделяющим карбонильную группу реагентом формулы

Z-С(=О)-Z где Š— легко отщепляемая группа, при необходимости в реакционно инертном растворителе и в присутствии основания и в случае необходимости полученный целевой продукт р

Rg-N — 1

СН2- С<Н где Rz, Вз и R4 имеют указанные значения, подвергают гидрированию в реакционно инертном растворителе в присутствии металлического катализатора и в атмосфере водорода с получением соединения общей формулы Q », с последующим его N-алкилированием реагентом формулы

Rt — W (И) где W — реактивная отщепляемая группа;

R< — имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе в при5 сутствии основания и при необходимости соли йодида с получением целевого соединения общей формулы

О я,, м-

R1 или в случае необходимости подвергают N15 алкилированию целевой продукт общей

Формуль

HN (6q-", 10 где R4 — водород;

R<, Rz u Вз имеют указанные значения, 25 с использованием формальдегида с получением целевого продукта формулы р

НО-СН;.N-

Ri где R>, Я2 и Вз имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или превра35 щают его в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соединений формулы (!) кислотой и/или получают стереохимически изомерные формы целевого продукта.

40 Получение промежуточных соединений.

Пример1, Раствор 2,6 г метил-2-бром-3-нитробензоата, 1,75 г N-((2-амино-1-метил)этил)бенэолметанамина и 1,06 г карбоната натрия в

45 8 г 1-бутанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 30 мин. Растворитель выпаривают, В остаток добавляют 20 г воды, Продукт дважды экстрагируют при помощи 30 г трихлорметана. Соединенные

50 электроды сушат, фильтруют и выпаривают.

Из маслянистого свободного основания хлоргидратную соль получают известным способом. Соль отделяют фильтрацией, .. промывают 2-пропанолом и сушат, 55 . Получают 3,4 (89,5%) хлоргидрата метил- 3-нитро-2-/(2-метил-2-((фен ил метил)а мино)-этил)амино/бенэоата, т,пл. 204 С (промежуточное соединение 1), Смесь промежуточного соединения 1 в количестве 3,8 г, 15 г 2н. раствора гидрата

1748647 окиси натрия и 4 г 2-пропайола перемеши-. выпарйвают. В остаток добавляют 40 г мевают и подвергают дефлегмации в течение тилбензолэ, этот раствор выпаривают до су1 ч. В кипящую реакционную смесь добав- xorr. состояния, ляют раствор 3 г концентрированной хлори- Получают 19,8 r (87,6%) 9-амино-2.3,4,5стоводородной кислоты и 5 r воды, После 5 тетрагидро-3-метил-4-(фенилметил)-1Н-1,4 охлаждения продукт осаждают, отделяют -бензодиазепин-5-она в виде красного мас. фильтрацией, промывают водой и подверга- . лянистого остатка, который используют без ют рекристаллизации из 80 r ледяной уксус- дальнейшей очистки (промежуточное соединой кислоты. " . нение 4).

Получают 3 r (82%) 3-нитро-2-(/Ц(2-(фе- 10 Пример 2, нилметил)амино)-2-метил }атил/амино)бен- В перемешиваемую и охлаждаемую зойной кислоты, т.пл, 227 С (промежуточ- (-12 С) смесь 9,10 г 2-амина-3-нитробензой ное соеДинение 2), ной кислоты, 6,95 r хлоргидрата Смесь промежуточного соединения 2 в метил(Ц-2-аминопропаноата, 13,50 г гидраколичестве 189,3 i, 400 г тионилхлорида и 15 та 1-окси-1Н-бензотриазола и 180 г тетра-

400 r метилбензола перемешивают и под- гидрофурана добавляют 5,05 г. вергают дефлегмации в течение 2 ч. Раство- 4-метилморфолина в атмосфере аргона, Поритель выпаривают, а остаток переносят в сле перемешивания в.течение 5 мин в смесь

600r метилбензола. Обрабатывают раство- добавляют 10,30 r N,N-метантетраил- . ром кислого карбоната натрия. Отделив- 20 бис(циклогексанаминэ). Спустя 5,5 ч смеси . шийся органический слой сушат над дают возможность нагреться до комнатной безводным карбонатом натрия, фильтруют температуры и перемешивают еще 16 ч. и концентрируют до объема примерно 500 . Смесь охлаждают в течение 30 мин до 0 С, мл, После выдерживания при комнатной а затем фильтруют, Фильтрат концентрирутемпературе продукт частично осаждают. 25 ют при пониженном давлении, а остаток

