Биоразлагаемый шовный хирургический материал с покрытием

Изобретение относится к области медицины, в частности, к хирургическим нитям на основе полиамида, используемым в качестве шовного хирургического материала. Хирургическая нить включает полиамидную нить с пленочным покрытием на основе биоразлагаемого полимера с добавками лекарственного препарата и отличается тем, что нить представляет собой ядро из полиамидной крученой или плетеной нити, а пленочное покрытие является оболочкой из биоразлагаемого полимера, представляющего собой полимолочную кислоту, содержащую лекарственный препарат-фурагин, при следующем соотношении компонентов, масс %:

Полиамидная нить 62,23-99.70

Полимолочная кислота 0,20-30,52

Фурагин 0.20-7,25

1 н.п. ф-лы, 2 табл.

Полезная модель относится к области медицины, в частности, к хирургическим нитям на основе синтетических полимеров, используемым в качества шовного хирургического материала и способным к ускоренному разложению в организме человека.

Хирургические нити при использовании в медицинской практике должны удовлетворять следующим основным требованиям:

- высокие механические свойства и высокая прочность;

- специальное покрытие нити может устранить капиллярность и фитильность;

- надежность хирургического узла;

- гибкость, эластичность, компактность и хорошие манипуляционные характеристики, обеспечивающие удобство в использовании;

- атравматичность при проведении через ткани;

- минимальную реакцию тканей, биосовместимость;

- не оказывать раздражающего, аллергенного и общетоксического воздействия на организм;

- выдерживать стерилизацию;

- быть компактными, концы нитей не должны разволокняться.

Особо следует отметить необходимость со временем разлагаться в организме до продуктов, не вызывающих токсического или тератогенного воздействия.

Одним из способов придания необходимых свойств шовным хирургическим нитям является покрытие их полимерной оболочкой, способной помимо функции улучшения потребительских качеств хирургической нити ускорить процессы ее разложения в организме. При этом синтетические нити могут обладать также специальными биоактивными свойствами, например антимикробным действием за счет введения в их структуру антибиотиков, обеспечивающих сокращение сроков лечения и уменьшение частоты гнойно-воспалительных осложнений.

Известна хирургическая шовная нить, состоящая из многофиламентного сердечника и ориентированной оболочки (заявка ЕР 1074270, A61L 17/14, публ.07.02.2001 г.). Недостатком этой нити является отсутствие лекарственных препаратов в оболочке, что может способствовать развитию вторичных инфекций, воспалений инфицированных ран и, как следствие, ухудшению процесса ранозаживления.

Также известно многокомпонентное биоразлагаемое волокно, представляющее собой бикомпонентное волокно, сформованное по расплавной технологии с помощью специальных видов фильер (Патент РФ 2174167, D01F8/14, D04H1/42, A61L15/00, публ.27.09.2001 г.). В процессе формования сразу образуются нити типа «ядро-оболочка». Однако для получения такого биоразлагаемого волокна используются 2 компонента, отличающиеся друг от друга мономерным соотношением и, как следствие, различной температурой плавления. В результате получаются волокна с высокой внутренней способностью к извитости и усадке. Поэтому они не способны перерабатываться в хирургические нити требуемого качества. И хотя авторы указанного патента делают ссылку на использование многокомпонентного биоразлагаемого волокна в «живых» организмах, рассматриваются только изделия в виде нетканых материалов.

