Способ получения 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

 

Способ получения 2-гуанидИно-4-имчдазотиазолов общей формулы (1) Т ин Ч-т-Ц, J . НгКСНН- - Н , где R - -NHj-, HHRi или NHCOR,, где R, - алкил с 1-6 атомами углерода или (СН4)Аг, где га 0-2, Аг - феннл или их фармацевтически приемле в)1х аддитивкьоЕ солей кислот, отличающий с. «.тем, что соединение формулы (И) да N i ЫЛЗ 2НС1 Пг Dподвергают взаююдействио с соединением формутш RCN,, где R имеет указанные значения, при температуре 50 , рН 4,5 с выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСРУЬЛИН (19) О E) E

ВГЕСОМИАЯ

ОП

ИСАНИЕ ИЗОЬРЕТЕНИЯ

gg(gц Рн 1

И llATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНЮ И ОТНРЫТИЙ (21) 3344744/23-04 (22) 13.10.81 (31) 196231; 293574 (32) 14. 10. 80; 20.08. 81 (33) США (46) 30.04Ë5. Бюл. И 16

{72) Лоренс Ламаттина и Кристофер

Эндрю Липииски (С6}А) (71) Нфайзер Инк (CIIA) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения, г. Ч, М., 1954, Изд. ИЛ, с. 174. (54) СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУАНИДННО-.

-4-ИИИЦАЗОТИАЗОЛОВ КИИ ИХ ФАРИАЦБВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТНВНЫХ СОЛЕЙ

КИСЛОТ, (57) Способ получения 2-гуанидино-4-имидазотиазолов общей формулы (1) 6 где К вЂ” -NH -, ЯНК или NHCOR>, где

R — алкил с 1-6 атомами уг1 лерода или {СН )„,Аг, 4Ю1С 07 0 417/04., 233/64, 277/48g А 61 К 31/415, 31/41 где е 0-2, Ar - фенил или их фармаиевтически приемлемых аддитивник солей кислот, о т л ич а ю и и и с, я,тем, что соединение формулы (ll) COCHgNHg в н,нсяй . нс1 подвергают взаимодействию с соединением формулы КСМ,, где R имеет указанные значения, при температуре 50—

1 10 С, рН 4,5 с вцпелением целевого ) продукта или в случае необходимости соединение формулы (I), где R - ИН подвергают взаимодействию с галоидангидридои карбоновой кислоты с образованием соединения, в котором К—

NHCORE, где RE — алкил с 1-6 атомами углерода с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

14.10.80 прн К-NH — или ИНСОК, где

К < -алкил с 1-6 атомами углерода или

{СН )„,Ar, где m равно 0-2 Ar — фенип.

20.08.81. R-NH® „, где R> — фенил.

1153829

2 где В. NH2 NHRf или NHCORf rpe 25

) — алкил с 1-6 атомами углерода или (СН ) Ar где ю 0-2 ° Ат — Фе

1 нил, или их фариацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, получают

36 путем взаимодействия соединения формулы

И,ЗСЯ 2НС3 35 (Xl) Я 8 с соединением формулы RClf<, где R имеет укаэанные значения при температуре 50-110 C, рН 4,5 с вццелениеи целевого продукта инк в случае необ- 46 ходимостн соединение формулы (Х), где R — ИН,; подвергают. вэзниодействню с галондангндрндом карбоновой кислоты с обраэованиеи соединения, в котором R — NRCOR<,. где R1 » ан- 45 кил с 1-6 атомами углерода с выделением целевого продукта в свобод" иом виде илн в виде соли.

Соли получают с ноиощью контактнрования свободного осйования с под - 5б ходящей минеральной или органической кислотой в водном растворе или в подходящем органическом растворителе.

Твердая соль может затеи получаться с помощью осаждения или с помощью 55 упаривания растворителя. Фармацевтически приемлемые кислые аддивные соли согласно изобретению включают

Изобретение относится к способу получения новых 2-гуаниднно-4-имидаэоарилтиазолов или их солей, которые проявляют активность как противосекреторные агенты и антагонисты гистамина Н и полезны соответственно для предотвращения и лечения повышенной желудочной кислотности и пептических язв.

Известна реакций образования 10 нмидазольного цикла из амннокетонов и цианатов Я .