его отделяют фильтрацией (фильтрат отде- разделяют между 225 г зтилацетата и 250 г ляют), промывают последовательно 2-про- насыщенного раствора кислого карбонэта панолом и 1,1 -оксибисзтаном и сушат, в натрия, Отделившийся органический слой результате чего получают первую фракцию промывают 100 ч. насыщенного раствора из 123,5 г. сырого 2,3,4,5-тетрагидро-3-ме- 30 кислого карбоната натрия, сушат, фильтрутил-9-нитро-4-(фенилметил)-1Н-1,4-бензод ют и концентрируют под вакуумом. иазепин-5-она. Из маточного раствора pac- .. Получают 13,08 r (97,9% (-)-метил-(S)-2творитель выпаривают. Остаток растворяют., ((2-амино-3-нитробензоил)амино)пропаноэта, в 160 мл кипящего 2-пропанола и кристал- т.пл. 132,9 С(промежуточное соединение 5), лизуют при .комйатной:температуре. Осаж- 35 Смесь 12,58 г промежуточного соедине-

° денный продукт фильтруют, промывают ния 5 и 160 г зтанола подвергают гидрогепоследовательно 2-пропэнолом и 1,1 -окси- низации в аппарате Парра при давлении бисзтаном и сушат, в результате чего пол- 3 10 Па и комнатной температуре с 3,50 r учают вторую-менее чистую фракцию 28 г палладия на древесном угле в качестве ка-

2,3,4;5-тетрагидро-3-метил-9-нитро-4-(фен . 40 тализатора (10%) в течение 4 ч, Катализатор ил-метил)-1Н-1,4-бензодиазепин-5-онэ. Обе отделяют фильтрацией на диатомовой земсырые фракции подвергают. рекристаллиза- ле и фильтрат концентрируют при пониженз зтанола... ном давлении. Маслянистый остаток ции из зтанола.

Получают 137 г (85%) 2,3,4,5-тетрагид- помещают в масляную ванну при 150 С йри ро-3-метил-9-нитро-4-(фенилметил)1Н-1,4-: 45 давлении 3,3 10 Па. Температуру поддербензодиазепин-5-она, т.пл, 125 С(промежу-:живают на уровне 200 С в течение 40 мин точное соединение 3). - при перемешивании. После охлаждения

В перемешиваемую и дефлегмируемую осажденный продукт отделяют и растирают суспензию 14 г алюминий гидрида лития в с 12 г зтанола, Продукт отде г ензола и 50 г тетрагидрофурана до- 50 цией, промывают небольшим количеством авляат раствор 20,2 г промежуточного со- холодного зтанола и. 1,1-оксибисзтана и суединения 3 в 200 г тетрэгидрофурана, шат,в результате чего получают 5,58 г перемешивают и подвергают дефлегмации (57,7%) (+)-(S)-9-амина-2,3-дигидро-3-метилв течение 2,5 ч.,Реакционную смесь охлаж-, 1H-1,4-бензодиазепин-2,5-(4Н)-диона (продают в измельченном льду и разделяют при 55 межуточное соедийение 6). помощи последовательных добавлений ао- ды, 15%-ного раствора гидрэта окиси йа- . Пример 3. трия и снова воды. Неорганический, Вперемешивэемыйрэствор11,32гИ,Nматериал отделяют фильтрацией, фильтрат метантетраилбис(циклогексанамина) в 45 г

1748647 тетрагидрофурана добавляют сначала рас- Пример 5, Смесь соединения 1 в твор 10 r 2-амина-3-нитробензойной кисло- . количестве 8 г, 1 г 10 -ного палладия на ты и 7,42 г гидрата 1-окси-1Н-бензотриазола древесном угле в качестве катализатора в 80 г в 180 r тетрагидрофурана, а затем раствор ледяной уксусной кислоты подвергают гид5,5 r4-метилморфолина в45.гтетрагидрофу- 5 рогенизации при температуре примерно рана, В полученную таким образом смесь . 38 С, После поглощения рассчетного колидобавляютрастворбгхлоргидрата1-амина- чества водорода катализатор отделяют.

