Способ получения производных имидазолилфениламидина
Способ получения производных имндаэо. лилфеииламидина общей формулы где R. - C;(-Cgi- алкнл. аллил. незамещенный илн замещенный метилом, прения., пропаргил , Cj-C0 циклоалкнл, незамещенный или замещенный одной или двумя метальными труппами, фенил, бицнклогешнл. бензил, фурфурил: или их солей, о тличающнйся тем, что 4-(аминофенил)-1Н-нмндазол формулы ИС С HN 1 ЦНг Чи подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Фв I X ,, (У) где R имеет указанное значение; X - хлорид или фторборат; А - бензоилоксн или зтокси. или с его основанием с последующим выделе- g нием целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.
т б I
СООЗ СОВЕТСКИХ
°Ш ИЛ% Н
РЕСПУБЛИК
0Ф (И) дур С 07 О 233/64// А 61 К 31 415
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,1
К ПАТЕНТУ е е
Л-enmm3H X X
СЯ= /,K к
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ИО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3352653/23-04 (22) 17.11.81 (31) 26323 А/80 (32) 28.11.80 (33) Италия (46). 23.08;84. Бюл. И4 31 (72) Энцо Цереда, Артуро Донетти, Пьеро
Дел Солдато и Марио Бергамаши (Италия) (71) Институто дэ Анжели С. п.А (Италия) (53) 547,781.785.07 (088.8) (56) 1. А Med, Chem., 1977, 20, с. 901.
2. А Org. Chem. 1968, 33, с. 1079. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИМИДАЗОЛИЛФЕНИЛАМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, (57) Способ получения производных имидаэо .. лилфениламидина общей формулы где R — С -Са < — алкил, аллил, незамещенный или замещенный метилом, пренил„пропаргил, Са-С циклоалкил, незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами, фенил, бициклогептил, бензил, фурфур или их солей,о т л н ч а ю шийся тем, что 4-(аминофенил)-1Н-имидазол формулы подвергают взаимодействию с соединением. общей формулы где и имеет укаэанное значение;
Х. — хлорид или фторборат;
А — бензонлокси или этокси, или с его основанием с последующим выделена пнем целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
1110381
25 СС— М Сн
40 (2) подвергают взаимодействию с соединением обе; щей формулы (3)
Л- СИ=)ЯН К Х> 4 где R имеет укаэанное значение;
Х вЂ” хлорид или фторборат;
А — бецзоилокси или этокси, или с его основанием с последующим выделением целевого продукта в свободном виде 50 ( или в виде соли.
Исходное соединение общей формулы U3 можно получать известными методами, например, взаимодействием карбоксамида формулы СП- ЙН-я.
55 ! (4)
О
rye и имеет укаэ{йное значение.
Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных ими; дазолилфениламидина общей формулы 5 сОС
Г ю(я — и-сн-н < > н ° где 8 — С4 — C алкил, аллил, неэамещенный или замещенный метилом, пренил, пропаргил.
С>-С циклоалкил, неэамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами, фенил, бициклогептил, бензил, фурфурил
I5 или их солей, которые представляют собой блокирующее Н вЂ” рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, и против оязвенное средство.
Известен N-циано-N -метилен-й" — (2 — ((5метил- IH-имидазол-4-ил) метил) тиоэтил) -гуанидин (циметидин), который представляет собой блокирующее Н -рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, и противоязвенное средство (1).
Известна реакция взаимодействия амина с производным карбоксамида при 0-l00 C в среде органического растворителя (2) .
Целью изобретения является получение новых имидазолсодержащих соединений с луч 30
Р шей активностью, чем известное соединение.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных имич. дазолилфениламидина общей фбрмулы 1, заключающемуся в том, что 4-(аминофенил)-IН- 35
-имидазол формулы с бенэоилхлорндом или фторборатом триэтилоксония.
Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли
Пример E, N-Метил-N ° (4-(имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин.
К раствору 2,36 г N-метилформамида в
10 мл бвзвод юго диэтилового эфира медленно добавляют раствора 5,62 г бензоилхлорида в 30 мл безводного диэтилового эфира при
0 С. После перемешивания в течение 1 ч образовавшееся белое твердое вещество фильт1 ру.-эт и сразу же добавляют к суспензии
1,59 r 4-(4-аминофенил)-IН-имидазола в 50 мл диоксана. Остаток поглощают в воде и раствор подщелачивают до рН 10 добавлением 10 -ной гидроокиси натрия, после чего продукт экстрагнруют этилацетатом. Органический раствор сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Получают 0,75 r сырого амидина, который перекристаллнэовывают из ацетона. Т. пл.