В качестве прототипа авторы выбрали хирургическую нить, используемую в качестве шовного хирургического материала, способ получения которой описан в патенте РФ 2267332, A61L 17/00, A61L 17/06, публ. 10.01.2006 г. Эта хирургическая нить представляет собой полиамидную нить с пленочным покрытием на основе сополимера - капролактама и гексаметилендиаммонийадипината с добавками лекарственных препаратов - доксициклина и биологически активных веществ на основе биомассы растений семейства аралиевых. Биомасса растений семейства аралиевых выращивается в специальных ферментерах из культуральных клеток женьшеня. Основным активным веществом в биомассе являются аминогликозиды, водорастворимые полисахариды, флованоиды и фолиевая кислота (в случае канадской селекции). Для получения этой нити сначала получают сополимер на основе сополимера - капролактама и гексаметилендиаммонийадипината по расплавной технологии, затем удаляют из него низкомолекулярные соединения, оказывающие токсическое воздействие, и сушат. Затем готовят полимерный раствор в этиловом спирте и в две стадии вводят в него лекарственные препараты - антибиотик и экстракт биомассы в этиловом спирте. Поскольку биомасса не растворяется в данном растворителе, то активные вещества извлекают из нее методом экстракции этиловым спиртом. Затем этот экстракт вводят в раствор сополиамида, содержащий доксициклин, и полученной модифицирующей композицией обрабатывают полиамидную нить, которая после обработки содержит на поверхности пленку. Основным недостатком этой нити является длительный срок ее распада в организме. Нанесенное на поверхность нити покрытие не активизирует процесс разложения нити в организме в условиях образования малодефектной рубцовой раневой ткани. Кроме того, технологический процесс ее получения чрезвычайно сложен, многостадиен, длителен по времени и экономически маловыгоден. Достаточно отметить, что минимальный срок роста полноценной биомассы не менее 1-2 месяцев, которая затем должна (после определенных подготовительных операций) подвергаться процессу экстракции для выделения активных веществ

Технической задачей настоящего изобретения является создание хирургической нити комбинированного действия, которая оказывает многопрофильное воздействие на болезнетворную микрофлору и активизирует процессы разложения самой хирургической нити.

Поставленная задача в полезной модели решается за счет того, что хирургическая нить, включающая полиамидную нить с пленочным покрытием на основе биоразлагаемого полимера представляет собой ядро из полиамидной крученой или плетеной нити, а пленочное покрытие является оболочкой из биоразлагаемого полимера, представляющего собой полимолочную кислоту, содержащую лекарственный препарат - фурагин, при следующем соотношении компонентов, масс.%:

Предлагаемая хирургическая нить позволяет решить поставленную задачу.

Оболочка в хирургической нити выполняет многопрофильную функцию:

1) Позволяет получить компактную нить с гладкой атравматичной поверхностью, предотвращает разволокнение концов нити.

2) Ускоряет процесс разложения хирургической нити в организме.

3) Является носителем и донором лекарственного препарата, оказывающего подавляющее воздействие на стафилококки, стрептококки и другие виды возбудителей, в том числе на анаэробную инфекцию.

Использование в качестве ядра полиамидной крученой нити или плетеной нити позволяет увеличить прочность нити и понизить удлинение готовой нити, что делает ее более удобной в работе.

Фурагин, применяемый в качестве антимикробного препарата, позволяет получить нить с длительным максимальным выделением лекарственного средства и большими бактерицидным эффектом и антимикробным эффектом. (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., 2002 г., т.2, стр.304) Фурагин относится к ФармГруппе противомикробных - производных нитрофурана. Международное непатентованное наименование: Фуразидин (калиевая соль фурагина - солафур). Синонимы: Фурагин растворимый, Фурагин-стандарт, Фурамаг. Состав: активное вещество: Фуразидин: N-{-(5'-нитро-2'-фурил)-акрилиден}-1-аминогиндантоин, температура плавления Тпл. -260°С, молекулярная масса - 264,20.

Синтез медицинских препаратов фуранового ряда осуществляют с использованием в качестве исходного сырья фурфурола и его производных.

Они не являются антибиотиками и отличаются от истинных антибиотиков механизмами воздействия на микробов, а также по эффективности и общему воздействию на организм человека. 5-Нитрофурановые соединения - кристаллические соединения, имеющие окраску от светло-желтой до темно-красной или бурой. Все нитрофурановые препараты, как правило, плохо растворимы в воде, хорошо - в диметилсульфоксиде и диметилформамиде. Они также отличаются друг от друга по термической стойкости.