2-пропанона в47гй,N-диметилформамида, фильтрацией, уксусную кислоту выпариваперемешивают 22 ч в атмосфере азота, До- ют, Остаток растворяют в 75 г водьг, раствор бавляют дополнительно 1,5 r хлоргидрата 10 подщелачивают при помощи 30 г концент1-амина-2-пропанона и 1,4ч. 4-метилморфо- рированного раствора гидрэта окиси аммолина, Такое же количество этих продуктов ния, Продукт кристаллизуют при комнатной добавляют после перемешивания в течение температуре, отделяют фильтрацией, про24 ч, После достижения общего времени ре- мывают водой и подвергают рекристаллизэакции 3 дня реакционную смесь фильтруют, 15 ции из 20 г 2-пропанола; а фильтрат концентрируют., Остаток раство- Получают 3,7 г(66,8 /) 4,5,6,7-тетрагидроряют в дихлорметане, а органический слой. 5-метилимидазо(4,5,1 Jkj-(1,4jáåíçîäèàýåïèo промывают последовательно дважды во- н-2(1Н}-она, т.пл. 190,5 С (соединение 2). о дой, насыщенным раствором кислого карбо-, Пример 6. При 25 С в потоке аргона ната натрия и раствором хлорида натрия, 20 5,0 r промежуточного соединения 6 добавсушат, фильтруют и выпаривают, Остаток ляют в суспензию 5,55.r алюмогидрата липодвергают кристаллизации из этанола., тия в 154,5 r 1,4-диоксана. Реакционную

Получают 8,34 r (63,9 ) 2-амино-3-нит- смесь подвергают дефлегмации 5 ч. После ро-N-(2-оксопропил)-бензамида (промежу- охлаждения до 10 С последовательно доточное соединение 7), ... 25 бавляют 5,55 г воды, 9,16 r 15 -ного расСмесь 7,2 r промежуточного соедине- творэ гидрата окиси натрия и 16,65гводы, ния 7 и 120 r этанола подвергают гидроге-. перемешивают 2 ч, а затем фильтруют. низации в аппарате Парра при давлении . Осадок последовательно промывают 178 r

3,5 10 Па с 1,7 г 10 /-ного палладия нэ горячего тетрагидрофурана и 133 г дихлордревесном угле в качестве катализатора. 30 метана, Соединенные фильтраты сушат, После поглощения расчетного количества, фильтруют и выпаривают, Остаток сливают водорода, катализатор отделяют фильтра- в раствор 7,36 г тиоморфолина в 133 г дихцией на диатомовой земле, промывают дих- лорметана. Смесь добавляют в раствор 4,82 г лорметаном, фильтрат концентрируют. трихлорметилхлорформиата в 160 г дихлорПолучают 5,5 г (96;9 ) 9-амино-3,4-ди- 35 метана в течение 15 мин при температуре гидро-2-метил-5Н-1,4-бензодиазепин-5-она 0 С и в потоке аргона. После перемешивао (промежуточное соединение 8), ния в течение 10 мин при 0 С реакционную

Получение конечных соединений.:, смесь нагревают до комнатной температуПример 4. Смесь 19,8 г промежуточ- ры и концентрируют выпариванием. В останого соединения 4 и 7,2 г мочевины нагре- 40.ток добавляют 70 г водного раствора вают до 210-220 С до образования пены и, 1,4-диоксана .(15 /,) и смесь нагревают в . прекращения выделения газообразного ам- паровой бане в потоке азота в течение 45 миака (примерно 10 мин), Реакционную мин, охлаждают и экстрагируют дихлорме смесь охлаждают до примерно 100 С и ки- таном (2 х 66,5 r). Водный слой фильтруют и . пятят с 120 г 1 н, раствора хлористоводород- 45 подщелачивают концентрированным гидной .кислоты. Раствор декантируют с ратом окиси аммония. Осадок отделяют маслянистого остатка, обрабатывают акти- фильтрацией, промывают небольшим коли-. вированным древесным углем и фильтруют. чеством холодной воды, сушат и растирают

