Способ получения оптически акивных или рацемических производных простановых кислот или их солей

 

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЛИ РАЦЕИИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОВОЙ:

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оптически активных или рацемических производных простановой.кислоты общей формулы где Я вЂ .водород или алкил с 1-12 ат(1 с мами углерода;

Rg — алкил с 2-7 атомами углерода;

Rg — водород, окси-, триалкил (С -С ) силокси- или тетрагидропиранил-2-оксигруппа; .

Х вЂ” группа формулы -C"

Н0 или . -C- где, R> — винил, 1 Ъ

ОН

R5 метилвинил, циклопропил;

У вЂ” группа формулы С =О, - С"

/ ф

Н ОН или -CZ — группа - (СН 2) а -, цис-СН СН-СН(СН 2)п-, - (CH2)nS СН или (СН )пОСН ", где n — целое число от 3 до 5 при условии, что если

1О Z — (СНр),5СН, то Rg — водород, или их солеи в случае, когда R — водород, или их солей в случае, когда

R — водород.

Известен способ получения проста111 гландина Е„, заключающийся в том, что соответствующее производное циклопентенона подвергают взаимодействию с (3-оксиоктенил)литиокупратом 1 ).

20 Цель изобретения - способ получения новых оптически активных или рацемических производных простановой кислоты общей формулы 1 или их солей, основанный на использовании известной

25 реакции.

3877!

55

3 87

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения оптически активных или рацемически про.изводных простановой кислоты формулы 1 или их солей соединение общей формулы где 2 имеет укаэанное значение;

Р,1 — алкил с 1-12 атомами углерода;

R> — водород, триалкил (С„-C ) силокси- или тетрагидропиранил-2-оксигруппа, подвергают взаимодействию с литиокупратом общей формулы

17-бц 2 Н б

„c=r.. н CHg) О ь(бнь)

1 Зр где R 0 и Вримеют указанные значения, V. — низшии алкильный радикал, и в полученном соединении общей формулы

О

zan/

034

1б,,н

У

Н быг В, бн,(оф (бн,), 2 где R1 R1. R3 и R имеют указанные значения, проводят снятие эфирных или сложноэфирных групп с помощью слабой кислоты и полученное соединение общей формулы 1 где У -, С = О, выделяют в свободном виде или в виде соли или для получения соединений общей формулы 1, где Y — -C;- или -СЪн Ь

НО обрабатывают комплексным гидридом щелочного металла, таким как боргидрид натрия с последующим выделением целевых продуктов в виде оптических изомеров или рацематов или их солей.

Производные простановой кислоты общей формулы 1 обладают гипотензивным, бронхорасширяющим и противовоспа-5

50 лительным действием. Они могут также использоваться в качестве противоязвенных препаратов при лечении повышенной секреции желудка и некроза желудка, для защиты от язвенной болезни и других желудочных заболеваний, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных лекарств, например индометацина, аспирина и фенилбутазона. Соединения общей формулы 1 являются эффективными средствами, вызывающими аборт, роды и менструацию, а также регуляторами оплодотворения и течки у животных. Они также оказывают регулирующее действие на центральную нервную систему.

Пример I. Получение 4-триметилсилокси-1-октина. К холодному раствору 166 r 4-окси-1-октина и

240 г имидазола в 1 л диметилформамида по каплям добавляют 202 г хлортриметилсилана. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 23 дн. Затем смесь разделяют водой и гексаном. Гексановый слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. После перегонки остатка получают бесцветную жидкость с температурой кипения 38 С/0,2 мм. о

Пример 2. Получение 1-иод-4-триметилсилокси-транс-1-октена.

К перемешиваемому раствору 0,2 мол свежеприготовленного бис (3-метил-2-бутил)-борана в 300 мл тетрагидрофурана при 0-5 С по каплям добавляют раствор 19,8 г 4 -триметилсилокси-1-октина в 30 мл тетрагидрофурана.

Полученную смесь перемешиван>т при комнатной температуре несколько часов, охлаждают на ледяной бане и обрабатывают 53 г окиси триметиламина.