Весьма существенно, что устойчивость микробов к нитрофуранам развивается медленно и не достигает высокой степени. Антимикробная активность нитрофуранов проявляется как в отношении грамположительных (стрептококки, стафилококки), грамотрицательных бактерий (эшерихия, сальмонеллы, шигеллы, протей, клебсиелла, энтеробактер) и простейших (лямблии), так и бартонелл, кокцидий, гистомон, гексамитий, трипаносом, лептоспир, возбудителей грибковой инфекции и ряда крупных вирусов. В анаэробных условиях нитрофураны тормозят ацетилирование коэнзима А, без которого невозможно включение пировиноградной кислоты в трикарбоновый цикл, вследствие чего нарушается образование лимонной кислоты из щавелевой и уксусной. Фурагин также избирательно действует на бруцелл свиного и бычьего типов, подавляя рост большинства штаммов в концентрации 5-20 мкг/мл.

Фурагин является оригинальным антибактериальным препаратом широкого спектра действия, растворимость его в воде составляет 4 мг/л. Он относится к термостойким антибактериальным препаратам, выдерживает без разложения и изменения функциональных свойств воздействие высоких температур. Не являясь антибиотиком, он имеет меньше нежелательных эффектов, обладает меньшим побочным действием. Оказывает также бактериостатическое воздействие на мочеполовую систему, поскольку выводится с мочой.

Для хирургической нити используют полиамидную крученую нить (ТУ 6-13-00209556-167-2002) или полиамидную плетеную нить (ТУ 9398-001-93420730-2006) линейной плотности 15-360 текс.

Для биоразлагаемой оболочки используют полимолочную кислоту (ПМК), которая получается периодическим или непрерывным способом из молочной кислоты или лактида. Она наносится на нить из расплава при температуре 160°С. Оболочка содержит лекарственный препарат: фурагин.

Фурагин - антибактериальный препарат широкого спектра действия (Ф.с.42-1308-83).

Содержание полимолочной кислоты в биоразлагаемой оболочке хирургической нити составляет от 0,20-30,52 масс.%. При более высоком содержании полимера в оболочке нить становится очень жесткой и травмирует края раны. Кроме того, затрудняется процесс охлаждения нити с нанесенной на нее расплавленной ПМК. Меньшее содержание ПМК в оболочке не позволит достигнуть необходимой компактности нити.

Содержание фурагина в оболочке составляет 0,20-7,25. Для проявления антимикробного действия хирургических нитей достаточно содержание 0,20 масс.%. Меньшее количество не дает необходимого терапевтического эффекта. Увеличение содержания фурагина в нити выше 7,25 масс % не целесообразно, т.к. при увеличении его содержания не наблюдается дальнейшего увеличения биологической активности и снижается экономическая эффективность применения нити.

Хирургическую нить получают следующим образом.

В полимолочную кислоту в виде гранулята вводится порошок фурагина в необходимом количестве методом напыления. Затем полученная модифицирующая смесь вносится в плавильное устройство, при температуре 160°С плавится и через фильеру наносится в виде расплава на нить, направляется в камеру предварительного охлаждения, проходит через калибр, соответствующий определенному диаметру хирургического материала и направляется в камеру охлаждения, где происходит окончательное остывание нити. Охлаждение нитей производится потоком воздуха.

У полученных нитей определяются физико-механические показатели (разрывную нагрузку, удлинение), антимикробная активность и другие медико-биологические свойства, которые представлены в таблицах 1 и 2. В этих таблицах приведены основные медико-технические и медико-биологические свойства нитей.

Антимикробная активность нити определяется методом агаровых пластин по исследованию in vitro радиуса задержки роста тест-культуры Bacillus Subtilis L-12 (Вас/Sub/) (Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования под ред. Бирберг Н.О., М., Медиздат, 1982 г.).