Фильтрат охлаждают и подщелачивают гид- дважды 6,24 r 2-пропанола, ратом окиси аммония. Продукт экстрагиру- 50 Получают 1,59 r (32,1 ) (+)-(S)-4,5,6,7ют один раз 75 г трихлорметана и один раз тетрагидро-5-метилимидазо(4,5,1Щ-(1,4)б—

" 150 г трихлорметана. Соединенные экстрак-, ензодиазепин- 2(1Н)-она, т.пл. 206,5ОС (соеты сушат и выпаривают. Остаток растирают динение 3). в 24 г2-пропанола, фильтруютйподвергают Пример 7. Раствор соединения 2 в рекристаллизации из этанола, а затем из 55 количестве 6,5, 4,65 г З-бром-2-пропенэ, 4-метил-2-пентанона. 3,85 г И,N-диэтилэтанамина и нескольких Получают 2,5 г (11,5 ) 4,5,6,7-тетрагид- кристаллов иодида калия в 80 r 1-бутанола ро-5-метил-6-(фенилметил)имидэзо-(4,5,1-J перемешивают и подвергают дефлегмации

kj-(1,4)- бензодиазепин-2(1H)-она, т.пл. втечение15ч, Растворитель выпаривают. В

205 С (соединение 1). . остаток добавляют 100 мл воды и продукт

9 1748647 экстрагируют дважды трихлорметаном. Со- натрия, сушат, фильтруют и выпаривают. единенйые экстракты сушат и выпаривают, Остаток подвергают очистке при помощи

Остаток растирают в 160 r горячего 2,2 -ок- хроматографической колонны (силикаt сибиспропана, кипятят с активированным гель;дихлорметан — метанол 97,5:2,5), Элюдревесным углем, фильтруют, а фильтрат 5 ент чистой фракции выпаривают, а остаток концентрируют. Продукт подвергают очи- кристаллизуют из метанола. Продукт сушат стке через соль оксалата известным спо- . в течение ночи под вакуумом при 82 С. собом, при этом получают свободное Получают 0,48 г(39,9 ) 6-ацетил-4,5,6,7основание, Последнее сначала кристалли- тетрагидро-5-метилимидазо (4,5,1-jk)-(1,4)зуют из 20 г 2,2 -оксибиспропана, а затем 10 бензодиазепин-2(1Н)-она, т.пл, 249,3 С (со-. из 12 г 2-пропанола. Получают 2,5 r (32,1 ) единение 6).

4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(2-пропенил) - Пример 10. имидазо(4,5,1-jk)- (1,4)бензодиазепин- Смесь 4,2 г 4,5,6,7-тетрагидро-6-(фе1(1Н)-она, т.пл, 138 С (соединение 4). нилметил)-имидазо (4,5,1-jk)(1,4)-бензодиазеПример 8, В перемешиваемый рас- 15 пин-2(1Н)-она монохлорида(соединение 7), . твор соединения 2 в количестве 1,0 г0,816 г 10 ч. уксусного ангидрида и 10 г ледяной иодида калия и 0,782 г карбоната натрия в уксусной кислоты перемешивают и подвер56,4 г N N-диметилформамида по каплям гают дефлегмации в течение 4 ч, Растворидобавляют раствор 0,88 r 4-бром-2-метил-1- . тель выпаривают.. В остаток добавляют бутена в 14 г N,N-диметилформамида. По- 20 раствор гидрата окиси аммония, охлаждая сле перемешивания в течение 22,5 ч при одновременно в ледяной ванне, а продукт комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют три раза 75 г трихлорметана, концентрируют под вакуумом при 70 С. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и