Смесь перемешивают в течение нескольких часов при 25-40оС затем выливают в 2 л 15Х-ноге водного раствора едкого натра. Полученную смесь сразу обрабатывают раствором 140 г иода в 300 мл тетрагидрофурана. Через

0,5 часа органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром.

Соединенные органические слои промывают водой, раствором тиосульфата натрия и рассолом, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают масло.

II р .и м е р 3. Получение 4-окси-1-иод-транс-1-октена. 23 r 1-иод-4-триметилсилокси-транс-1-октена

1 растворяют в смеси 200 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл тетрагидро5 фурана .и 50 мл воды. После растворения добавляют толуол и смесь выпаривают. Оставшееся масло хроматографируют на силикагеле гексаном, постепенно обогащаемом бензолом, затем ацетоном и получают 16 г масла.

Пример 4. Получение 4-оксо-l-иод-транс-1-октена. К перемешиваемой суспензии 6,15 r хлорхромата пиридиния в 20 мл метиленхлооида добавляют 450 мг ацетата натрия. Через

5 мин добавляют за один раз раствор

3,65 г 4-окси-1-иод-транс-1-октена в 15 мл метиленхлорида. Темную смесь перемешивают при комнатной температуре 75 мин, разбавляют 50 мл эфира и декантируют. Твердый шламм повторно промывают эфиром и декантируют. Соединенные растворы перколируют через флорисил. Раствор выпаривают и полу-. чают оранжевое масло.

Пример 5. Получение 4-окси-4-.винил †-иод-транс-1-октена. К пере мешиваемому раствору 7,8 мл винилмагнийхлорида (2,3 М в тетрагидрофуране) при -25oC добавляют 15 мин раствор 3,55 г 4-оксо-1-иод-транс-1-октена в.,20 мл тетрагидрофурана..

После добавления раствор перемешивают 30 мин (-20)-(-15)оС. Водную фазу отделяют и экстрагируют гексаном.

Соединенные гексановые экстракты промывают водой и рассолом. Раствор сушат сульфатом магния и выпаривают.

Остаток хроматографируют на силикагеле на сухой. колонке бензолом и получают жидкость.

Пример 6. Получение 4-триметилсилокси-4-вилин-1-иод-транс-1 †.

-октена. К перемешиваемому раствору

456 мг 4-окси-4-винил-1-иод-транс-1-октена и 320 мг имидазола в 1 мл диметилформамида добавляют 0,23 мл хлорметилсилана 3 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре:

22 ч и разделяют смесью .холодного гексана и воды. Гексановый слой дваЖ ды промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают масло.

Пример 7. Получение 9-оксо-lid,l6-диокси-16-винил-13-транс-про стеновой кислоты. К перемешиваемому раствору 555 мг 4-триметилсилокси-4-винил-1-иод-транс-1-октена в 2 ил эфира добавляют раствор третбутиллития в пентане (1,6 М) 10 мин при

-78 С. Раствор перемешивают при - 78

1,5 ч и при -50 С 30 мин и получают

873877

l-литио-транс-алкен. В колбе перемешивают смесь 0,21 г 1-медь (1)-1-пен-тина, 0,7 мл триамида гексаметилфосфора и 2 мл эфира до получения прозрачного раствора. Этот раствор добавляют 10 мин к перемешиваемому раствору 1-литио-транс-алкена при -78 С. о о

Раствор перемешивают 2 ч при - 78 С, затем его обрабатывают раствором

10 580 мг 4-(триметилсилокси)-2-(6-карботриметилсилоксигексил)-циклопент-2-ен-1-она в 3 мл эфира 10 мин. После выдержки в течение 10 мин при — 78C раствор перемешивают ч при — 40

15 до -50 С и при -35 до -30 С 1 ч. Раствор охлаждают до -50 С, выливают в

100 мл насьпцениого раствора хлористого аммония и разбавляют эфиром. Opiaническую фазу отделяют, промывают во?д дой и разбавленной соляной кислотой, фильтруют через диатомную землю, фильтрат промывают водой и рассолом и сушат сульфатом магния. После выпаривания раствора получают сырой бис-три25 метилсилильный эфир в виде масла. Масло обрабатывают раствором 10 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин зо и разбавляют 50 мл толуола. После выпаривания при 33 С в вакууме остаток хроматографируют на силикагеле с

1Х-ной уксусной кислотой в этилацетате и получают масло.