Скорость биодеструкции определяется по потере прочностных показателей нитей в процентах от исходной прочности после выдерживания ее при повышенных температурах 65, 75, 85°С в среде 0,025М водного раствора натрия фосфорнокислого однозамещенного NaH₂PO₄ (рН=7,4).

Для этого образцы помещаются в колбы со 100 мл буферного раствора и устанавливаются в термостаты с заданными в них температурами. В фосфатный буферный раствор добавляется 0,2 г азида натрия (NaN₃) для ингибирования роста микроорганизмов и предотвращения их вклада в деструкцию.

Для измерения прочностных характеристик образцы вынимаются из буферного раствора, промываются дистиллированной водой и затем высушиваются в течение 4 часов при 40°С.

Количество образцов для испытаний на каждую температуру составляет не менее 10 шт. Съемы образцов в ходе испытания проводятся не менее 5 раз, периодичность съема:

- при Т=65°С каждые 5 суток;

- при Т=75°С каждые 4 суток;

- при Т=85°С каждые 3 суток;

Количество образцов, отобранных за один съем определяется следующим образом: от 3-5 образцов отрезаются отрезки длиной 30 мм, из этих отрезков случайным образом отбираются 7 образцов филаментов. Изменение прочностных характеристик нити оцениваются по изменению прочности составляющих ее филаментов таким образом: от 5 образцов отрезаются отрезки длиной 30 мм и используются для определения прочностных характеристик.

Значение прочностных характеристик в исходном состоянии и после каждого съема принимаются равными среднему арифметическому значению соответствующей серии испытаний.

Количество животных с признаками осложненного течения раневого процесса определяется визуально. В каждой серии используется по 18 животных (таблица 1).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В полимолочную кислоту (ПМК) вносится фарагин в количестве 10% от ее массы. Полученной смесью при температуре 180°С обрабатывается полиамидная плетеная нить толщиной 15 текс, затем охлаждается воздушным потоком.

Получается хирургическая нить, имеющая следующий состав, масс %:

Свойства полученной нити приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 2.

Аналогично примеру 1 получается хирургическая нить, обрабатывается полиамидная крученая нить толщиной 360 текс расплавом полимолочной кислоты, содержащим 20% фурагина.

Получается хирургическая нить, имеющая следующий состав, масс.%:

Свойства полученной нити приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 3.

Аналогично примеру 1 получается хирургическая нить, обрабатывается полиамидная плетеная нить толщиной 90 текс расплавом полимолочной кислоты, содержащим 15% фурагина.

Получается хирургическая нить, имеющая следующий состав, масс %:

Свойства полученной нити приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 4.

Аналогично примеру 1 получается хирургическая нить, обрабатывается полиамидная крученая нить толщиной 220 текс расплавом полимолочной кислоты, содержащим 10% фурагина.

Получается хирургическая нить, имеющая следующий состав, масс.%:

Свойства полученной нити приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 5.

Аналогично примеру 1 получается хирургическую нить, обрабатывается полиамидная крученая нить толщиной 360 текс расплавом полимолочной кислоты, содержащим 15.5% фурагина.

Получается хирургическую нить, имеющая следующий состав, масс.%:

Свойства полученной нити приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 6 (по прототипу).

Раствор в этиловом спирте сополиамида -капролактама и гексаметилендиаммонийадипината, содержащим в 800 г этилового спирта 50 г сополиамида, 50 г панаксела и 100 г доксициклина наносится на полиамидную нить 90 текс на установке непрерывного действия и затем сушится при температуре 150°С.

Получается хирургическая нить, имеющая следующий состав, масс %:

Получают антимикробную хирургическую нить, обрабатывая готовую композиционную нить толщиной 90 текс, пропуская ее через антимикробную композицию, содержащую 5,0 масс % сополиамида, 5,0 масс % доксициклина, 10 масс % панаксела. Избыток раствора удаляется на прижимных роликах и нить направляется в первую термокамеру для частичного удаления растворителя, а затем во 2-ую термокамеру для окончательного удаления растворителя. Температура сушки в 1-ой термокамере 70±5°С, во второй 140±5°С.