Цель изобретения — синтез Новых соединений, обладающих ценили свойстваии. 15

Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (I) гидрохлорнд, сульфат, бисульфат, меэилат, нитрат, фосфат, ацетат, лактат, малеат, фумарат, цитрат, тартрат, сукцинат и глюконат. Лредпочтительнымн солями являются гидрахлорид и днгидрохлорид. Если необходимо, соединении формулы (I) в виде свободных оснований могут быть получены иэ их аддитивных солей кислот с помощью обработки подходящим основанием с последующей экстракцией свободного основания подходящим органическим растворителем.

Пример 1. 2-Аэидо-1-(2-гуанидино-4-тиазолил) этанон.

Смесь 50 г (0,14 моль) гидроброиида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этанона, 23,6 r (0,36 моль) азида натрия и 250 мл дниетилфориаиида .перемеаивают нри комнатной темпера туре 1 ° 5 ч. Смесь выпивают в.1,5 л воды и водный раствор подщелачивают твердым карбонатои натрия. Получающийся осадок отфильтровывают, хорошо проиывают водой и суват,.давая акакии образом 30,6 г (93Ж) 2-азидо-1-:(2-.гуанидиио-4-тиазолил)этанона в виде светло-коричневого кристалличесо кого твердого. вещества с.т.пл. 177 С (раэл), аналитически чистое вещество можно получить с поиощью перекристаллиэацни иэ. абсолютного этанола.

Вычислено С 32, 00; В 3,13

И 43,53;. S 14,24.

c68 NAOS

Найдено: С 32,22; 3,43

И 41,93, S 13,97.

П р.и и е р 2. Дигидрохлорид

2-амино"1-(2"гуанидино-4-тиаэолил)этанона.

Сиесь 12,0 г (53 миоль) 2-аэидо- .

-1-(2-гуанндино-4-иазолил)этанона, .1,0 .r 103-ного палладия на угле, f00 ил этанола, 50 мл воды и 20 ил концентрировачной соляной кислоты гидрируют при 3 атм при комнатной температуре 1 ч. В зто время добавляют еще 50 мл воды и 300 мг 107-ного палладия на угле и гидрирование продолщают при 3 атм еще 0,75 ч., Смесь разбавляют 200 мл воды, фильтруют для удаления-катализатора и фияьтрат концентрируют, оставляя

13,1 г (92X) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тназолил)этанона в виде белого порошка, т.пл. более

270 С. ЯИР (DNCO-d ) (8 ): 8,58 (б., 4Н), 8,44 (с ., 1Н), 4,58 (б., 4Н) .

1153829

Пример 3. .2-Гуанидино-4†.(2-амино-4-имидазолил)тиазол.

Смесь 43 г (0,15 моль) дигидрохлорида 2-амино-1 †(2-гуанидико-4-тиазолил)этанона, 12,6 г (0,30 моль) ци- 5 анамида и 400 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20 -ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при 50-60 С о

16 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают 10 водньи раствором карбоната натрия и получают в результате осадок — вымазанное дегтем вещество, которое удаляют с помощью декантации. Дальнейшее добавление этилацетата дает 16 г 15 рыжевато-коричневого твердого вещества. Данное вещество снова очищают с помощью описанной процедуры с использованием смеси днметилформамида и этилацетата, получая.12 r рыжевато- 20 коричневого твердого вещества. Перекристаллиэация данного вещества из смеси метанола и воды дает аналитически. чистое указанное в заготовке соединение в виде рыжевато-коричне- 25 вых игл. Т. пл. 267 С (раэл.).

Вычислено: С 37,66, Н 4,06; и 43,91, 8 t4 36.

9 г

Найдено: С 37,81; Н 4,31, Зо ,К 43,76.

Пример 4. Дигидрохлорид

2-гуанидино-4-(2-Я-метиламико-4-имидазоил)тиаэола.

Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидро- 3 хлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этаноиа, 0,62 r (ttммоль)

N-метилцианамнда и 10 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 207-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при

50 С 16 ч. Смесь охлаждают, подщела.о чивают водным раствором карбоната натрия и получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, затем промывают последовательно холодной водой, ацетоном и ацетонитрилом. Неочищенное твердое вещество превращается в его дигидрохлоридную соль с помощью растворения его в минимальном количестве насыщенного метанольного раствора хлористого водорода, затем медленно добавляется эфир. Первоначально выпадает в осадок выМазанное дегтем вещество, которое уда- ляют с помощью декантирования. Дополнительное добавление эфира прийодит в результате к осаждению кристалического твердого вещества, которое фильтруют и сушат. Перекристаллизация из смеси метанола и эфира дает 190 мг (10 ) чистого целевого соединения. Т. пл. 280 С ЯМР (DMCO-Й ) (о ): свободное основание, 6,86 (б., 5Н), 6,77 (с., tH), 6,45 (с., 1Н); 5,60 (б, 1Н) ;

2,68 (д., 3H).