Пример 8. Получение н-бутил35 циклопропилкетона. К сильно перемешиваемому раствору 31,0 г циклопропанкарбоновой кислоты в 330 мл эфира

1 ч при 5-10ОС добавляют раствор н-бу, 40 тиллития (748 ммол) в почти 750 мл смеси эфир-гексан 2:1. Полученную суспензию разбавляют 300 мл эфира и перемешивают при комнатной температуре 2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником 2 ч. Затем

45 смесь охлаждают и выливают в несколько порций смеси льда и 4 н. солянои кислоты (1:1). Эфирные фазы соединяют вместе, промывают рассолом, раствор ом карбоната натрия и снова рассо. лом. Экстракт сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток перегоняют и получают жидкость с температурой кипения 102-104 С/80 мм рт.ст.

П р и м е. р 9. Получение 4-циклопропил-4-окси-1-октана. К перемешиваемой при кипении с обратным холоС дильником суспензии амальгАмы, полученной из 6,2 r магния и 50 мг хло873877

45

55

Пример ы 21-25. По методике примера 10 приведенные в табл. 4 4рида ртути (2), суспендированной в

60 мл эфира, добавляют I ч раствор смеси 30,4 r н-бутил-циклопропилкетона и 29,8 r пропаргилбромида в

65 мл эфира. После реакции при температуре кипения с обратным холодильником смесь охлаждают . ще 30 мин до

0 C и обрабатывают 35 ."л насьпценного раствора хлористого аммония. Затем смесь разбавляют эфиром и фильтруют 10 через целит. Фильтрат промывают рассолом, сушат карбонатом калия и выпаривают. Остаток перегоняют и получают жидкость с температурой кипения

93-94 С/12 мм рт.ст.

Пример 10. Получение 4-циклопропил-4-триметилсилокси-I — îêòèíà.

К перемешиваемому раствору 27,8 г

4-циклопропил-4-окси-1-октина и

33,3 r имидазола в 130 мл диметилформамида при 5 С 5 мин добавляют о

24 мл хлортриметилсилана. Раствор перемешивают при комнатной температуре

l7 ч, затем распределяют в 600 мл гексана и 250 мл ледяной воды. Гек- 25 сановую фазу отделяют, промывают водой и рассолом. Раствор сушат сульфатом магния, выпаривают и получают жидкость.

Л р и м е р 11. Получение 4-циклопропил-4-триметилсилокси-1-(три-н-бутилстаннил) -транс-1-октена. Перемешиваемую смесь 23,8 г 4-.циклопропил-4-триметилсилокси-l-октина, 28 мл гидрида тои-н-бутилолова и 50 мг азо35 бисизобутиронитрила в атмосфере азоO та, нагревают до 85 С. После развившейся экзотермической реакции смесь нагревают 1 ч до 130 С.

Сырой продукт выпаривают перегон-, 40 кой и получают жидкость.

Пример ы 12-14. По методике примера 8 получают по реакции соответствующего алкиллития -с циклопропанкарбоновой кислотой следующие циклопропилалкилкетоны, приведенные в, табл. l.

Пример ы 15-18. По реакции вийиллития с требующейся карбоновой кислотой получают следующие винилкетоны, указанные в табл. 2.

Пример ы 18(a-d)-20. По методике примера 9 по реакции пропаргил3 магний-бромида с кетонами из табл. получают следующие 4-замещенные-1-алкин-4-олы.

-замещенные-1-алкин-4-олы превращают в их соответствующие триметилсилильные эфиры.