Остаток распределяют дважды между 130 r . выпаривают. Твердый остаток встряхивают дихлорметана и 100 г смеси воды и насы- 25 в 40 г метанола, фильтруют снова и подверщенного водного раствора кислого карбона- гают рекрйсталлизации три раза иэ 20 г 2та натрия (50:50 по объему). Соединенные метоксиэтанола; водные слои экстрагируют 78 г дихлормета- Получают 2,5 г 1-ацетил-6:-(фенилметил)на. Дихлорметановые слои соединяют и экс- 4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5,1-jk)-(1,4)-: трагируют 100 r насыщенного раствора .30 бензодиазепин-2(1Н)-она, т,пл. 168 — 173 С хлорида натрия. Этот экстракт сушат, (соединение 8). фильтруют и концентрируют под вакуумом Пример 11. Смесь 5,6 г монохлоридапри 40 С. Остаток кристаллизуют дваж- 4,5,6,7-тетрагидро- 6-(фенилметил)-имидазды иэ 16 г ацетонитрила, охлаждают 45 мин о-(4,5,1-jk)-(1,4)- бензодиазепин-2(1Н)она . до0 — 5 С, Кристаллизованный продуктотде- 35 (соединение 7), 1,05 г 50 -ной дисперсии ляют фильтрацией, промывают 4 г холодно- гидрида натрия в 64 r метилбенэола переме- о го (Π— 5 С) ацетонитрила и сушат в течение шивают до прекращения выделения водоночи под вакуумом при 78 С. рода. Затем ее перемешивают при

Получают 0,805 г (60,37ь) (+)-4,5,6,7-тет- дефлегмации в течение 30 мин. Слой метилрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)ими- 40 бензола выпаривают, В остаток добавляют дазо(4,5,1- jk)-(1,4)-бензодиазепин-2(1Н)- раствор 3,4 г метилиодида в 40 r N,N-димеона, т.пл. 158,0 С(соединение 5). тилформамида. Все это перемешивают в теПример 9. В перемешиваемый и чение1ч без нагревания,а затем15мин при охлажденный (О С) растворсоединения2 в 50 С, N,N-диметилформамид выпаривают.

-количестве 1 г,1,33 г1-окси-1Н-бенэотриаэола 45 В остаток добавляют 50 мл воды и.продукт и 23,5 г N,N-диметилформамида добавляют экстрагируют дважды 75 г трихлорметана, 0,29 r ледяной уксусной кислоты в потоке Соединенныеэкстрактысушат,фильтруюти аргона. После перемешивания в течение 5 выпаривают, Остаток растворяют в 30 г расо мин при 0 С добавляют 1,02 г N,N-метантет- твора хлористоводородной кислоты и 30 r рабис(циклогексанамина). Перемешивание 50 воды, Этот раствор промывают 50 г дигроипродолжают 1,5 ч при 0 С и 2 дня при ком- на и обрабатывают активированным дре .натной температуре. Реакционную смесь весным углем. Раствор подщелачивают о охлаждают до 0 С за 1 ч, а затем фильтруют. гидроокисью аммония и продукт зкстрагиФильтрат концентрируют при помощи вы- руютдважды 40гметилбензола. Соединенпаривания, а,остаток переносят в насыщен- 55 ные экстракты сушат, фильтруют и

: ный раствор кислого карбоната натрия. выпаривают, Из маслянистого свободного

Продукт экстрагируют дихлорметаном и основания соль оксалата получают известэкстракт промывают последовательно вод- ным способом. Сырую соль отделяют фильным 2н, раствором лимонной кислоты и на- трацией, подвергают рекристаллизации из . сыщенным раствором кислого карбоната метанола и сушат.

1748647

Получают 2,7 г оксалата 6-бензил4,5,6,7-тет ра гидро-1-метил и мида зо (4,5,1jkj-(1,4)- бензодиазепин-2(1Н)-она, т.пл.

200 — 202,5 С (соединение 9).

Пример 12, Смесь 4 г 4,5,6,7-тетрагидро-6-(2-фен илэтил)-имидазо-(4,5,1-jk)-(1,4)бензодиазепин-2(1Н)-она (соединение 10), 10 г 40%-ного раствора формальдегида в воде и 40 r 2-пропанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 16 ч.

Растворитель выпаривают. В остаток добавляют 20 г 4-метил-2-пентанона и последний выпаривают снова; Остаток растворяют в

40 г 2-пропанола. В раствор добавляют избыток 2-пропанола, насыщенного газообразным хлористым водородом, Осажденный продукт отделяют фильтрацией, сушат . и подвергают рекристаллизации йз 25 г воды .

Получают 3,7 г хлоргидрата 4;5,6,7-тетра гидро-1-(оксиметил)-6-(2-фен ил атил)-ими— дазб (4,5,1-)Ц-(1,4)-бензодиазепин-2(1 Н)она, т,пл, 217,5ОС (соединение 11).