189 — 190 С.
Найдено, %: С 65,55; Н 5,92; N 27,56 С„,н„,й
Вычислено,%: С 65,98; Н 6,04; N 27,98.
Т. пл. фумарата 188-189оС
Пример 2. N-Метил-N (4-(имидаэол-4-ил)-фенил) -формамидин.
К раствору 1,48 г N-метилформамида в
15 мл дихлорметана медленно добавляют раствор 4,78 г фторбората триэтилоксония в 25 мл дихлорметана. После перемешивания в течение
6 ч каплями добшляют 2 r 4-(4-аминофенил)-!Н-имидазола в 10 мл этанола. Смесь перемешивают в течение ночи, затем упаривают досуха. Фторборат N-метил-N" (4-(имидазол-4-ил)-фенил) -фоормамидина растворяют в воде. и раствор подщелачивают до рН 10 добавлением 10%-ной гидроокиси натрия. Кристаллизую-.. щий продукт собирают фильтрацией. Получают
1,4 г укаэанного формамида с т. пл. 189—
1906 С
Пример 3. й-Метил-N -(4-(имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин.
Суспенэию 0,8 r 4- (4-аминофенил)-IН-имидола и 1,86 r гидрохлорида этил-N-метилформамидата s 20 мл безводного этанола перемешивают при. комнатной температуре в течение 2 дней. Прозрачный раствор упаривают досуха и маслянистый остаток растворяют в воде. Получаемый раствор подщелачивают до рН 10 добавлением 10 — ной гидроокиси натрия. Отделяющийся продукт экстрагируют этилацетатом, органический раствор упаривают досуха и получаемый продукт очищают через
его гидрохт!орид. Получают 0,35 г гидрохлорида указанного соединения в виде кристаллов.
Т. пл. 280-282еС (из этанола).
1110381
Найдено,%: С 47,98; Н 5,26; Cl 25,78;
N 20,21
С„„Н4ч Сl, Вычислено%: С 48,36; Н 5,17; Cl 25,96;
N 20,51. 5
Пример 4. N-Фенил-N -(4-(имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин.
5 г 4-(4аминофенил).-1Н-имидазола добав. ляют к раствору 4,6 г этил-N-фенилформамидата в 25 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.
Образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме. Получаемый продукт обрабатывают ацетоном и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Кристаллиэующий ацетат- 15 ную соль фильтруют. Получают 4,6 г укаэан-" ного формамидина. Т. пл. 132 — 124 C.
Найдено,%: С 62,58; Н 5,72; N 14,69
Вычислено,%: С 62,81; Н 5,80; N 1465.
По примерам 1-4 получают следующие соединения.
1. N-Метил-N. — (3- (имидазол-4-ил) -фенил)-формамидин.
Т. пл. малеата 149-150 С (из этанола).
Найдено %: С 51,93; Н 4,73; и 13,15
С а Н й»Оа
Вычислено;%: С 52,78; Н 4,66; N 12,96
2. й- Этил- и — (4- (имидазол-4- ил) -фенил)-формамидин.
Т. пл. мдрохлорида 253-254 С
Найдено,%: С 49,92; Н 5,70; CI 25,00;
N 19,56.
С„2 Н,и С!а й»
Вычислено,%: С 50,18; Н 5,61; Cl 24,69;
N 19,51.. 35
3. й-Бутил-й — (4- (имидазол-4-ил)-фенил)-„
-формамидин.
Т. пл. Пщрохлорида 206-208аС.
Найдено,%: С 53,48; Н 6,51; Cl 22,63;
N 17,59. 40,.
С„Н Cl,N, Вычислено,%: С 53,34; Н 6,39; Сl 22,49;
N 17,77.
4. N-Изопропил-N — (4- (имидазол-4-ил)-фе нил) -формамидин.
45 . Т. пл. фумарата 130-133 С
Найдено,%: С 5391; Н 53,91; N 12,36
Ст< На йчОа
Высилено,%: С 54,78; Н 5,25; и 12,17.
5. й-Аллил-й — (4- (имидазол- -ил) -фенил)-формамидин.
Т. пл. малеалатта 153-154 С "
Найдено%: С 54,85; Н 4,71; N 11,93
С24 Нта йМОВ
Вычислено,%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22.
6. N-п-Пропил-й — (4- (имидазол-4-ил)-фенил)
-формамидин.
Т. пл. гидрохлорида 220-221 С (из этанола).