Пример ы 27-32. По методике примера 11 по реакции гидрида три-н-бутилолова с предшественником !—

-алкинов из табл. 5 получают следующие 1-(три-н-бутилстаннил)-4-замещенные-4-триметилсилокси-транс-I-алкены.

Пример 33. Получение 9-оксо-Ill,l6-диокси — 16-циклопропил-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты. К перемешиваемому раствору 11,54 r 4-циклопропил-4-три-метилсилокси-1†(три-и-бутилстаннил)-транс-1-октена о в 1О мл тетрагидрофурана при -78 С добавляют 10 мин 9,1 мл 2,4 M н-бутил лития в гексане. Полученный раствор перемешивают при -70 С 10 мин, при -40 С 1 час и при -40 до -30 С

40 мин. К перемешиваемому при -78 С раствору добавляют раствор 2,84 г пентинилмеди, 10,8 мл три-н-бутилфосфина в 25 мл эфира. Полученный раствор перемешивают при -78 С 2 ч, о затем его обрабатывают 10 мин раствором 6,03 r 2-(6-триметилсилоксикарбонил -2 )-цис-гексенил-4-тримеfi тилсилоксициклопент-2-ен 1-она (табл. 6, ссылка А) в 20 мл эфира.

Через 10 мин раствор перемешивают при -50 до -40 С 1 ч, затем при -40 до -30 С 50 мин. Раствор снова охлаждают до -50 С и выливают в пере- . о мешиваемую смесь 600 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 300 мл эфира. Органическую фазу отделяют и промывают разбавленной соляной. кислотой, водой и рассолом.

Остаток, полученный после выпаривания растворителя, обрабатывают 120 мл ледяной уксусной кйслоты, 60 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды, смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, разбавляют 150 мл толуола и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на сухой колонке с силикагелем с помощью I -ной уксусной кислоты в этилацетате и получают масло.

Пример ы. 34-49. 9-Оксо-!1с1, l6-диокси-простадиеновые илн простеновые кислоты из табл. 6 получают по методике примера 38. В соответствии с описанным способом исходные

1-(три-н-бутилстаннил)-4-триметилсилокси-транс-I-алкены из табл. 6 обраба73877

Целевой циклопропилалкилкетон

Алкиллитий

Пример

Циклопропил-н-пропилкетон н-Амилциклопропилкетон

Циклопропил-н-гексилкетон н-Пропиллитий н-Амиллитий н-Гексиллитий

13

9 8 тывают н-бутиллитием и получают соответствующие транс-1-алкенил-литиевые производные, которые после обработки комплексом пентин-меди-три-н-бутилфосфин дают соответствующие транс-1—

-алкенкупраты, последние обрабатывают 4-оксициклопент-2-ен-1-онами, указанными в табл. 6. Полученные триметилсилильные эфиры 9-оксо-lid.,16-бис (триметилсилокси)-простадиеновой или простеновой кислот гидролизуют ,обработкой смесью -уксусная кислотатетрагидрофуран-вода.

Пример 50. Получение 9d 1!с,, 16-триокси-lб-циклопропил-5-цис,13-транс-простадиеновой кислоты. К перемешиваемому раствору 785 мг 9-оксо-Ild„ I6-диокси-l6-циклопропил-5-цис,.

13-транс-простадиеновой кислоты (пример 33) в 12 мл тетрагидрофурана при

-70 С добавляют 12 мл 0,95 M растворао пергидро-9 -борафеналилгидрида лития в тетрагидрофуране. Раствор перемешивают при -78 С 30 мин, нагревают до

О 15 мин и обрабатывают 0,6 мл воды. о

Смесь распределяют эфиром и раствором карбоната калия. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток .хроматографируют на колонке с сили1 кагелем с помощью 1Х-ной уксусной кислоты в этилацетате и получают вяз кое масло.

Пример ы 51-67. Восстановление 9-оксо-производных, перечисленных в табл. 7, пергидро-91 -борафеналил гидридом лития по методике примера 50 дает 9<1;окси-простадиеновые и простеновые кислоты, укаэанные в табл. 7.