Вычислено: С 29,27, Н 4,61;

N 29,87. сзн„fqts 2НС1 н20

Найдено: С 30,01 Н 4,81, N 29,78.

Пример 5. Дигидрохлорид

2-гуанидино-4-(2-N-этиламино-4-имидазоип)тиазола.

Смесь 4 0 r (15 ммоль) дигидрохлорида 2-акино-t-(2-гуанидино 4-тиазолил)этанона, 1,54 г (22ммоль)

N-этилцианамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью капельного добавления 20Х-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при

50оС в течение 16 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натрия и получающийся осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно холодной водой и ацетоном. Неочищенное твердое вещество превращают в его дигидрохлорндную соль с помощью растворения его в минимальном количестве насыщенного этанольного раствора хлористого водорода, отфильтрования нерастворимых веществ, а затеи добавления медленно простого эфира. Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат. Перекристаллизация из смеси этанола и простого эфира дает 0,46 r (tOX) целевого соединения.

Т. нл. 235оС

ЯМР (ВМСО-а,) (8): 8,42 (б., 5Н), 7,99 (т °, I H) 7,87 (с., 1Н); 7,65 (с., 1Н); 3,43 (м., 2Н); 1 ° 19 (т., ЭН).

Вычислено: С 31,58, Н 4,71, N 28,65.

С9НаЬг$ . 2НС1 ° Н О

Найдено: С 31,11; Н 5,38, и 27,79.

Пример 6. Дигидрохлорид

2-гуанидино-4-(2-N-q-пропиламино-4-имидазоил)тиазола.

Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амико-1-(2-гуанидино-4-тиаиълил)этанона, 0,92 r (11 ммоль) 3 1153829 6

N-H-пропилциаиамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 207-кого раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при

50 С 16 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натрия и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Концентрирование фильтрата дает неочищенное твердое вещество, которое превращается в его дигидрохлоридную соль с помощью растворения в насыщен- 15 ном этанольном растворе хлористого водорода, отфильтровывания некоторого количества нерастворимого вещества и разбавления фильтрата простым эфиром. Получающийся в результате осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат. Перекристаллизация из смеси этаиола и эфира дает 180 мг (77) чистого целевого соединения. Т. пл. 227229 С. 25

ЯМР (DMCO-d ь ) (У ): 8, 40 (6Н), 7,86 (с., 1Н); 7,64 (с., 1Н), 3,40 (м., 2Н), 1,62 (м., 2Н), О, 09 (т., 2Н) .

Вычислено: С 33,71; Н 5,38, 30

N 27,52. (ipi Nz8 2НС1 Н 70

Найдено. С 33,75; Н 5,03, N 26,41.

Пример 7. Дигидрохлорид

2-гуанидино-4-(2-N-изо-пропиламино-4-имидазоил)тиазола.

Смесь 2,0 r ((77,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1- (2-гуанидино-4-тиазолил)этанона, 0,92 г (11ммоль) 40

N-изо-пропиоцианамида и 20 мл воды довоцят до .рН 4,5 с помощью добавления по каплям 207;ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при 60 С 16 ч. Добавляют еще 0,30 r 4 (3,7 ммоль) N-изо-пропилцианамида и смесь нагревают при 110 С 3 ч.

Смесь подщелачивают водным раствором карбоната натрия и фильтруют для ,удаления нерастворимого материала. SO

Фильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруют для удаления неорганики. Концентрирование фильтрата дает неочищенное .твердое вещество, которое превращается в его дигидрохлоридиую соль с помощью растворения в насыщенном этанольном растворе хлористого водо/ рода, отфильтровывания нерастворимого вещества и разбавления фильтрата

1 простым эфиром. Получающийся в результате осадок фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Перекристаллизация из смеси этанола и простого эфира дает 0,34 r (137) чистого целевого соединения. Т. пл.

138 С.

ЯМР (ПМСО-d6) (К): 8,39 (б.,бН);

?,82 (с., 1Н); 7,59 (с., 1Н);

3,10 (м., 1Н); 1 05 (д., 6Н).

Вычислено: С 33,71, Н 5,38, N 27,52.

СюН, И 8 ° 1НС1 Н О

Найдено: С 33,71, Н 5,97, N26,,15.

II р и м е р 8. Дигидрохлорид

2-гуан идино-4-(2-N H-áóòèëàìèío-4-имидазоил)тиазола.

Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазоил)этанона, 1,08 г (11 ммоль)

N-И-бутилцианамида и 20 мл раствора гидроокиси натрия нагревают с обрат-ным холодильником 60 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натрия, затем концентрируют. Твердый остаток растирают с метанолом, фильтруют для удаления нерастворимых веществ и фильтрат концентрируют, давая масла. Масло берут в 20 мл этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют снова для удаления нерастворимых веществ и фильтрат разбавляют простым эфиром.

Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, давая 0,25 г (107) дигидрохлорида

2-гуанидино-4-(2-N-н-бутиламиио-4-имидазоил)тиазола. Т.пл. 224-228 С. о

ЯМР (ПМСО-с1 ), ®): 8,40 (б.,бН), 7,82 (с., 1Н)1 7,60 (с., fH);

3,40 (м., 2Н); 1, 8-1, 3 (м., 4Н)

0,97 (т., 3H) .

Пример 9. Дигидрохлорид

2-гуанидино-4-(2-N-беизиламино-4-имидазоил)тиазола.

Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2 -амиио-1-(2-гуанидиио-4-тиаэолил)этанона, 1,45 r (11ммоль)

И-бензилцианамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 207-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при

60 С 16 ч. Добавляют еще 0,48 г (3,7 ммоль) N-бензилциаиамила и

1153829 смесь нагревают при 1 10 С 20 . С ч. месь - (Н N S . 2H(1 . НО охлаждают до комнатной температуры, 15 и

Найдено . С 42,36; Н 5, I 3; затем подщелачивают водным карбонатом N 23,30. натрия. Получающийся в результате осадок собиРают фильтРованием, пРо- 3 На а, Приме 11 мывают водой и оставляют сушиться.

-N-ацетамидо-4-имидазоил)-тиазол.

Твердое вещество перемешивают .в 60 мч

Смесь10г(45 но-4-(2-амино-4-имидазоил)тиазола

1 035г(45

С растворимых веществ и фильтра 10 центрируют. Остаток берут в 40 л танoль oж рас аора хлористого sopoсверху раствор декантируется от несоставляющег 1,5 (517) "" """ Р с- -Р го остатка и в иваетсЯ в целевого соединения Т пл 174

ЯИР (DMCO-d ) (о ) 8 41 (б 6Н)

7 94 (, 1Н), 7 72 (, " " " аток растирают с 4 мл вод"

7,6-7,1 (м. 5H) 4 72 ( олучающееся в результате твердое ве ество

Вычислено: С 41,58; Н 4,74; щ о отфильтровывают н сушат, М 24 25 что дает 0,18 г (161) целевого сое— ф ° о

CHNß 2 1 ° динения. Т. пл. 151 — 155 С.

Найдено: С 41, 97, Н 5,43; ф НС Н О 20 Я1Я» ) ° (MC0 d6) (8): 7,38 (с., 1H), N 23,80.

7,2-6,8 (б., 6Н); 6,76 (с., 1Н), Приме 10 Д

97 (с. 3Н) м е р . игидрохлорид (., 3 ); Перекристаллизация

2-гуанидино-4-(2-N-фенэтиламино-4- дает анал из смеси этанола и и остог р ого эфира

- имидазоил) тиазола. инр дает аналитически чистый продукт.

Смесь 2,0 г .(7,3 ммоль) дигидро- Вычислено: С 38,15; Н 4 62 хлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4- N 34,6

Я 3,60.

-тиазоил)этанона, 1,61 г (11 ммоль)

N-фенэтилцианамида и 20 мл воды довоСН-NS ° H0

Найдено: С 38, 09; Н 4 21 N 34 дят до рН 4,5 с помощью добавления 30 по каплям 20Х-ного раствора гидроПриме р 12. 2-à — уанидино-4окиси натрия. Смесь нагревают п и

-(2-N-фениламино-4-ими а ои даз оил ) тна зол.

60 С 16 ч. Добавляют еще 0,54 г о т при Смесь23г (85 г (, мчоль) дигидро(37 ) ммоль) N-фенэтилцианамида и хлорида 2-амино-1- (2-гуанидино-4смесь нагревают при 110 С 20 ч. о

-тиазолил)этанона 2 0 г

2 0 г (17 ммоль}

Смесь охлаждают до комнатной темпеN-фенилцианамида и 40 мл в д мл воды нагрературы, затем подщелачивают водным фильт ля вают при 50 С 19 ч. Темный аст р створ карбонатом натрия. Получающийся в фильтруют для удаления нерастворимых результате осадок собирают фильтровещестг. и фипьт ат п о р р мывают хлорованием, промывают водой и ему ают формом. Водный фильт ат по р дщелачивозможность сушиться. Тве