Найдено %: С 51,13; Н 6,10; Сl 23,30;
N 18,51.
Са Нпа ClzN
Вычислено,%: С 51,83; Н 6,02; Cl 23,54; и 18,60, 7. N-втор: Бутил- N - (4- (имидазол-4-ил)-фенил) - формамидин.
Т. пл. гндрохлорида 196 — 197 С (из этано- ла)
Найдено,%: С 52,97; Н 6,51; Сl 22,08;
N . .17,44
С„H Cl N„
Вычислено,%: С 53,33; Н 6,39; Сl 22,49;
) и 17,77.
8. й-Изобутил-N — (4- (имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин.
Т. пл. гидрохлорида 238 — 240 С (из этанола)
Найдено,%: С 52,69; Н 6,54; Cl 22,04; и 17,38
С„НС1 й»
Вычислено,%: С 53,33; Н 6,39; Сl 22,49;
N 17,77.
9. N-(l-Метил)-н-гексил-N — (4-(имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин.
Т; пл. малеата 150-151 C (из ацетона).
Найдено%: С 59,09; Н 6,08; N 10,63
С2Б Нзй й»Оь
Вычислено%: С 58,13; E 6,24; и 10,85
10. N-Пренил- N — (4- (имидазол-4-ил) -фенил).
-формамидин.
Т. пл. фумарата 174-175СС (из этанола).
Найдено,%: С 56,94; Н 5,48; и 11,67.
Вычислено%: С 56,78; Н 5,39; и 11,52.
11. N-Пропаргил-й — (4- (имидаэол-4-ил)-фе нил) -формамидин.
T. пл. метансульфоната 184-185 С (иэ этанола) .
Найдено%: С 42,75; Н 4,93 N 13,20;
S 15,29
С Вычислено%: С 43,26; Н 4,84; N 1345; $15,39 12. N-н-Гексил-N - (4- (имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин. Т. нл. гидрохлорида >270 С (иэ этанола) Найдено%: С 55,35;. Н 7,00; Сl 20,39; N 16,00 С„.Н„С1,й„ Вычислено,%: С 55,97; Н 7,05; Сl 20,66; и 16,32. 13. й-Циклопропилметил-N — (4-(имидазол-4 -ил)-фенил) -формамидин. Т. пл. фумарата 127-128 С. Найдено,%: С 56,21; Н 5;09; и 1199 С у.т Нэ йч Оа Вычислено%: С 55,93; Н 5,12; N 11,86. 14. N-Бицикло- (2,2,1)-гепт-2-ил-й"- (4- (имид. азол-4-ил) -фенил) .формаьещин ° 1110381 Пример 4 9,2 4,4 Т. an. малеата 182-183 С Найдено,%: С 57,90; Н 543; N 10,94 Сав Н в й»Ов . Вычислено,% С 58,58; Н 5,51; N 10,93 l5. й. Циклогексил-й — (4. (имидазол-4ил) l. -формамидин. Т. пл. фумарата 139 — 141 С (из этанола). Найдено,%: С 57,89; Н 5,68; N 1099 Са» «4.в N»Оа Вычислено,%: С 57,59; Н 5,64; N 11,20 16. й-Цнклопропил- N — (4- (имидазол-4-ил)фенил) -формамидин; Т. пл. фумарата 185-186 C (из этанола). Найдено%: С 55,09; Н 4,74; Ь) 12,48 Си НИ% N»ов Вычислено%: С 55,02; Н 4,84; N 12,22 17. N- (Ы -метилаллил)-й — (4- (имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин. Т. пл. малеата 186 С. 20 Найдено,% : С 55,87; Н 5,04; и 11,76 сжх Нт» й»06 Вычислено%: С 55,93; Н 5,12; N 11,86. 18. й-н-Октил- и — (4- (имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин. Т. пл. фумарата 152-153 . С. Найдено,%: С 58,52; Н 6,35; и 10,72 Саа На» й»ОВ Вычислено,%: С 58,85; Н 6,46; N 10,56. 19. N-Неопентил-й — (4- (имидазол-4-ил) -фе- 30 нил) -формамидин. Найдено%: С 56,67; Н 5,81; N 11,40 Стз Нав й» Ов Вычислено,%: С 56,55; Н 5,78; N 11,47. 20. й- (2,2-Диметил) -циклопропилметил-й — >5 — (4- (имидазол-4-ил) -фенил) -формамига. Т. пл. гидрохлорида 246-248 С. Найдено,% . С 55,90; Н 6,53; Cl 20,88 и 16,30 С а Наа С4 й» 40 Вычислено%: С 56,30; Н 6,50; С1 2078; и 16,42 21. й-Циклогексилметил-й — (4- (имидазоя-4- . -Mn) -фенил) -формамиднн. . Т. пл. фумарата 154-155 С. 45 Найдено,%: С 57,79; Н 5,91; N 1075 Сйе Нэо й» Ов Вычислено,%: С 59,36; Н 5,88; и 10,89. 1 22. N-трет.-Бутил-й — (4- (имидазол-4нл)50 -фенил)-формамидин. Т. пл. фумарата 192-194 С (из этанола). Найдено %: С 55,84; Н 5 67; N 11,68 С Нв. й,Ов Вычислено,%: С 5569; Н 5,52; N 11,81, 23. й-Фурфурил-й — (4- (имидазол-4-ил) -фенил) -формамидин. Т. пл. гилрохлорида 215-217 С (из этанола). Найдено,%: С 52,80;. Н 4,87; Cl 20,62; N 16,27 С,„Н.