Пример ы 68-75. Обработка циклопентенон-алкильных эфиров из табл. 9 купратным производньв4 1-(тры-н-бутилетаннил-4-циклопропил-4-триметилсилокси)-транс-1-октена (пример )1) по методике примера 33 или купратным производным 4-триметилсилокси-4-винил †1 †-транс-1-октена (пример 6) по методике примера 7 с последующим удалением триметилсилильной группы по методике примера 33 дает алкильные эфиры 16-замещенных-16-окси- простеновых кислот, указанных в табл. 8.

Пример ы 76-83. Омыление алкильных эфиров 16-замещенных-16-окси10 простеновых кислот из табл. 9 с помощью 0,5 н. едкого кали в смеси метанол-вода 10:1 при комнатной температуре 24 ч с последующим подкислени- ем и экстрагированием эфиром дает !6-!

5 -замещенные-16-окси-простадиеновые или простеновые кислоты из табл. 9.

Пример 84. Получение и разделение 9+,Ild,,16-триокси-!6-циклопропил-5-цис-13 -транс-простадиено20 вой кислоты и 9р,1ld,16-триокси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты.

К перемешиваемому охлалдаемому льдом раствору 350 мг 9-оксо-11с!.,1625 -диокси-lб-циклопропил-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты в 50 мл этанола добавляют 408 мг боргидрида натрия мелкими порциями в течение

1 мин. Смесь перемешивают при О С о

30 5 мин при комнатной температуре 1 ч °

Основную массу этанола отгоняют, остаток распределяют холодной разбавленной соляной кислотой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют и промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Оста-. ток хроматографируют на силикагеле и получают масло, элюируют сначала

8cL,11о,l6-триокси-16-циклопропил-540 -цис-13-транс-простадиеновую кислоту; (второй элюат) масло 9с!.,11с!.,16-триокси-lб-циклопропил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота.

Пример ы 85-!03. Обработка

9-оксо-простагландинов из табл. 10 боргидридом натрия по методике примера 100 с последующим хроматографи-. рованием дает 9Ch-окси и 9р-окси простагландины из табл. 10.

Таблица 1

873877

Таблица 2

Пример Карбоновая кислота

Целевой алкилвинилкетон э

15 н-Масляная кислота н-Пропилвинилкетон

16 н-Валериановая кислота н-Бутилвинилкетон

l7 н-Капроновая кислота и-Амилвинилкетон .

Таблица 3. Пример

Исходный кетон Целевой 4-замещенныйиз примера -1-алкин-4-ол

4-Циклопропил-4-окси-1-гептин

4-Циклопропил-4-окси-1-ионин

4-Циклопропил-4-окси-1- децин

4-Окси-4-винил-1-гептин

4-Окси-4-винил-1-ионин

18а

18b

18с

180

15

19

4-Окси-4-винил-1-децин

20

Таблица 4

1-Алкин-4-ол

Пример из примера

4-Циклопропил-4-триметилсилокси-1-гептин

18а

4-Циклопропил-4-триметилсилокси-1-ионин

4-Циклопропил-4-триметилсилокси-l""äåöèí

l8c

4-Триметилсилокси-4-винил-l-гептин

4-Триметилсилокси-4-винил-1-ионин .4-Триметилсилокси-4-винил-l,-децин

184

25

26

18 н-Энантовая кислота и-Гексилвинилкетон

873877!

Таблица 5

Исходные 1-алкины Целевой 1-(три-н-бутилстаннил)Пример из примера -1-транс-алкен

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-циклопропил-4-циклопропил-4-триметилсилокси-транс-1-гептен

21

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-циклопропил- 4-триметилсилокси-транс-1-ионен

22

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-цикло-, пропил-4-триметилсилокси-транс-1-децен

29

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-винил-4-триметилсилокси-транс-I-гептин

25

1-(Три-н-бутилстаннил)-4-винил-4-триметилсилокси-транс-I-нонен

I-(Три-н-бутилстаннил)-4-винил-4-триметилсилокси-транс-1-децен

32

Таблица 6

9-Оксо-lid, 16-циклопропил-20-нор-13-транспростеновая кислота

126

9-Оксс -1!с, 16-диокси-16— циклопропил-20-метил-1 3-транс-простеновая кислота.