B табл, 1 приведены физические данные полученных соединений.

Соединения формулы (I) обладают протйвовирусной и, в частности, противоретровирусной активностью, Противовирусные, в частноСти противоретровирусные и особенно противо-Ч ВИсвойства соединений формулы (1), позволяют использовать их в качестве противовирусных хемотерапевтических агентов с целью профилактики или лечения теплокровных животных, страдающих вирусной инфекцией.

Противоретровирусная активность и цитотоксичность соединений формулы (i) могут быть определены с использованием ин витро анти-(IBM)-аналитической системы, 50 Д-ную противовирусную эффективную дозу (ЭДю), р г/мл) определяют с использованием анализа цитопатического действия (ЦПД), который основан на жизне. способности клетки, определяемой при помощи процедуры исключения трипановой голубой окраски. 50%-ную цитотоксичную дозу (CDv, и г/мл) анализируют при помощи ложного инфицирования клеток МТ-4, Для предлагаемых соединений установлено, что CD изменяется в области от 165 до

250 р гlмл, à ED от 8 до 22,и г/мл, Ни атарактическое, ни седативное действие не обнаружено.

Лечение вирусных заболеваний утеплокровных животных, страдающих вирусными заболеваниями, возможно, путем применения эффективного противовирусного количества соединения формулы (t), его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли присоединения кислоты или стереоизомерной формы, Эффективное количество изменяется от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, в частности от 1 до 50 мг/кг веса тела.

5 Предпочтительным применять необходимую дозу в виде двух, трех, четырех или более поддоз через соответствующие интервалы времени в течение дня. Поддозы могут быть представлены в форме единич10 ных доз, например, содержащие от 1 до

1000 мг, в частности от 5 до 200 мг, эктивного ингредиента на форму единичной дозы, Известное соединение с 4,9-дибром-6(4-метил-1-пиперазинил)-бензо(в)-пирроло15 (3,2,1 jk)- (1,4)-бензодиазепин (HP-370), не обладает антивирусными свойствами, какие демонстрируют и редлагаемые соединения, эффективная доза (ED ) известного соединения выше, чем цитотоксичная доза (СОИ), 20 т..е. соединение убивает клетки прежде, чем начинает их лечить, Относительную безопасность предлагаемых соединений устанавливают по соотношению цитотоксичной дозы к эф4 ективной, 25 т;е. по индексу селективности:

SI.= CD /Е0м, /

Сравнительные биологические данные, 30 Индексселективности Я! показываетотносительную эффективность и редлагаемых соединений в качестве антиретровирусного лекарства (см, табл. 2).

Таким образом, предлагаемые соедине35 ния обладают выраженной ретровирусной активностью и меньшей токсичностью, чем известный структурный аналог, Формула изобретения

Способ получения тетрагидроимидазо40 (1,4)-бензодиазепин-2-онов общей формулы о

+NOR>

45 где R< — C<-С8-алкил, СЗ-Cg-алкенил С1-Сеалкинил, С1 — Cg-алкил, замещенный фенилом или Сз-Сб-циклоалкилом;

Rz — водород или метил;

50 Вз —. водород или метил; .

R4 — водород или гидроксиметил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм, о т л и ч а ю щ и й55 с я тем, что 9-амина-2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,4-бензодиазепин общей формулы „- н„, " (" - ъ 14

1748647

z— - с(.=о) — z— -15 формулы

Соединение

При" мер

R(1 . 4

2 . 5

3 6

СН,С,Н, Н

СНэ

Снэ

С"з

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н сн -сн=сн,. : сн

СН -СН=С(СН)3 СНэ сосн, сн, СН2С НУ Н

5

7

9 4

Н

8 10 СН са Н

9 11 СН,С,Н соснз

СН.