„С1, й,о Вы яслено,,%; С 53.,11; Н 4,75; Cl 20,90; и 16,52. 24. N-Бенэил-N — (4- (имндазол-4-ил) -фенил) -формамидин. Т. пл. гидрохлорида 210-212»С (нэ этанола). Найдено%: С 57,91; Н 5,29; CI 19,94; N 15,87 Сц Нчв Clp йч Вычислено%: С 58,46; Н 5Д9; Cl 20,30; >N 16.04. Антагоиистская активность на Н рецепторы гистамина подтверждается в опытах in vitro u in vivo торможением зависящих от Ня биологических эффектов, в частности вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином ьыделения кислоты желудочного сока. Положительный хронотропный эффект исследовался в изолированных предсердиях морских свинок, суспендиро"" ванных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (О : 95%; СО . S ) раствор Кребса — Генселейта, имеющий рН 7,4 и 32 C. Миокардиаль-ь ному препарату с изометрическим натяжением 1 r давалось стабилизироваться в течение 60 мин и миокардиальные сокращения регистрировались через изометрический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрировалось нри помощи кардиотахометра. После контроля реакции (тахяокардия) на гистамин. (l0 гмл ) получились три раза с 30-ьанут ным интервалом после добавления к ванне исследуемых соединений в желаемой концентрации, затем предсердия снова обрабатывались гистамином. Хронотропная реакция, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на гистамнн и полученным данным определялся процент умень. Меняя реакции, которая вызывалась гистамином. Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (Жво ) антагониста На Торможение вызываемой. гистамином тихикардии. (In vitro) приведено в табл. 1. Таблица 1 10381 Продолжение табл.1 I ния кислоты исследуемые соединения впрыскивались внутривенно в повъппаницихся доэах1,, с целью выявления соотношения доза— реакция. Затем определялась эффективная доза (ЭДае). Исследованные соединения проявляли высокую антисекреторную активность при внутривенной аппликации в дозе 100 мкг/кг или менее. В табл. 2 приведена антисекреторная актив10 ность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемом гистамином (in vivo). Таблица2 15,0 6,5 7,4 4,8 37,9 168 15 Соединение ЭД8 О мг/кг (внутривенно) 19. 20 12,1 50,0 Пример 4 Цимепщин (известное) 340,0 0,080 23 0,02 9,9 0,0129. Некоторые соединения формулы 1 являют- 25 ся также эффективными ингибиторами судорожного действия гистамина, которое тормозится классическими Н антигистаминами такими, как дифенилдрамин и пириламин, в изолированной подвздошной кишке морских свинок. Способность исследуемых соединений к торможению вьщеления кислоты желудочного сока, вызываемого гистамином, исследовалось . после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизно-антральную зону анестезированных животных (1 г. кг уретана, внутрибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерывная перфузия желудка с 40 применением 0,5 мп мии солевого раствора с .температурой 37 С. По истечении 30 мип после начала перфузии через каждые 30 мин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженного как 1 мкэкв NaOH 1 н. После достижения. постоянного содержания кислоты начиналась внутривенная перфуэия гистамина (I мг.кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта После достижения постоянной высокой стейени выделе- . 0,024 0,0111 0,0223 0 02559 0,0559 0,140 0,235 14 0,142 0 0366. 0,042 0 030 0,034 Циметидин (известное) 0,560 ВНИИПИ Заказ 6111/46 Тираж 410 П ЧМтисиоа фидиап QHG "Дагеиг", г. Ужтород,ул.Проектная, 4