126

9-Оксо-114,,lб-диокси- 16-циклопропилг20-этил-,13-транс"простеновая кислота

36 126

9-Оксо-1Ik,lб-диокси-16-винил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

37 126

9-Оксо-llcL,16-диокси-l6-винил-20-метил-!3-транс-простеновая кислота

9-Оксо-1 М, 16-диокси-16-винил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

126

32. 39 126

873877

Продолжение табл. 6

126

41 А

28

42 А

43 А

44 А

45 А

46 А

127

128

49А 129

49С

I29A

49Д

129В

А 4-триметилсилокси-2-(6-карботриметилсилокс)-2-цис-гексенил)-циклопент-2-ен-1-он.

47 А (по методике примера 7) 9-Оксо-lid,lá-диокси-lб-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-lid,lá-диокси-l6-циклопропил-20-нор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-lid,16-диокси-lб-циклопропил-20-метил-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо- l le, 1 6-диокси-! 6-циклопропил-20-этил-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-lid,,lá-диокси-lб-винил-20-нор-5 -цис,13-транспростадченовая кислота

9-Ок со-1 I d1., 1 6-диокси-1 6-винил-20-метил-5-цис,13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-11-4.,16-диокси-lб-винил-20-этил-5-цис>13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-110 ;16-диокси-16-винил-5-цис,13-транс-простадиеновая кислота

Метиловый эфир 1-9-оксо-lick, l6-диокси-16-винил-13-транс-простеновой кислоты

Метиловый эфир 1-9-оксо-llcL, 16-диокси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты

9-Оксо-lid, 16-диокси-16-винил0

-5-цис-l3-транс-2а,2в-бисгомопростадиеновая кислота 9-Оксо-lid„ 16-диокси-16-циклопропил-13-транс-3-окса-просте-! новая кислота I

9-Оксо- I 14,, 1 6-диок си-1 6-винил-l3-транс-3-окса-простеновая кислота

873877

Таблица 7

Пример

5l

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

48

67

49А

67а

Исходная 9-оксопростадиеновая или простеновая кислота по примеру

Целевая 9cl,,lip,l6-триокси-простадиеновая или простеновая кислоты

9cI,lid,I6-Триокси-l6-циклопропил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

9*,II*,16-Триокси-lб-циклопропил-20-метил-13-транс-простеновая кислота

94 11 4; 1 6-Триокси-1 6-циклопропил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

9 ek, 1 1 с1 1 6-Триокси — 1 6-винил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

9d,, l l cL,, I 6-Три окс и-1 6-винил-20-метил-13-транс простеновая кислота

94,lid.,l6-Триокси-lб-винил-20-этил13-транс-простеновая кислота

9*, 11с1,16-Триокси-16-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9cI.,IicI,,l6-Триокси-16-циклопропил-20-нор-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9 lld.,16-Триокси-16 — циклопропил-20-метил-5-цис,lЗ-транс-простадиеновая кислота.9,lIcl,l6-Триокси-16-циклопропил-20-этил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9*,11,16- Триокси-16-винил-20-нор-5-цис,13-транс-простадиеновая кислота

9cL,I1с1.,16-Триокси-16-винил-20-метил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9 1,,I!cd,16-Триокси-lб-винил-20-этил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9@1,llcl,,lá-Триокси-lб-винил-5-цис, 13-транс"простадиеновая кислота

9 .,lich,I6-Триокси-16-винил-13-транспростеновая кислота

Метиловый эфир 1-9й,,lleL,I6-триокси-16-винил-13-транс-простеновой кислоты

Метиловый эфир 1-9с! IId,l6-триокси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты

9cI, I ld, 16-Триокси-16-винил -5-цис-13-транс-2а,2в-бис-гомопростадиеновая кислота

