Способ получения метилового эфира @ -фторметил- @ - тритилгистидина
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВ ЭФИРА Л -ФТОРМЕТИЛ - М,„-ТРИТИЛГИС ДИНА формулы „ . itf- т |1 Л Ij Ч г г4Г4г«и , . СН с-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
4 3
РЕСПУБЛИК
t 09 С 07 D 233 64
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
Н
N= Св
1 ,>-си - с- соосн (> < ) тРФбли Сн 2™
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (21) 3311804/23-04 (22) 20.07.81 (31) 170397. (32) 21.07.80 (33) США (46) 30.06.83. Бюл. Р 24 (72) Клиффорд Х.Шанк (США) (71) Мерк энд Ко, Инк. (COD) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент Великобритании
Р 2001626, кл. С 07 D 233/54, опублик. 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО
ЭФИРА 66 - ФТОРМЕТИЛ вЂ” Й;„;ТРИТИЛГИСТИДИНА формулы >- СН2 С- СООСН ()
7PÍ7ÌË СН 2T ,.SU „„1026653 A о т л и ч а, ю,шийся тем, что соединение общей формулы н
Г . где Я -С= — радикал соответствующего альдегида, такого как бенэальдегид, подвергают гидролиэу путем пропуска ния череэ наполненную силикагелем колонку с одновременным элюированием.
1026653
Изобретение относится к новому производному Ot -фторметилгистидина формулы
2ЧНр !
1 3
,г- ся - с- соосн
ТР Тн СН 2Р которое может быть иСпользовано для разделения рацемического еС -фторме-. 10 тилгистидина.
Известен способ получения 2-амкно.
-2-дифторметил-3-(5-имидазолил)-про-. пионовой кислоты 6, -фторметилгистидина заключающийся в том что ме тил-2-бензальдимин-2-дифторметил-3-(5-(1-тритил) -имидазолил -пропионат подвергают гидролизу в присутствии соляной кислоты (1) .
Цель изобретения — получение новых производных c(, -фторметилгистидина, которые могут быть использованы для разделения рацемического К -фторметилгистидина.
Поставленная цель достигается согласно способу получения метило- 25 вого эфира М -фторметил- И; -тритилгистидина формулы (1), который заключается в том, что соединение формулыН
N . =ср
) 1. !
Ъ
Тн СН2Р
35
Ц где радикал соответствующего альдегида, такого как бензальдегид, подвергают гидролизу путем пропуска- 40 ния через наполненную силикагелем колонку с одновременным элюированием, Пример 1. Получение основания Шиффа (бензальдегида) сложного 45 метилового эфира оС -фторметил- Н у—
-тритил- Q L -гистидина (соединение A).
В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, воронкой для ввода реагентов, низкотем- 50 пературным термометром и газовводной
7рубкой, вводят 340 мл очищенного тетрагидрофурана, 60 мл гексаметилфосфорамнда и 22,8 мл дииэопропиламина. Раствор охлаждают до температу- 55 ры примерно — 40oC и вводят 2,3 M раствор н-бутиллития в гексане, поддерживая при этом температуру ниже
"20 С. Затем раствор охлаждают до температуры примерно — 70 C и медленно вводят 70 г основания Шиффа (бензальдегид ) К -тритил-.Ь -гистидинметилового сложного эфира, растворенного в 350 мл очищенного тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру ниже — 60 С. Охлаждаю- 65 щую баню удаляют и вводят снизу хлорфторметан до тех пор, пока раствор не становится насыщенным, при комнатной температуре. После выдержки при комнатной температуре в течение четырех дней раствор вливают в холодную перемешиваемую смесь, состоящую из 800 мл воды и 800 мл прос-. того эфира. Происходит разделение слоев, водный слой экстрагируют дополнительно 200 мл простого эфира, соединенные эфирные экстракты промывают 200 мл порциями воды. Получаемый в результате раствор простого эфира сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, после выпаривания остается сырой продукт реакции (масло), который состоит из основания Шиффа (бензальдегида) сложного метилового эфира at, — фторметил- М; -тритил-TiL-гис тидина.
Пример 2. Получение метилового сложного эфира сС -фторметил >qg-тритил-1)1.-гистидина (соединение В).
Сырой продукт реакции, полученный в примере 1„ подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем (Ьй МОГ
5-3405) с размером частиц 60-200 меш (0,25-0,074 мм), осуществляя элюирование сначала хлороформом, затем
5, — íûì раствором метанола в хлороформе. Продукт, элюированный хлороформом, представляет собой бензальдегид, который идентифицируют по запаху и методом ядерного магнитного резонанса. Продукт, элюированный 5%-ным раствором метанола в хлороформе,,кристаллизуется из тетрагидрофурана и, как показал анализ, методом ядерного магнитного резонанса, представляет собой тетрагидрофурановый сольват . сложного метилового эфира at -фторметил- 8 щ-тритил-3li -гистидина (соединение B) с т. пл. 132"133ОС.
Тетрагидрофуран выпаривают в вакууме при нагревании до 55ОС до постоянного веса.
Пример 3. Получение (5) (-) " .-метил-Ц„,-тритил- К -фторметилгистидината.
Тетрагидрофурановое комплексноесоединение (+) -метил- И р -тритил-at—
-фторметилгистидината (27 r) и полуторагидратJ — Ж -бромкамфор-И-сульфокислоты (18,3 r) вводят в 650 мл этилацетата при одновременном перемешивании. После перемешивания в течение 10 мин вводят 0,7 г затравочных кристаллов соли (5) (-) —.метил— Й; -тритил- 0(-фторметилгистидината с 0 — at -бромкамфор-п-сульфокислотой, после чего вводят 13 мп воды. Через минуту перемешивание прекращают.
После выдержки при комнатной температуре в течение 2 ч образующиеся кристаллы отфильтровывают и промывают этилацетатом (2 50 мл). После
1026653.Составитель Л. ИофФе
Техред В. далекорей КорРектоР A. Дзятко
Редактор A. Kypax
Заказ 4589/51 .Тираж 418, Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 .
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, уп. Проектная, 4 сушки в вакууме пдлучают 20,8 г
"(99% от теоретического соли (5) (-) -метил-№ю-тритил= ю -фторметилгистидината и d— - Ж вЂ” бромкамфор- fl -сульФокислоты. Эту соль очищают путем перекристаллизации из 1800 мл этилаце-5 тата, затравленного кристаллами (О,S г) оптически чистой соли. После выдержки в течение, ночи отделенные кристаллы собирают, проьывают этилацетатом 2л200 мл и сушат в вакууме1О при 60 С. Получают 14,6 г оптически чистой соли (негидратированной), общий выход составляет 69% от теоретического.
Анализ монокристалла путем дифракции рентгеновских лучей подтвердил абсолютную конфигурацию 81..
Таким образом, положительный эффект изобретения состоит в том, что полученное. согласно предлагаемому способу соединение позволяет разделить oG.-фторметилгистидин на оптически активные изомеры, ранее смесь энатиомеров А -фторметилгистидина не разделяли на оптические антиподы.