Н (СН е) С6Н Н

10 где К1, Rz, йз и R4 имеют указанные значения, конденсируют с выделяющим карбонильную группу реагентом формулы где Š— легко отщепляемая группа, при необходимости в реакционно инертном растворителе и в присутствии основания и в случае необходимости полученный целевой продукт общей формулы

В9-И R 82-(-6H5 где R2,.йз и В4 имеют указанные значения, подвергают гидрированию в реакционно инертном растворителе в присутствии металлического катализатора и в атмосфере водорода с получением соединения общей с последующим его N-алкилированием реагентом формулы

R1 — W где W — реактивная отщепляемая группа;

R< имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе в присут"твии основания и при необходимости соли йодида с получением целевого соеди5 нения общей формулы

10 1 или в случае необходимости подвергают Nалкилированию целевой продукт общей

HN

Хр

Где R4 водород;

20 R1, Rz и Вз имеют указанные значения, с . использованием формальдегида с получением целевого продукта общей формулы

НО-CH — N

О

"Яу где R1, Rz и Вз имеют указанные значения, с последующим выделением целевого про30 дукта в свободном состоянии или превращают его.в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соединения общей формулы (1) кислотой и/или получают стереохими35 чески изомерные формы целевого продукта.

Та блица1 я

Rg R . Физические данные т.пл. 20,5 С т..пл. 190,5ОC (+)- (S) /т. пл.

206,5 С т, пл.138 С (ч )/т. пл.158. С т.пл.249,3 C

НС1/т.пл.258,5"

262 С (разл.) т.пл.168-173 С (СООН) /т.пл.

200"202,5о т.пл.165,5 C

1748647

Физические данные, - Соеди- Принение мер

R) Н

СН 2ОН

11 !

2

Н

Сн - СН=СН

СН -СН=СН2

7 %

7. l 2

13

Н

16 .

Стн, -и

СН, . Н

Н 19

СН -С (СН 3).=CÍZ . (СН )гсбнg с,н 5

С3нт-и с ЗН7

С,НЭ-п

С 4НН,1-1

СН Н

7

8

,8

Н Н

СН Н

СН3 Н

СНз Н

СН . Н

СН и

tf

Н

Н

Н

22

23

24

27

С Н и

Н

Н

Н

Н

Н т.пл.220,2 т. пл.142,1 С

29

31

32

33

34:

36.

37

38 39

41

42

43

448

8 .8

8

8 б

8 б

8 б

8 (Сн ) 2С Н3. Н

Н . H

СН -СН=СН2 СК3 Н .

СН,-СН=СНСНт СН3 Н

СН-С .. . СН . И (СН3) =СН2 (СН2), -СН=СН СН Н

СН СН=СН СН СН3 Н

2, 3 .3

СН СН=СН СН3 СН Н

СН -С(СН,) =СНС> CII, Н

Сн2- с-с Н снэ Н

СН "СН "с CH3 . Н . СН,-С=-N . СН, Н

СНЕ-СН-ОН Снз Н

Н С,Н, Н сн -с(сн,) =сн, С,н, н

Н . СЗН -и Н

СН -С (СН3) =Сне С 3нт" п Н

Ъ т Н„- С (CH3) =СН q С3 Нт - i Н

Н Н СН

Сн С (СН3) — СН 11 СН3

Продолжение табл.1

HCl/т.пл.217,5 С т. пл. 2 08" 22 0 С

HC1/т, пл.244,5 Ñ

СН2ОН НС1/т.пл.174 С (COOH) /т. пл. .220 С

СН ОН (СООН) /T. пл, 217 С (-)- (R)g .пл.

207 8о С (+)- (Б)/т. пл. !

13 8. C (" )- (Р) /т . пл.

113,2 С т ° n .!50,! C т.пл.150 С т.пл,!43,2 С т. пл. 1 49, 7 С т. пл.165,6 С т пл1380С

0,5 Н О/т. пл, 119,7ес (СООН) /т.пл.

163,5 С

{+)- (Б)/т. пл .

152, 4 С т. пл,107,2 С (E)/ò.пл.127,6 С (Z)/ò.пл, 1.06,0 С (E ) /т. пл. 1 51, 8 С т. пл.1 46,06C

Н О/т. пл. 97,6 С т ° пл.193,1 С т. пл.156,2 С т. пл.148,5ОС (+)т,пл.120,5 С т. пл, 156 С т.пл.116 Г т. пл. 162, 3 С (+)т.пл.146,7 С

1748647

17

Таблица 2

Составитель Г.Коннова

Редактор Л.Пчолинская Техред М,Моргентал Корректор Э.Лончакова

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2514 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5