20

873877

Продолжение табл. 7

9с(,,11А,16-Триокси-lб-циклопропил-5-цис, 13-транс-2а,2в-бнсгомопростадиеновая кислота

49В

67В

9d„ ll<,l6-Триоксициклопропил-13-транс-3-окса-простеновая кислота

49С

67С

67Д

9cI,,11cL;16-Триокси-16-винил-13-транс-3-окса-нростеновая кислота

49Д

Таблица 8

Пример

70

-простеноат

Исходный алкильный эфир циклопентенона

68 2-(6-Карбометокси-2-цис-гексенил)циклопент-2-ен- 1-он (патент США 3873067) 2-(6-Карбометокси-2.— .

-цис-гексенил)цикло-пент-2-ен-1-он (патент США Ф 3873607)

2-(6-Карбэтоксигексил)-2-циклопентенон (патент CIIIA У 3873607) 7l 2-(6-карбэтоксигексил)-2-циклопен генон (патент США 9 3873607) 72 2-(6-Карбэтокси-5-тиагексил)-2-циклопентенон

73 2-(6-Карбэтокси-5-тиа.гексил)-2"циклопентенон (патент США В 3873607) 74 2-(6-Карбэтокси-5-оксагексил)-2-циклопентенон (патент США Ф 3873607) 2»(6-Карбэтокси-.5-оксагексил)-2«циклопентенен (патент СЩА У 3873607) Исходный 1-(три-н-бутилстаннил-4-триметилсилокси)-транс-1—

-алкен из примера

Целевой алкильный эфир 16-замещенной-1-окси-простадиеновой или простеновой кислоты

Метил-9-оксо-1 6-окси;

-16-,циклопропил-5-цнс,13-транс-простадиеноат.

Метил-9-оксо-!6 -окси-Iб-винил-5-цис, 13-транс-простадиеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16-циклопропил-13-транс-простеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16-винил-13-транс-простеноат

Этил-9-оксо-lб-окси-lб-.

-винил-3-авиа-13-трансЭтил-9-оксо-16-окси-16-циклопропил-3-тиа"13-транс-простеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16 винил-3-окса-13-транспростеноат

Этил 9-оксо-16-окси-16

-циклопропил-3-окса-13-транс-простен ат

873877

22

Таблица 9

11ри мер

76

77

78

79

72

-простеновая кислота

81

82

75

Таблица!0

Целевая 9 /f3,1Icl,lб-триокси-простадиеновая или простеновая кислота

9-о нов ено з п

9cl(fb,!Iд,I6-Триокси-16-ииклопропил-2О-иор-1З-транс-простеновая кислота

85

9d/(h,11 4рl6-Триокси-16-цикпопропил-20-метил-13-транс-простеновая кислота

86

9cl/fh,1ld,,16-Триокси-16-циклопропил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

87

9с /fh,lich,16-Триокси-lб-винил-20-нор-13-транс-простеновая кислота

88

9*/ f11, 1 1е!, 1 6-Три ок си-.винил-20-метил- l 3-транс-простеновая кислота

89

9cL/5,lId,,l6-Триокси-16-винил-20-этил-13-транс-простеновая кислота

90

9eL/ф,1!Ар!6-Триокси-lб-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9Й/ф,lld,16-Триокси-lб-циклопропил-20-нор-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9I

92

9с1/5,1ld„16-Триокси-lб-циклопропил-20-метил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

93

Исходный алкильный эфир простадиеновой или простеновой кислоты из примера

Целевая простадиеновая или простеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-циклопропил-5-цис-13-транс-поростадиеновая кислота

9-Оксо-lá-окси-lб-винил-5-цис, 1 3-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-16-окси — 16-циклопропил-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-винил-13-транс-простадиеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-винил-3-тиа-13-транс9-Оксо-16-окси-16-циклопропил-3-тиа-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-10-окси-16-винил-3-окса-13-транс-простеновая кислота

9-Оксо-16-окси-16-циклопропил-3-окса-13-транс-простеновая кислота

873877

Продолжение табл )О

9d/В,l)д,16-Триокси-)6-циклопропил-20-этил"5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

