Способ получения производных бензо/а/хинолизидина или их солей

О П И С А Н И Е пц862821

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союэ Советск их

Социаяистичесиик

Республик

g ПАТЕН ) (61)дополнительный к патенту— (22) Заявлено 05.11.76 (21) 2186408/23-04 (51) М. Кл, (23) Приоритет— (31) С 1-1603 (32) 11.09.75 (33) ВНР

С 07 0 21 7/14//

А 61 К 3147 евауяаретавнаый иемитет

CCCP ае яаяам неебретеаиа и аткрытвй

Опубликовано 07.09.81. Бюллетень № 33 (53) УДК 547.781.785. .07 (088 8) Дата опубликования описания 07.09.81 (72) Автори изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Ласло Теке, И

Эржебет Каньо и Агоштон Давид (ВНР) Иностранное предприятие

"Хиноин Дьддьсер еш Ведьесети Термекек (ВНР) ан Тот; Шухор

И

7т.,;, :ь

"Ъ 1р » (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗО(А) ХИНОЛИЗИДИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ

Eg ь а

lO

Изобретение относится к новому способу ! получения производных бензо (а) хинолиэидина общей формулы (1) где Вг и Нг, каждый — алкокситруппа

Сг -С, Нэ, 84, Rq, R< — sogopog или — Снг-(С% ) -,Ь при условии, что по крайней мере одна из групп Ra

R4 Rs и Ве ие является водородом;

R> — QN или алкоксикарбоннлгруппа;

n=1, обладающих противовоспалительным действием.

Известен способ получения 2-оксо-3- (P-алкоксикарбонилэтил- 1,2,3,4,6,7- ге к са гидро-11bH-бензо (а) хинолизиновых производных, заключающийся в том, что 3,4-дигидроизохинолиновые основания или их соли подвергают взаимодействию с 4-метилен- 5- оксокапроновокислыми эфирами в среде органического растворителя при температуре от — 5 до +120 С 111.

Цель изобретения — расширение сырьевой базы.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных бензо (а) хииолиэидинэ, заключающимся в том, то соединения общей формулы (Н) где R и R имеют указанные значения, эь подвергают взаимодействию с органическим

862821 г

М .. Яу

1 .45

55 вторичным амином, с образованием енамина общей формулы (1И) где Ва и R вместе с атомом азота образуют пирролцциновое кольцо, который подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)

СНр = CH — (СН )н — йт где В7 и и имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Преимущественно енамин общей формулы (III) подвергают взаимодействию с избытком, предпочтительно с эквивалентным количеством соединения формулы (1Ч) в среде диполярного протонного . растворителя, такого, как этиловый спирт, илн неполярного органического растворителя, такого, как бензол, при кипячении реакционной смеси.

Строение полученных соединений подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 1. 2-Оксо-3 р-(метоксикарбонил) - этил-9,10- (метилендиокси) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хинолизндин.

1,0 г (4,95 ммоль) гидрохлорида 9,10-(ме. тилендиокси)-изохинолина растворяют в 3 мл дистиллированной воды. К приготовленному раствору прибавляют 1,0 г (4,98 ммоль) метилового эфира 4-диметиламинометил-5-оксокапроновой кислоты.и реакционную смесь выдер живают в течение 1. дня. После этого отфильтровывают выделившееся в осадок вещество, которое промывают сначала водой, затем метиловым спиртом. В результате получают 1,5 г (92% 2-оксо-3 Р- (метоксикарбонил) -этил-9,10- (метиленднокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидро- l l ЬН-бенэо (a) хинолизидина с т. пл. 123-124 С (метиловый спирт) .

Пример 2. 2-Оксо-3+цианоэтил-9,10° (метилендиокси) -1,2,3,4,6,7-.гексагидро- l l bHбензо (а) хинолизидин.

10 г (495 ммоль) пщрохлорида 9,10-(метилендиокси)-изохинолина растворяют в 3 мл дистиллированной воды. К приготовленному раствору прибавляют 1,0 r (5,92 ммоль) нитрила 4-диметиламинометил-5-оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выдерживают в течение 1 дня. Непосредственно после этого отфильтровывают выделившееся в осадок кристаллическое вещество, которое промывают

35 сначала водой и затем метиловым спиртом.