Свойства полученной нити приведены в таблицах 1 и 2.

Как видно из таблицы 1, введение в нить фурагина позволяет получить хирургическую нить с антимикробными свойствами и способностью ускорять процессы разложения хирургических полиамидных нитей, что позволяет отнести их к классу биоразлагаемых шовных материалов. При этом модифицирующая композиция положительно сказывается на регенерации тканей и улучшает течение процесса эпитализации.

Результаты оценки потери прочности нитей после выдерживания их в модельных буферных смесях, имитирующих поведение процессе применения по назначению, фиксирует четкое направленное воздействие пленочного покрытия из биоразлагаемого полимера-полимолочной кислоты на стабильность нитей в организме. С увеличением содержания в заявляемой нити полимолочной кислоты скорость деструкции (разложения нитей) резко увеличивается. Так, например, через 45 суток нить в зависимости от состава нити теряет от 8 до 50% исходной прочности, в то время как нить по прототипу только 2%. Причем, в первые 15 суток она сохраняет свои свойства без изменения. А ведь именно в это время формируется фиброзная ткань в условиях наличия в раневой ткани инородного тела. Стандартная полиамидная нить (капроновая) полностью разлагается в организме в течение 1-1.5 лет.

Гистологические исследования раневых поверхностей (таблица 2) показывают, что при использовании заявляемой хирургической нити размеры ямки и гипертрофированного эпителия (рубца) уже на ранних стадиях заживления (через 3 дня) значительно отличаются от таковых для нити по прототипу. Протяженность, толщина рубца и глубина ямки значительно меньше, чем у прототипа. Такая же картина наблюдается и на более поздних сроках заживления. Особенно резкое отличие наблюдается в ширине рубца и толщине гипертрофированного эпителия. По-видимому, это влияние протекания процессов разложения конструкционного элемента в ране - хирургической нити, скрепляющей края раны. В случае использования заявляемой нити в этих процессах уменьшается размер инородного тела (нити) в раневой ткани, что положительно сказывается на течении раневого процесса и образовании полноценной малодефектной рубцовой ткани.

Таким образом, полученные результаты цитологических и гистологических исследований указывают на значительное преимущество использования в качестве полимера для пленочного покрытия хирургической нити - полимолочной кислоты по сравнению с прототипом.

Введение в хирургическую нить фурагина придает нити способность подавлять инфекцию, спровоцированную большинством как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе устойчивых к другим антибиотикам, о чем свидетельствуют количество животных с признаками осложненного течения раневого процесса. Причем заявляемая нить характеризуется не только меньшим количеством осложненного признаками гнойно-воспалительных реакций раневого процесса, но и общим количеством осложненных раневых процессов по сравнению с прототипом. По-видимому, также сказывается влияние такого свойства фурагина, как меньшее привыкание к антибактериальному препарату и сохранение чувствительности к нему.

Кроме того, заявляемая нить имеет повышенную разрывную нагрузку и меньшее удлинение, что делает ее более удобной в применении и улучшает манипуляционные свойства. Использование в качестве оболочки нити биоразлагаемого полимера-полимолочной кислоты делает нить более эластичной и менее травматичной и значительно упрощает процесс использования хирургической нити.

Заявляемая хирургическая нить получается более простым одностадийным способом по сравнению с многостадийным способом по прототипу, что значительно ее удешевляет. Кроме того, отсутствие растворителя делает процесс производства заявляемой нити более экологичным.