94 9d/1b, 1 l d,, 1 6-.Три ок си-1 6-винил-20-нор-5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

9д /Ib, 11*, 16-Триокси-l б-винил-20-метил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9cL/9,)!cL,16-Триокси-16-винил-20-этил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота

9dJ5,)1*,16-Триокси-16-винил-5-цис, )3-транс"простадиеновая кислота

9 /fh,lid,,16-Триокси-16-винил-1Э-транс-простеновая кислота

Метиловый эфир 1-9с)/9,))aL,,)á-триокси-lб-винил-13- транс-простеновой кислоты

Иетиловый эфир 1-9а)/@,1)с),16-триокси-)6-циклопропил-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты

93/5,1)d; 16-Триокси-lб-винил-5-цис-13-транс-2а, 2в-бисгоиопростадиеновая кислота

101

49А

101 à

9d/ Э, ) ) d„16-Триокси-l б-циклопропил-б-цис, 13-транс-2а, 2в-бисгомопростадиеновая кислота

9d/),))el-Диокси-lб-циклопропил-5-цис-) 3-транс-простадиеновая кислота

94„/ф,))А-Диокси-lб-винил -5-цис-13-транс-простадиеновая кислота

49В

1016

76, 102 !

1 03

9dj&,))d-Диокси-циклопропил-)3-транс-3-тиапростеновая кислота

t03a

9е /ф,))с -Диокси-lб-винил-13-транс-3-оксапростеновая кислота

1036

Формула изобретения

-СHO

Я 5 Винил 1

Х вЂ” группа формулы циклопропил, -С-, -С; ф

0 Н OH

Способ получения оптически активных или рацемических производных про становой кислоты общей формулы 1 б

YiO ф.Н Ц х 3 где К вЂ” водород или алкил с 1-12 атомами углерода, R †алкил с 2-7 атомами углерода

R — водород, окси-, триалиил (С -С ) силокси или тетрагидропиранил-2-оксигруппа, или -);OH

5 метилвинил или

У вЂ” группа формулы или -Сб /у

НО Ы

Z — группа -(СН )),-, цис-СН СНсСН (СН ) p, - (CH g) „SCHWA - или

-(CH<)>OCH,ãäå n — целое число от

3 до 5, при условии, что если 2— (CH@)BOSCH, то Rg — водород, 25

873877 ф

5 -Я . зЕ

У- бое я б. ((» . З

Н бН б 01, (1 - 3 3.Зг

Составитель Т. Левашова

Редактор М. Недолуженко Техред Ж.Кастелевич Корректор С. Шекмар

Заказ 9090/88 Тираж 446 .. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 .

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или их солей, в случае, когда

R< — водород, отличающийся тем, что соединение общей формулы !! где 1 имеет указанные значения; .

В, — алкил с 1-12 атомами углерода;

Rg — водород, триалкил (С -С ) 1 силокси- или тетрагидропир нил-2-оксигруппа, подвергают взаимодействию с литнокупратом общей формулы !1! где R и К 5 имеют указанные значения, V — низший алкильный радикал, и в полученном соединении общей формулы lV

26

О, ХСФ

03 с- д

У

Н юг Я, н,(о$ (Сн,),,Вг где В », R ., R и R< имеют указанные значения, проводят снятие эфирных или сложноэфирных групп с помощью слабой кислоты, и полученное соединение общей формулы 1, где Y - С=О, выделяют в свободном виде или в виде соли или для получения соединений общей

У формулы 1, где Y — -С- или

/"

Н 0

Н

-С-, обрабатывают комплексным го /

НО Н гидридом щелочного металла, таким как боргидрид натрия, после чего полученные продукты выделяют в виде

2S оптически активных изомеров или их рацематов или в виде их солей.

Источники. информации, принятые во внимание при экспертизе

1. С.J. Sih et.al. Asymmetric зо Total Synthes of (-) Prostag landin

Е „ and (-) Prostaqlandiп Е„. J .Am.

Chem. Soc. 1975, с.97,865.