В результате получают 0,9 r (64%) 2-оксо-3-P-цианоэтил-9,1О- (метиленднокси) -1,2,3,4,6,7-гек. сагидро-11ЬН-бенэо (а) хинолизидина, который после перекристаллизации из метилового спир-. та имеет т. пл. 154 — 155 С.

Пример 3. 2-Оксо-3+метоксикарбонилэтил-9,10-диметокси-1,2,3 4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хинолизидин.

1,0 г (4,4 ммоль) пщрохлорида 9,10-диметоксиизохинолииа растворяют в 3 мл дистиллированной воды. К приготовленному раствору прибавляют 1,0 г метилового эфира 4-диметиламинометил-5-оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выдерживают в течение 1 дня.

Непосредственно,цосле этого отфильтровывают выделившийся в осадок кристаллический продукт, который промывают. сначала водой, а затем метиловым спиртом.,В результате получают

l 45. ã (95%) 2-оксо-3 р-метоксикарбоинлэтил-9,10-диметокси- l;2,3,4,6,7-гексагидро-11bH-бенэо (а) хинолизидина, который имеет т. пл.

131 С, П р н м.е р 4. 2-Оксо-З-р-цианоэтил-9,10-ди метокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро- l 1 bH-бенэо (а) хин олизидин.

1,0 г (4,4 ммоль) гидрохлорида 9,10-диметоксииэохинолина растворяют в 3 мл дистиллированной. воды, К приготовленному раствору прибавляют 1,0 r (591 ммоль) ннтрила 4-диметиламинометил-5-оксокапроновой кислоты и реакционную смесь выдерживают в течение

1 дня. Непосредственно после этого отфильтровывают выделившийся в осадок продукт, .который сначала промывают водой, затем небольшим количеством метилового спирта. В результате получают 0,85 г (62%) 2-оксо-3+цианоэтил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро- l l ЬН-.бензо (а) хинолиэиднна с r. пл. 130 — 131 C.

Пример 5. 2-Оксо-3 Р-карбоксиэтил-9,10- (метилендиокси) -1,2,3 4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хинолизидина нагревают в те- чение 3 ч на водяной бане в смеси, содержащей 60 мл 10%-ного раствора соляной кисло ты и 40 мл метилового спирта, После истечения реакционного времени смесь упаривают в вакууме до полужния сухого остатка. Полученный остаток перекрнсталлизовывают из смеси метилового и этилового спирта. В результате получают 5,2 r (98%) 2-оксо-Зфкарбоксиэтил-9,10- (метилендиокси) -1,2,3,4,6,7-гексагидро

-1lbH-бензо (а) хинолизидина с т. пл. 196—

197 С (свободное основание).

Пример 6. 2-Оксо-3+амннокарбонилэтил-9,10-(метиленцнокси) -1,2,3 4,6,7-гексагидро. l 1 bH-бенэо (а) хинолиэиднн.

3,0 г (9,0 ммоль) 2-оксо-3 Р-метоксикарбонилэтил-9,10- (метилендиоксн)-1,2,3,4,6,7-.гекса862821 6

Пример 12. 2-Оксо-3+цианоэтил-9,10-диэтокси-1,2,3 4,6,7-гексагидро- 11bH-беизо (a) хииолизидии.

1,0 r (3 95 ммоль) гидрохлорида 9,10-диэтоксихинолина растворяют в 3 мл дистилли5 гидро-11bH-бензо (а) хинолизидина с 50 мл

10",т ного раствора аммиака в метиловом спиро те выдерживают в течение 1 дня при 100 С в тугоплавкой трубке. После истечения реакционного времени смесь упаривают в вакууме до получения сухого остатка. Полученный остаток перекристаллизовывают из метилового . спирта. В результате получают 2,8 г (98%) 2-оксо-3 р-аминокарбонилэтил-9, 10- (метилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-ИЬН-бензо (а) хи- 1о нолизидина с т. пл. 196 — 197 С.

