Способ получения 1-замещенных-4,5-диарил-2/замещенный тио/ имидазолов,их сульфоксидов или сульфонов

Авторы патента:

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/425 - тиазолы

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ЙАвИИТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08Р278 (И) 2574555/23-04 » 867301

Союз Советских

Социалистических республик ф (51) М. Кл. (23) Приоритет вЂ” (32) 09.02.77

05.01.78 (3l) 767219, 865831 (33) СШАС 07 О 233/84 //

А 61 К 31/415

Гасударственный намнтет

СССР аа делам наабратвннй о н аткрмтнй (53) УДК 547.781. .785.07 (088.8) Опубликовано 23098 t. Бюллетень № 35

Дата опубликования описания 230931 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сауль Карль Черковски и Томэс Рей Шарп (США) Иностранная фирма

"Е.И.Дюпон де Немур энд Компани" (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- ЗАМЕДЛЕННЫХ-4, 5-ДИАРИЛ-2(ЗАИЕ1ЦЕННЫй ТИО) ИМИДАЗОЛОВ, ИХ СУЛЬФОКСИДОВ ИЛИ СУЛЬФОНОВ. - -S(0$ где и

Q„-. у,,иу

II вЂ” СОН

Изобретение относится к способу получения новых 1-замещенных-4,5-диарил-2 (замещенный тио) имидазолов, их сульфоксидов или сульфонов общей формулы Н 5

Оили 2;

CF Hsm СГЗСНГ, одинаковые или различные и обозначат9т водород, СН О или фтор, -С4- алкил, аллил,.

СН2CHgN(Rg)g, -CH ORg, 2-тетрагидроФуранил.: о о

li liСККб « юг 1 щ

О О, 11 It II вЂ” CN(RtI)2 т CRy т ° САГ т

80zR@ цли вЂ” S02Ar где R > вЂ” метил, R4 вЂ” бензил, -СН СН ОСНЗ, R> - этил или бензил, Вь вЂ” метил;

Й1 вЂ” этил;

К в вЂ” метил:

Rg вЂ” метил, К та " С 1 "С т. - алкил;

О при условии, что если Rg

О 8 О

Н It It вЂ” @.4 вЂ” CN®З)2» вЂ” СОК, вЂ” А т

0 О п

CR,> СА, 802рю или вЂ” 802А6

867301 или и = О, обладающих противовоспалительной активностью

Известны 4-алкил-5-арил-1-замещенные 2-меркапто-имидазолы и 4-алкил-2-алкилтио-5-арил-1-замещенные имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью (1) °

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений указанной формулы, соединения формулы

У, У, где п, R< У, Y имеют указанные значения, .подвергают взаимодействию с соединевЂ” нием, выбранным из группы, содержащей С„ -С4 гялоидалкил, галоидаллил, галоидный диметиламиноэтил, галоид ный бензилоксиметил, галоидный1!Ь -метоксиэтоксиметил, галоидные ацилоксиметилы, где ацильная группà orpаничена алкилом или бензилом, С„ -С 4 алкил или бензил, галогенформат, галоиддиметил и галоиддиметилкарбамоил, диметилтиокарбамоилгалоид, 2-галогентетрагидрофуран, галоидароилы, С; -С4, галоидалкансульфонилы, галоидарилсульфонилы, С - алкилизоцианаты или ангидриды алканкарбоновых кислот с алкильными группами с 1-4 атомами углерода, при температуре от -78 С

О до точки кипения растворителя с выделением целевого продукта, Пример 1. 1-Бензилоксиметил-4, 5-дифенил-2- (1, 1, 2, 2-тетрафторэтилтио) имидазол.

Смесь из 3,5 г,(0,01 моль) 4,5-дифенил-2- (1, l, 2, 2-тетрафторэтилтио) имидазола, 2,1 r (0,013 моль) бензилхлорметилового эфира, 3,6 г (0,026 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида перемешивают 24 ч °

Согласно тонкослойной хроматографии имеется еще немного исходного продукта, так что добавляют еще 0,5 r (О, 003 моль) бензилхлорметилового эфира и продолжают перемешивать еще

5 !

