Способ получения комплексов включенияс -циклодекстрином производных простациклинов

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (ii)847914 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 220978 (21) 2668853/23-04 (23) Приоритет — (32) 23. 09. 77 (31) С1-1770 (33) ВНР (51)М, К„.

С 07 С 177/00

С 07 С 35/06

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.07.81. Бюллетень Мо 26 (53) УДК 5 47 . 51 4 . .71.07(088.8) Дата опубликования описания 15.0781!

Иностранцы

Йожеф Сейтли, Марголна Сейтли, Дьердь Чех и Иштван ШтадлеР / (BHP1 (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие (71) Заявитель "Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра, PT" (ВНР) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ

С тз-- ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАЦИКЛИНОВ

ИООС

О. 5 ll !

ОН Н в том, что эндоперекись ооон заключающийся формулы

С5И

ОН подвергают кислому гидролиэу Г11

Изобретение относится к способу получения комплексов включения с

1о -циклодекстрином производных простациклинов общей формулы

COOL

ОН ОИ где R — водород или низш!тй алкил, обладающий фармакологической активностью

Известен способ получения проста- 15 гландина Х формулы

Цель изобретения — расширение ассортимента фармакологически активных производных простациклина.

Согласно изобретению описывается способ получения комплексов включения с J3 -циклодекстрином производных простациклинов общей формулы 1, заключающийся в том, что в содержащий фосфатный. буфер с рН 7,5-8,5 водный раствор р -циклодекстрина добавляют раствор производного простациклина общей формулы 1 в органическом растворителе — простом эфире, причем раствор р -циклодекстрина содержит 15-35 моль р -циклодекстрина на литр, а раствор простациклина

0,5-15 моль производного простациклина на литр при молярном соотноше нии обоих компонентов в пределах от

5:1 до 10:1, после чего целевые продукты выделяют.

Ъ

B качестве органического растворителя предпочтительно использовать диэтиловый эфир.

Наиболее предпочтительными комплексами включения по.данному способу являются комплексы с производными простациклина общей формулы 1, где

R — - водород или метил.

847914

Формула изобретения

О

СзНИ

Составитель Т. Левашова

Редактор М. Недолуженко Техред С. Мигунова Корректор M.Øàðoøè

Заказ 5548/88 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Комплексы включения с Р --циклодекстрином производных простациклина .общей формулы 1 существенно более стабильны и оказывают более длительное действие, чем свободные производные простациклина. Эти комплексы могут использоваться как эффективные лекарственные препараты при наличии тромббв и для предотвращения их образования.

Пример 1. К 1 мл фосфатного буферного раствора с рН-8 добавляют б мл дистиллированной воды.

В нагретом до ЗООC растворе растворяют 190 мг Р-циклодекстрина (содержание воды 14%). После полного растворения в раствор при постоянном перемешивании в течениес1 ч вводят раствор В мг простагландина Х в

31 мл простого эфира. При перемешивании и небольшом разряжении отгоняют эфир. После полной отгонки эфира смесь можно при постоянном перемешивании охладить до комнатной температуры (приблизительно в течение

1 ч). Затем раствор эамораживают и лиофилизируют обычным способом. Вес высушенного комплекса простациклин— -циклодекстрин 182 мг. Комплекс представляет собой белый, аморфный, легко растворимый в воде порошок.

Пример 2. 10 мг метилового эфира простациклина растворяют в

2 мл диэтилового эфира. Раствор добавляЮт к смеси, состоящей из 1 Мл фосфатного буфера с рН 8 и 5,5 мл дистиллированной воды, в которой при 30оС растворено 200 мг безводного -циклодекстрина. Смесь при небольшом разряжении перемешивают 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч встряхивают и раствор замораживают и лиофилиэируют. Получают 198 мг комплекса метиловый эфир простациклина — p -циклодекстрин в виде аморфного, белого, растворимого в воде порошка, который при нагревании разлагается без плавления.

1, Способ получения комплексов включения с Р -циклодекстрином производных простациклинов формулы 1

СООТГ

0Н где R — водород или низший алкил, 15 отличающийся тем, что в содержащий фосфатный буфер с рН 7,58,5 водный раствор -циклодекстрина добавляют раствор производного простациклина общей формулы 1, где

20 R — имеет приведенное значение, в органическом растворителе — простом эфире, причем раствор Р --циклодекстрина содержит 15-35 моль р †.циклодекстрина на, литр, а раствор простациклина 0,5-15 моль производного простациклина на литр прн молярном соотношении обоих компонентов в пределах от 5:1 до 10:1, после чего целевые продукты выделяют.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юÇ0 шийся тем, что в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что R означаЗ5 ет водород.

4. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что R означает метил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Corey E,I ° et al. Synthesis

of Vanes ProstagIandins Х. I Amer.

Chem. Soc. 1977, 99, 200б.