40 вают нас еннь

ыщ м раствором бикарбонаься. вердое веще- та натрия и и ство перемешивают в 60 мл метанола получающиися в результамл метанола те осадок собирают фильтрованием фильтруют для удаления нерастворимых

Э промывают водой, простым эфи ом завеществ и фильтрат концентРи >уют тем а фиром, заОс статок ерут в 40 мл этанольного б т тем ацетонитрилом, получая корич45 невое твердое вещество. Данное вераствора хлористого водорода, фильтруют для удаления нерастворимых вещество растворяют в этанольном а воре хлористого водорода и добавляществ и фильтрат разбавляют 200 мп простого эфира. Получающийся в еют простой эфир, что приво ит в ере- зуаьтате, ic выпадению в оса ок тве— вультате осадок составляет 0,62 г (207)

SO дого вещества. Перекристаллизация чистого целевого соединения.

Т. пл. 187 С, из смеси II-пропанола и ацетонитриС. ла дает 479 xi дигидр нидино-4-(2-й-фениламино-4-имидазосО-с1ь, . 8,48 (б., бн)"

);,70 (с., 1Н), лил}тназола. Т. пл. 245-247 С

7,38 (с, 5H), Зь72 (м в 2Н)1

2 96 (т., ЗК).

Вычислено: С 43,06" Н 5,06, ЯИР (DMC0) (): 8, 2-8,0 (б., 4Н), 7,76 (e. 1Н), 7,4-7,0 (с., + б., !

5Н). Масс-спектр высокой разрешаю1153829

Пример 13. Активность в отношении препятствия выделению желу- 5 до ч ной кислоты соединения со 1лас но изобретению определялась на находящихся в сознании подопытных собаках Vei denhain которых морило го" лодом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон Ayerst) использонался для стимуляции вырабатывания желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхностную ножную вену в дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное введение кислоты из желудочной сумки. Желудочный сок собирался с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастрйиа и измерялся с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки брались 10 проб во время эксперимента. Концентрация кислоты определялась с помощью титрования 1,0 мл желудочного сока до 2S рН 7,4 с помощью О, 1 норм гидроокйси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).

Через 90 мин после начала. введе- зп ния пентагастрина внутривенно давалось лекарство или носитель в дозе

1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычйелялся с помощью сравнения самого низкого выделения кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством. П

Полученные результаты показали, что соединения примеров 3-11 все ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере на 153 при дозе

1 мг/кг.

Пример 14. Активность сое- 4 динений согласно изобретению как антогонистов гистамина -H2 определялась с помощью следующей процедуры.

Морских свинок быстро забивали ударом по голове, сердце удалялось и правое предсердие анатомировалось свободным. Предсердие суспендировалось изометрически, в тканевой ванне с регулируемой температурой

32 + 2 С (10 мл), содержащей насыщенный кислородов (953 0, 5X COg) буферный раствор Кга1я Henseleit (рН 7,4), и им давали возможность

Циметидии

6,3 50

7,8

6,7 65

7.,7 54

7,4 21

7,2 86 щей способности, вычислено для

С Н, И Б: 299,0953, найдено: 299,0964. 3 3 стабилизироваться в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканевая ванна промывалась струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следили с помощью датчика изменения силы сокращений, соединенного с кардиотахомером н самоцисцем Сгаяя.

После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистамин, ванна, содержащая каждое предсердие, промывалась несколько раз свежим буфером, и предсердия возвращались к исходным показателя. После возврата к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавлялись испытываемые соединения и снова определялась кривая доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста. Результаты .выражались в виде соотношения доз, соотношения концентраций гистамина, требуемы для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определялась кажущаяся константа диссоциации рА антагониста Н -рецептора.

Полученные результаты показали, что соединения примеров 3-12 имеют величины рА выше 5,7.

Денные, подтверждающие активность рА и процент антисекреторного действия полученных соединений по сравнеl нию с известным циметидином-N-циано-И -метил-Й"-12- (5-метил-1И-имидазол-4-ил)метйл(тио)этил гуанидином приведены в таблице.

1153829

Продолжение таблицы

Продолжение таблицы

2 3

7,0 38

5 11

7,0 55

6,8 51

7,0

Заказ 2535/45 . . Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5

:филиал ППП ".Патент", r.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель Г.Жукова

Редактор Л.Алексеенко Техред О.Ващищииа Корректор E..Pîøêî