Пример 7. 2-Оксо-3 Р-хлоркарбонилэтил-9,10- (метилендиокси) -1,2,3,4,6,7-гексагидро-11bH-.бензо (а) хинолизидин (хлорангидрнд кислоты). 15

5,0 г (14,2 ммоль) пщрохлорида-2-оксо-3- р-карбоксиэтил-9,10- (метилендиокси) -1,2,3 4,6,7-гексапщро-11ЬН-бензо (а) хинолизидина при интенсивном перемешивании и охлаждении смешивают с 5,0 г (42 ммоль) хлористого тиоии- ?o ла при температуре кипения с обратным холодильником. Происходит интенсивное выделение газа. После нагревания в течение 1 ч на водяной бане в реакционную смесь прибавляют

20 мл сухого бенэола и полученную смесь. упа- 25 ривают в вакууме до получения сухого остатка. Полученный остаток растирают с петролейньнк эфиром и затем производят фильтрование.

В результате проведенных операций получают

5,3 г (100%) 2-оксо-3+хлоркарбонилэтил-9,10- зо

- (метилендиокси) - 1,2,3,4,6,7- гексагндро-11ЬНо бензо (a) хинолизидина с т, пл. 110 С.

Пример 8. 2-Оксо-3-Р-бензоиламинокарбонилэтил-9,10- (метилендиокси) -бензо (a) хинолизидин. 35

0,5 г (1,34 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 7, суспендируют в

15 мл диоксана и приготовленную суспензию смешивают с 0,23 г (2,68 ммоль) триэтиламина). Реакционную смесь нагревают при переме- о шивании при 50 С и затем производят прибавление 0,143 г (1,34 ммоль) бенэиламина. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50 С и затем производят фильтрование при комнатной температуре. Фильтрат упаривают в вакууме до получения сухого остатка, Полученный остаток растирают с 10 мл воды и затем производят декантацию. Остаток смешивают. с 10 мл сухого бензола, затем с целью обезвоживания бензол отгоняют. В результате получают 045 r (86%) 2-оксо-3+бензоиламинокарбоннлзтил-9,10- (метилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хииолизидина с т. пл. 188-189 С.

Пример 9. 2-Оксо-3+морфолинокрабо. нилэтил-9,10- (метилендиокси) -1,2,3,4,6,7-гексапщро-11ЬН-бенэо (а) хинолизидин.

0,5 r (1,34 MMollb) хлорангидрида кислоты,i полученного по примеру 7, суспендируют в

3 мл абсолютного хлороформа и 10 мл диоксана. К приготовленйой суспензии прибавляют

0,35 г (4,02 ммоль) морфолина и затем реакционную смесь выдерживают в течение 1 дня.

Непосредственно после этого реакционный раствор экстрагируют 30 мл дихлорметана. Экстракт сушат и затем упаривают до получения сухого остатка. Полученный после упаривания остаток перекристаллизовывают из метилового спирта.

В результате получают 0,35 г (67,5%) 2-оксо- Зф морфолинкарбонилэтил-9,10- (метилендиокси)-1,2,3,4,6,7.-гексагидро-11bH-бензо (а) хинолизидица с т. пл. 168,5 С.

Пример 10. 2-Оксо-3 Р-диэтиламинокарбонилэтил-9,10- (метилендиокси)-1,2,3,4,6, т-гексагидро-11ЬН-беизо (а) хинолизидин.

0,5 г (1,34 ммоль) хлорангидрида кислоты, долученного по примеру 7, суспенднруют в смеси, содержащей 3 мл хлороформа и 10 мл диоксана, и к приготовленной суспензии прибавляют 0,29 г (4,0 ммоль) диэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 дня при комнатной температуре. После истечения реакционного времени к раствору прибавляют 30 мл воды и продукт встряхивают с

30 мл хлороформа.. Хлороформную фазу сушат и непосредственно после этого упаривают до получения сухого остатка. Полученный остаток подвергают очистке с помощью препаративной хроматографии в тонком слое. Гндрохлорид продукта перекристаллнзовывают иэ смеси метнлового спирта и этилового спирта. В результате получают 0,25 r (46,5%) гидрохлорида

2-оксо-3+диэтиламинокарбонилэтил-9,10- (метилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хннолизндина с т. пл. 175 — 176 C.

П р и м e p 11. 2-Оксо-3+метоксикарбонилэтил-9,10.диэтокси-1,2,3,4,6,7-гексапщро° 11bH.бенэо (а) хинолизидин.

1,0 г (3,95 ммоль) гидрохлорида 9,10-диэтоксихинолина растворяют в 3 мл дистиллирован. ной воды. К приготовленному раствору прибавляют 0,8 r (3,98 ммоль) метилового эфира

4- диметиламинометил-5-оксокапроновой кислоты. Реакционную смесь выдер кивают в течение

1 дня. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают сначала водой, а зьтем мстиловым спиртом. В результате получают 1,4 r .(94 5%) 2-оксо 3-р-метоксикарбоиилэтил-9,10-диэтокси-1,2,3,4,6,7- °

° гексагидро.11bk-бензо (а) хинолизидина, который поеле перекристаллизации иэ метилового. спирта имеет т. пл 13Î вЂ” 132 С.

862821

7 рованной воды; К приготовленному раствору прибавляют 0,8 r (4,75 ммоль} нитрила-4-днMe THllRMNBoMe THJI»5-оксокапроновой кислоты.

Реакционную смесь выдерживают в течение

1 дня. Непосредственно после этого отфильтровывают выделившееся в осадок кристаллическое вещество, которое сначала промывают водой, а затем метнловым спиртом. В результате получают 1,2 r (89%) 2-окса-3+цианоэтил-9,10-диэток си-1,2,3,4,6,7-гексагидро- l l bH-бенэо (а) хинолизидина, который после перекристаллизации из метилового спирта имеет т. пл. 135 — 136 С.

Пример 13. 2-Оксо-3+цианоэтил-9,10-диме токси-1,2,3,4,6,7- гексагидро-11ЬН-бензо (а) хинолизидин.

1,2 г (3,82 ммоль) 1,2,3,4,6,7-гексагндро-9,10-диметокси-2,3-дегидро-2-пирролидино- l l ЬН-бензо (а) хинолизидина нагревают при темпер"rype кипения реакционной смеси в течение zp

8 ч в 10 мл безводного этилового спирта с

0,346 r акрнлонитрила, после чего охлажденную реакционную смесь упаривают, полученный остаток встряхивают с 2,5%-ным раствором кислого углекислого натрия н, наконец, 5 раз про- 25 изводят экстрагирование дизтнловым эфиром по 10 мл. Эфирные растворы сушат и непосредственно после этого упарнвают до получения сухого остатка. Полученный остаток перекристаллизовывают нз метилового спирта. В реэуль- чо тате получают 2- оксо-Зф цианоэтнл-9,) 0-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагндро- l 1ЬН-бензо (а) хинолиэидии с т. пл. 131 С. Выход 185 мг (15,8%).

П р н м е р .14. 2-Оксо-1+цианоэтнл-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-l lbH-бензо (а) 35 хинолизидин.

0,535 г (1,7 ммоль) 1,2,3,4,6;7-гексагидро-9,10-диметокси-2,3-дегидро-2-пирролидино-11ЬН-бензо (а) хинолизццина выдерживают в течение 4 дней в 7 мл безводного бензола с 90 мг 4О (1,7 ммоль) акрилонитрила, после чего реакционную смесь выливают в воду. Органическую фазу отделяют, сушат и непосредственно после этого упаривают до получения сухого остатка.

Остаток наносят на пластину KG — РР 44 э4ь, 45 производят разделение в смеси бензола и метилового спирта, взятых в соотношении 14:2 и осуществляют элюироваиие ацетоном. Из верхней фазы получают 2-оксо-1+цианоэтил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексапщро- l lbH-бензо (а) ао хинолизндин с т. пл. 181 — 182 С. Выход 80 мг (28,3%) .

Элементный анализ:

Найдено%: С 68,14; Н 7,16, и 9,22

См Нзт йт Оэ (314,38)

Вычислено, %: С 68,76: Н 7,05; Й 8,91

Пример 15. 2-Оксо-бнс+цианоэтил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11bH-бенэо (а) хинолизцции.

0,9 r (2,86 ммоль) 1,2,3,4,6,7-гексагидро-9,10-диметокси-2,3-дегидро-2-пирролидино- l 1 bH бенэо (а) хииолиэидина в 8 мл безводного бенэола нагревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 4 ч с 0,58 мл акрилонитрила. Реакционную смесь выливают затем в воду, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают и кипятят с метиловым спиртом. В результате получают 2-оксо-бис+цианоэтил-9,10- диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хииолизидин с т. пл, 183 — 184 C.

Выход 0,38 г (26,5%).

Элементный анализ:

Найдено, %: С 68,00; Н 6,82; N 11,60.

СиНзв зОз (36744).

Вычислено, %: С 68,64; Н 6,86; и 1143..

Пример 16. 2-Оксо-3+метоксикарбонилэтил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагид»ро-11bH-бенэо (а) хинолиэндин.

0,56 r (1,78 ммоль) 1,2,3,4,6,7-гексагндро-9,10-днметокси-203-дегидро-2-пнрролидино- И ЬН

-бензо (a) хинолизиднна растворяют в 7 мл безводного бензола, после чего к реакционной смеси прибавляют в атмосфере азота 153 мг (1,78 ммоль) метилового эфира акриловой кислоты. Затем реакционную смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре.

Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в воду, органическую фазу сушат и упаривают до получения сухого остатка. Полученный остаток очищают на пластине KG—

PF» мь. В результате получают 2-оксо-3+

- меток сикарбонилэтил-9, 10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-1 lbH-бензо (а} хинолизидин с т. пл.

131 С.

П р и и е р 17. Еиамии получают следу ющим образом. В колбу, снабженную насадкой штя отгонки, капельной воронкой и магнитной мешалкой, помещают 1,4 г (5,35 ммоль) 2-оксо-1,2,3 4 6,7-гексапщро-9,10-диметокси-11bH-бензо (а) хинолиэидииа, 10,5 мл пиррвлидина и 22 мл безводного бензола. От реакционной смеси при перемешиваиии в атмосфере азота производят отгонку, после чего прибавляют по каплям прн соответствующей скорости отгонки безводный бензол, содержащий 10% пирролидина. После проведения реакции в течение

5 ч раствор упаривают до получения сухого остатка. В результате получают 1,2,34,6,7-гексагидро-9,10-диметокси-2,3-дегидро-2- пирролндино l 1bH-бензо (а) хинолизнцин (аморфный продукт). Выход 100%.

Производное морфолина получают таким же способом.

Формула изoáретения

1. Способ получения пронзводнь1х бензо (а) хииолиэндина формулы (1) 862821 10 вторичным амином, с образованием енамина общей формулы (III) или их солей, где Я1 и Яз, каждый

25

Составитель Г. Жукова

Техред А, Ач Корректор Л. Иван

Редактор Н. Потапова

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьаий

113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Заказ 6647/56

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 — алкоксигруппа

C< — Са, 113. 84 ю 14 ю Ва — водород илн групиа

-СН1-(СНз )„-Rq при условии, что, по крайней мере

R3ю на, на и на не является водородом;

87 — CN или алкоксикарбонилгруппа; и1, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы, соединение общей формулы (Н) в которой Й1 н Rq имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с органическим

3g ..3y где йа и f4 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, который подвергают взаимодействию с соединением формулы (!Ч)

СН, - СН вЂ” (СН,)„— Я, где R и и имеют указаннъю значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или.в виде соли.

2; Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что енамин общей формулы (III) подвергают взаимодействию с избь|тком соединения формулъ1 (IV) в среде днполярного протонного растворителя такого, как этиловый спирт, прн киняченни реакционной смеси.

3. Способ по пн. 1 и 2, о т л н ч а ющ н и с я тем, что енамин общей формулы (III) подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством соединения формулы (IV) в среде неполярного органического растворителя такого, как бензол, при кипячении реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе

1. Патент ВНР II 153695, кл. 12 р 1/5,1967,