24 ч. Смесь выливают в ледяную воду, трижды экстрагируют эфиром, а эфирные слои трижды промывают водой.

Эфирный раствор сушат и концентрируют на ротационном выпарном аппарате. Остаток хроматографируют на 200 r Sl1le

ARCC-7, элюируя толуолом, и получают после перекристаллизации из гексана

3,6 г (76,67) белого продукта, т.пл.

70-70,5 С.

Найдено: С 63,10; Н 4,27; М 6,10.

С Н оГ4Мg0S

Вычислено: С 63,55; Н 4,27;.N 5,93.

Пример 2. 4,5-Дифенил-l -этоксикарбонил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол.

Смесь из 1,76 г (5 ммоль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2 2-тетрафторэтилтио)вЂ” имидазола, 1,1 г (10 ммоль) этилхлорформиата в 10 мл пиридина в течение ночи перемешивают при комнатной тем-. пературе, Согласно тонкослойной хроматографии еще имеется немного исходного продукта, так что добавляют еще 0,6 r (5 ммоль) этилхлорформиата и продолжают перемешивать еще 24 ч.

Смесь выливают в воду, нейтрализуют . уксусной кислотой и трижды экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты еще три раза промывают водой, сушат ио концентрируют. Последние следы пиридина удаляют перекачкой при

50ОС/0,5 мм рт.ст. Остаток хроматографируют на 150 r Silie ARCC-7, элюируя толуолом, и получают после перекристаллизации из гексана 1,05 r (55K) белого продукта, т.пл. 126,5! 270C

Найдено: С 56,76, 56,78; Н 3,95, 3,88, N 6,69, 7,01.

Сав Н Ь Г4М ХОДЗЬ

Вычислено: С 56,60; H 3,80, М 6,60.

Пример 3. 1-Бензилоксиметил4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазол.

Смесь из 1,92 г (5 ммоль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2, 2-тетрафторэтилсульфонил)имидазола, 1,6 r. (10 ммоль) бензилхлорметилового эфира и 2,8 г (20 ммоль) карбонат, калия в 20 мл тетрагидрофурана 6 ч перемешивают при комнатной температуре, выливая затем в ледяную воду. Водную смесь трижды экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты еще три раза промывают водой, затем сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на 150 г Sllle

ARCC-7, элюируя толуоаом, и получают по перекристаллизации из гексана

867301

2, 5 г (100 ) белого продукта, т.пл.

97 5-98оС.

Найдено: С 59,73, Н 3,70, N 5,58.

С Н с F4N g0gS.

Вычислено: С 59, 52; Н 4,00; и 5, 55.

Пример 4. 1-Этоксикарбонил-4,5-бис(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол.

К охлаждаемой льдом смеси из 4,5-бис(4-фторфенил)-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола (1,5 г) в пиридине (20 мл) добавляют этилхлорформиат (1,3 г). Развитие хода реакции регистрируют тонкослойной хроматографией. Затем добавляют 7,0 r (в виде трех порций) этилхлорформиата дополнительно и в целях завершения реакции

l нагревают до комнатной температуры.

Реакционную. смесь затем выливают в воду, кристаллический трведый продукт собирают и промывают водой, получая

1,2 r бесцветного продукта, т.пл.

137-139 С.

Найдено: С 52,08, Н 3,24; N 5,95.

С20Н!4 F6NQ01S

Вычислено: С 52,17, Н 3,07, N 6,09.

Пример 5. Смесь из 1-этоксикарбонил-4-(4-фторфенил)-5-фенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола и 1 -этоксикарбонил-5-(4-фторфенил) -4-фенил-2-(!,I 2,2-тетрафторэтилтио)вЂ” имидазола.

Смесь из I этоксикарбонил-4-(4-фторфенил) -5-фенил-2-(1,1, 2,2-тетрафторэтилтио)имидазола.

В смесь из 4-(или 5)-(4-фторфенил1вЂ”

-5(или 4) -фенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола (5,/ г, 0,014 моль), пиридина (2,2 r, 0,028 моль) и хлористого метилена (75 мл) по каплям добавляют этилхлорформиат (3,0 r, О, 028 моль) . Смесь обрабатывают с обратным холодильником 30 мин., затем добавляют еще 5 г этилхлорформиата в виде 3 порций. После каждой порции добавляемого хлорформиата смесь

30 мин обрабатывают с обратным холодильником. Охлажденную смесь дважды промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из метилциклогексана, получая 4,3 г (72 ) бесцветных кристаллов, т.пл. 132-135 С. Согласно ЯИР-спектру продукт является смесью названных соединений, Найдено: С 54 67; H 3,70, N 6 32.

С, Н„ F5N101sВычислено: С 54,30; H 3,42, N 6,33.

Пример 6. 4,5-бис(4-Фторфенил)-1-метил-2-(1,1 ° 2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазол.

Смесь иэ 4,5-бис-(4-фторфенил)вЂ”

s -2-(1,1,2.2-тетрафторэтилсульфонил)" имидазола (3,0 г, 0,0071 моль), йодистого метила (1,5 r, 0,011 моль), карбоната калия (1,5 г, 0,011 моль) и диметилформамида (30 мл) 50 ч перемешивают при. комнатной температуре в закупоренной колбе. Смесь затем выливают в воду и после того, как масло выкристаллизовалось, твердый продукт собирают и промывают водой, !

5 получая 2,9 г бесцветных кристаллов, т.пл. 122-124 С. Перекристаллизацией из гептана (25 мл) получают 2,5 г (81 ) бесцветных призм, т.пл. 125126,5оС

2о Найдено: С 49,92; Н 2,97; N 6,52.

С !ВН И 20 0 5

Вычислено: С 49,77, Н 2,78, и 6,45.

Пример 7. 1 вЂ” (N,N-Диметилтиокарбамоил)-4, 5-дифенил-2- (1,1, 2, 22s -тетрафторэтилтио)имидазол.

В раствор 5,0 r (0,014 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола в 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляюг 15 мл 1,6 М растер вора метиллития, а затем раствор

5,5 г (0,045 моль) диметилтиокарбамоилхлорида в 25 мл тетрагидрофураиа.

Реакционную смесь несколько часов нагревают с обратным холодильником, концентрируют затем на ротационном выпарном аппарате. Остаток встряхивают с эфиром и 1 н хлористоводородной кислотой. Эфирный слой промывают IO -ным раствором бикарбоната нат40 рия, сушат и концентрируют. Остаток (7,8 г) очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают 0,8 г продукта, т.пл. 133133,5 С (с перекристаллизацией из метилциклогексана) .

Найдено: С 54,30; Н 3,84; М 9,38.

Cg|IH F4N Sg.

Вычислено: С 54 67; Н 3,87, и 9 57. .Пример 8. 1-(N N-Диэтилкарбамоил)-4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол-l-карбоксамид.

Смесь из 2,0 r (0,006 моль) 4,5 -дифенил-2-(1,1, 2, 2-тетрафторэтилтиц)имидазола и 10,0 г (0,074 моль) диэтилкарбамоилхлорида нагревают. с обратным холодильником 2 ч. Иэыбточный диэтилкарбамоилхлорид удаляют в высоком вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя толуолом, и

86730 получают 1,5 г продукта, т.пл. 108109 С (из метилциклогексана) .

Найдено: С 58,33, Н 4,72; Н 9,27.

С НЩ F4 NAOS, Вычислено; С 58,54; Н 4,66; и 9,31..

Пример 9. Й-Метил-й-(метил. аминокарбонил)-4,5-дифенил-2-(1,1, 2,2-тетрафторэтилтио)имидазол-1-карбоксаииде

В раствор 15 0 г (0,263 моль) ме- 1о тилизоцианата и 5,0 г (0,014 моль)

4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола в 50 мл тетрагидрофурана добавляют каталитическое количество трет-бутоксида калия. Реакционную

- смесь несколько часов перемешивают при комнатной температуре, концентрируя затем на ротационном выпарном аппарате. Остаток встряхивают.с эфиром и 1 н. хлористо-водородной кислотой. Эфирный слой промывают lOX-ным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток растирают с петролейным эфиром и собирают, получая 4,8 г кристаллов. Образец

25 (2,5 г) очищают хроматографией на силикагеле, эфируя хлороформом, и получают (из метилциклогексана) 1,3 г кристаллического продукта, т.пл.

107 108 5оС

Найдено: С 54,19; Н 3,86, 3 91;

Й 11,92, 12,01:

С2 Н Г4.й 40

Вычислено: С 54, 07; Н 3, 86;

N 12.01.

Пример 10. 1-Бензилоксикар35 бонил-4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазол.

В раствор 5,0 r (0,014 моль) 4,5"дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола в 50 мл glyme добавляют 1,7 г (0,015 моль) трет-бутоксида калия. Смесь охлаждают и добавляют раствор 5,0 r (0,,029 моль) бензилхлорформиата в 25 мл по капляи. Реакционную смесь перемешивают при ком45 натной температуре в течение ночи, затем выливают на воду. Затем смесь экстрагируют эфиром, а собранные эфирные экстракты промывают, сушат и концентрируют, получая 12,1 r кристаллов. Продукт очищают хроматографией íà силикагеле, элюируя толуо.. лом, и (из гексана) получают 2, 1 г бесцветных кристаллов, т.пл. 110111оС. валата в 25 мл glyme ÿ каталитическое количество йодистого калия. Реакционную CMeCb a течение ночи нагре-, вают с обратным холодильником, затем выливают на воду. Водную смесь экстрагируют эфиром. Собранные эфирные экстракты промывают, сушат и концентрируют, получая 13,4 г сырого маслянистого продукта. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и (из метилциклогексана) получают 4,1 r кристаллов, т.пл, 121-125,5 С., Найдено; С 52,10, Н 3,80, N 5,10.

С2 Н2OFe N204S ..

Вычислено: С 51,69, Н 3,75; N 5,24.

Пример 12. 1--Бензолсульфонил-4, 5-днфенил-2- (1, 1, 2, 2-те траф то рэтилтио)имидазол.

В перемешиваемый раствор 7,0 r (0,02 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,с2-тетрафгорэтилтио)имидазола в 50 мл

glyme при ОоС добавляют 3,4 г (О 03 моль) трет-бутоксида калия.

Смесь 5 мин перемешивают при 0 С, добавляя затем по каплям раствор .5,3 г (0,03 моль) бензолсульфонилхлорида. Смесь 1 ч перемешивают при

О С, затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают на ледяную воду, сырой твердый продукт собирают и промывают водой и гекса" ном, получая 12,4 r твердого продукта рыжевато-коричневого цвета, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, к получают

7,2 г белых кристаллов, т.пл. 171,5172,5 С -(иэ метилциклогексана).

Найдено: С 56,45; Н 3,32; N 5,65.

С Н4Ь F4N 0 8

Вычислено: С 56, 09; Н 3, 27; и 5, 69.

Пример 13 ° 1-Ацетил-4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтиоэимидазол).

Смесь 1,8 r (0,005 моль) 4,5-ди- . фенил-2»(1,1, 2,2-тетрафторэтилтио) имидазола и 25 мл ангидрида уксусной кислоты 7 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают и при комнат- ной температуре перемешивают 4 пня.

Найдено: С 61,85, Н 3,82; N 5,62.

СgУН.18 FgN О S.

Вычислено: С 61,73; Н 3 ° 73 °

1 8

Пример 1! ° 4,5- ис(4"фторфенил) -1- (пив алоилоксиме тил) -2-(1, 1, 2,2-тетрафторэтилсульфонил) имидазол.

В раствор 5,0 г (0,012 моль) 4 5-бис(4-фторфеннл)-.2-(1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонил)имидазола в 50 мл по каплям добавляют 1,7 г (0,015 моль) трет-бутоксида калия, а затем раствор 4,6 г (0,031 моль) хлорметилпи10

867301 где и = 0 или 2;

Rg - CFg или CFgCHFg

Y u Y y вЂ” независимо друг от дру1 га, выбраны из группы, содержащей водород, СН О- или фтор;

R - С 4 -С 4 алкил, аллил, CH CHgN(R ), -СН ОЯ4

2-тетрагидфофуранйл, 10

С01, -CNR, Сй(1 7>, .N (P ) г(ОАЯФ

2 где п, R„, Y Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине-. нием, выбранным из группы, содержащей С -С4 галоидалкил, галоидаллил, i

4 галоидный диметиламиноэтил, галоидный 6ензилоксиметил, галоидный.tb-метоксиэтоксиметил, галоидные ацилоксиметилы, где ацильная группа ограничена алкилом или бензилом, С4-С4 алкил или бензил,,галогенформат, галоидди ggJ„-R,:

R22

Основное количество ангидрида уксусной кислоты и уксусной кислоты удаляют при пониженном давлении (около

0,5 мм рт.ст.), Образовавшийся твердый продукт белого цвета хроматографируют на силикагеле, элюируя толуолом, и получают 0,8 r белого продукта, т.пл. 143-144 С (из гексана).

Найдено: С 57,80; Н 3,47, N 7,25.

C4 Н„ FqN2DS.

Вычислено: С 57,86, Н 3,58; и 7,10.

Пример 14. 4,5-Дифенил-2вЂ (1,1,2,2-тетрафторэтилтио)-1-(2 тетрагидрофуранил)имидазол.

В аеремешиваемый раствор 1,8 г 15 (0,005 моль) 4,5-дифенил-2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)имидазола и 5 г (0,05 моль) триэтиламина в 20 мл тетрагидрофурака по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 2-хлортетрагидрофурана, полученного путем добавления 2,4 г (0,018 моль) сульфурилхлорида к 30 мл тетрагидрофурана, причем ожидают, пока температура экзотермической реакции не спустится до комнатной. Реакционную смесь перемешивают 4 дня. при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, содержащую в избытке бикарбонат натрия. Водную смесь экстрагируют хлористым метиленом, сушат и концентрируют. Кристаллический остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, и получают 1,6 r продукта, т.пл. 14535

146 С (из метилциклогексана) .

Найдено: С 60,05; Н 4,41; N 6,66.

С „Н1 F@NgOS.

Вычислено: С 59,71; Н 4,30; и 6,63.

Противоартритные и анальгетические

40 средства согласно предложенному изобретению могут вводиться с целью лечения артрита и/или обезболивания любым путем, обусловливающим соответствующее соприкосновение активного ин45 гредиента с телом млекопитающего.

Формула изобретения

Способ получения 1 --замещенных-4,5-диарил-2(замещенный тио)имидазолов, их сульфоксидов или сульфонов общей формулы у

О ,0 11

9 С вЂ” 900%.10 или 30 р, Ъ где Rg вЂ” метил1

R4 вЂ” бензил, или -СН СН ОСНВ, R вЂ . этил или бензил;

R 8 Яб R g метил1

Я 0 вЂ” С;1-С 4, алкил, А= у при условии, что если R â€”

0 0 О

11 11 11 1l вЂ” СН(1 ), вЂ” CN(Q8)g1 COR5 i -CN(,) вЂ” Щ11г, вЂ” SD R40 1лИ 80 1

1 n=O, отличающийсятем, чтосоединение формулы

867301 метил и галоиддиметилкарбамоил, диметилтиокарбамоилгалоид, 2-галогентетрагидрофуран, галоидароилы С -С4 в галоидалкансульфоннлы, галоидарилсульфонилы, С„ "С 1 алкилизоцианаты или ангидриды алканкарбоновых кислот с алкильными группами с 1-4 атомами углерода, при температуре от -78 С до точки кипения растворителя с выделением целевого продукта. 10

Приоритет по признакам;

09.02.77 при и О или 2;

У„и Y g каждый Н, F, СНБО;

3 K++ y H OR4

11 вЂ” СОй51

О О 6

ll 11

-C вЂ” OR>, вЂ” CN(R„) I -CN(q>) О О

М и и

CNR6 Ск9

-SO <0 или -50gAt где RgвЂ” й4"5

R6R7