Соли n-аминоацилпроизводных n-замещенных мочевин с малоновой кислотой,проявляющие противосудорожную активность

Авторы патента:

C07C275/50 - Y - водород или ациклический атом углерода

C07C275/02 - соли; комплексы; продукты присоединения

A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства

A61K31/17 - имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин (изомочевины, изотиомочевины A61K 31/155; сульфонилмочевины A61K 31/64)

Соли N -аминоацилпроиэводнь1х N-замещенных мочевин с малоновой кислотой общей формулы 1:[1СООН • снг [L СООН(I)где R (СбНд)2СН-;'•R' алкенил Cj-C^, фенилалкенил С^ И = 1,2.проявляющие противосудорожную активность .9ko Fg00О5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

СООН

RlHQ0NHÑ-R вЂ” ЗН СНЗ

И I

О д, СООН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2878219/23-04 (22) 12.11.79 (46) 30.06.83. Бюл. 9 24 (72) А.Г.Печенкин, Л.И.Бугаева, B.K.Ãoðøêoâà и А.С.Саратиков (71) Томский ордена Октябрьской революции и ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. С.М.Кирова и Томский ордена

Трудового Красного Знамени медицинский институт (53) 547.495.2 (088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР по заявке Р 2720328/23-04, кл. С 07 С 127/22, 01.12.78. (54) СОЛИ N вЂ” АИИНОАЦИЛПРОИЗВОДНЫХ

N-ЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН С llAJIOHOBOA

„.SU„„1 106 A

Я(Я) С 07 С 127/22 С 07 С 127/01

А 661 К 31/17

КИСЛОТОЙ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Соли N -аминоацилпроизводных

N-замещенных мочевин с малоновой кислотой общей формулы Ts где Н (06H> )2 СН-;

Н алкенил Су-С4 фенилалкенил С, и = 1,2 ° проявляющие противосудорожную активность.

81 6106

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений конкретно к син-!

I тезу солей N -аминоацилпроизводных

Я-бенэгидрилмочевины с .малоновой кислотой, проявляющих противосу- 5 дорожную активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

Известны оксалаты N -аминоацил- 10 пройэводных N-бензгидрилмочевины, которые также обладают противосудорожной активностью (1) .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия 5 на живой организм.

Полезные свойства определяются, химической структурой аминоацилпроизводных N ýàìåùåííûõ мочевин, которая выражается общей формулой соон (!

ЗМНСОЯНС-З-МН СК, (7)

В I

0 „ соой где R (С Hg)HACH-f

R алКенил С -C4,фенилалкенил С б =1 2.

Пример 1. Малонат N-бенэ1 гидрил-N-аланилмочевина.

К насыщенному раствору 1,48 г (0,005 моль)"N-бензгидрил-N -аланилмочевины в диэтиловом эфире приливают при комнатной температуре насыщенный раствор 0,5 г (0,005 моль) малоновой кислоты в этаноле. Выпав- 35 ший осадок отфильтровывают, высушивают, идентифицируют. Выход 95%.

Остальные соединения получают по аналогичной методике. Выходы почти количественные 95-97%. 40

Полученные соединения идентифицировались по данным элементного анализа и ИК-спектрам.

Все они представляют собой белые кристаллические вещества беэ запаха, слабо растворимые в воде, спирте, хорошо растворимые в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, нерастворимые в других органических растворителях.

Синтезированы следующие соединения:

1. Малонат 5-"бенэгидрил-М -аланилмочевины, т. пл. 106-1 07 С.Х. в . 401, 4 4.

Вычислено, Ъ:C 59,8, H 5.,73;

Найдено, В С 61,0; Н 6,81, Н 10,82.

2. Малонат М-бензгидрил-N -(p-фенил-g-аланил)-мочевины, т.пл. 187

189о С. М.В. 490,54.

Вычислено, %г С 66,11; Н 5 75, N 8,57.

Найдено, %: С 66,47, Н 6,61, М 8,68.

N-бензгидрил-N -норва2), т.пл.165-166 С.

3. Малонат лилмочевины (П

M.â, 754,89.

Вычислено, и 11,13.

Найдено, Ъ:

М 9,77.

Ъг С 66,04, Н 6,63, С 67 12; Н 7,35, Результаты биологических испытаний представлены.в таблице и свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения достоверно повышают судорожный порог кореэола, предупреждают развитие тонико-экстензорного компонента судорог, вызываемых максимальным электрошоком, у 16,7

100% животных. Величина ЭД (по максимальному электрошоку) колеблется от 37 до 250 мг/кг.. Выявленные противосудорожные свойства у наиболее активных представителей заявляемого ряда почти в 4 раза превосходят активность фенурона по тесту максимального электрошока, не уступают ему по влиянию,на судорожный порог кораэола, но имеют более высокие показатели защитного индекса (почти в 25 раз )(и широты терапевтического действия (примерно в . 2 раза) . Указанные свойства позволяют предполо- жить, что на основе изученных соединений могут быть созданы лекарственные препараты для лечения больных эпилепсией.

Соли аминоацилпроизводных М -замещенных мочевин с малоновой кислотой: малонат М-бензгидрил-N -аланилмочевины, малонат N-бенэгидрил-N -(p-фе-. нин-)-аланил)-мочевины, малонат

N-бенэгидрил-N -норвалилмочевины исследованы на противосудорожную активность по скрининговым тестам (максимальный электрошок, кораэоловое "титрование"), определены их острая суточная токсичность, нейротоксическое действие (по тесту ipaщающегося стержня), проведена сравнительная оценка по исследуемым показателям с альфа-фенилацетилмочевиной (фенуроном), применяеМой за рубежом для лечения больных эпилепсией.

816106 (Сравнительная активность (((-аминоацилпроизводных А -эашлщенных. мочевин с малоновой кислотой и альфа-фенилацетилмочевины

° » О акаимальный электрошок 4о мг/кг

В пред. Ъ выжив- ЭД,у . судорог ших жи- мг/кг нотных.

Химическое название ((с -фенилацетилмочевина

4500

83,3

83 3

120

200

Малонат Я -бензгид- 2350 рил- М(-аланилмочевина

100

200