Основные медико-технические и медико-биологические свойства нитей	Таблица 1
Прим ер	Толщин нити текс	Физико-механические свойства	Модифицирующая смесь, %	Содержание в нити, %	Антимикробная активность, мм Вас.Sub.	Потеря прочности нитей после выдерживания в буферном растворе при различных температурах, % от исходной прочности	Количество животных с признаками осложненного течения раневого процесса
		Разрывная нагрузка, кгс/гс/ текс	Удли нение, %	Поли молочная кислота	Фурагин	Полимолочная кислота	Фурагин		65°С	75°С	85°С	Гнойновоспалительные	Прочие	Все го
									15 суток	30 суток	45 суток	15 суток	30 суток	45 суток	15 суток	30 суток	45 суток
1	2	3	4	5	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22
1	15	0.93 69.90	16.6	90.0	10.0	10.0	1.00	28	10.2	14.2	18.6	12.1	15.1	20.0	10.1	18.1	20.7	1	1	2
2	360	19.16 53.22	34.3	80.0	20.0	30.52	7.25	42	10.2	18.0	35.0	20.0	28.0	38.0	20.1	30.2	50.2	0	0	0
3	90	4.84 53.83	20.4	85.0	15.0	15.0	2.25	34	12.4	10.1	18.1	14.1	17.1	21.1	15.1	26.1	28.0	0	1	1
4	220	10.73 48.75	25.4	90.0	10.0	0.2	0.2	5	2.4	3.8	6.2	2.4	4.0	7.1	3.4	4.5	8.2	1	1	1
5	360	19.16 53.22	34.3	84.5	15.5	25.8	3.95	38	10.0	16.7	30.2	17.1	22.1	36.3	15.5	30.3	40.6	0	0	0
6 про то-тип	39	1.18 30.5	42.1	Сополиамид - 5.0	Доксициклин-5.0, Пана ксел10.0	Сополиамид - 15.50	Доксицикин - 10.15, Панаксел - 7.25	34									2.1	1	1	2

Таблица 2
Величина и качество различных структур области заживающих ран через 3/5/7 суток
Пример	Размеры ямки, мкм	Размеры гипертрофированного эпителия, мкм	Ширина рубца, мкм	Количество дериватов кожи в п/з
Глубина	Ширина	В низу	На поверхности повреждения
в толще	На поверхности	толщина	протяженность	толщина	протяженность
1	190.1	190.2	350.8	69.4	124.1	58.8	392.4	44.5	68
	нет или	нет или	70.1	400.8	60.4	280.3	22.2	12
	110.6	16159	-	-	87.7	350.4	19	11.0
-	-
2	130.0	79.7	131.2	59.3	121.6	61.0	350.6	29.4	9.94
	нет или	нет или	66.4	119.0	63.2	395.9	20.09	15.86
	105.1	107.7	-	-	73.44	345.33	11.8	16.78
-	-
3	146.5	131.5	146.3	78.33	114.3	71.8	450.2	31.7	8.71
	нет или	нет или	66.1	131.25	66.1	131.25	22.0	13.02
	76.8	82.6	-	-	71.1	300.8	13.77	15.1
-	-
4	200.0	105.4	191.4	86.24	16.5	75.4	505.3	39.8	6.45
	нет или	нет или	87.1	184.15	75.9	239.4	26.2	8,5
	129.1	105.4	-	-	75.01	369.8	16.2	10.5
-	-
5	144,5	90.4 |	132.2	74.2	127.5	62.0	382.4	31.5	9.14
	нет или	нет или	87.1	127.5	63.3	413.5	22.3	13.86
	100,4	110.7	-	-	73.55	356.4	12.8	15.84
-
6	176	99.5	176.3	78.33	124.3	71.8	460.2	35.7	8.71
прототип	нет или			66.1	151.25	66.1	151.25	24.09	13.02
	66.8			-	-	71.1	317.83	13.77	15.1
-	-	-

Хирургическая нить, включающая полиамидную нить с пленочным покрытием на основе биоразлагаемого полимера с добавками лекарственного препарата, отличающаяся тем, что нить представляет собой ядро из полиамидной крученой или плетеной нити, а пленочное покрытие является оболочкой из биоразлагаемого полимера, представляющего собой полимолочную кислоту, содержащую лекарственный препарат - фурагин, при следующем соотношении компонентов, мас.%: