-аминокетоны тиахроманового ряда, проявляющие анестезирующую активность

11 1, 659572

ОП И

ИЗОБР

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.07.77 (21) 2508943/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.04.79. Бюллетень У Ъ 16 (45) Дата опубликования описания 30.04.79 (1)М Кл

С 070 335, 06

А 61К 31j38

Государственный комитет. (53) УДК 547.818.1 (088 8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изооретспия

И. У. Нуманов, И. М. Басыров, Р. Усманов, H. Раджабов, К. Х, Хайдаров, H. Мухитдинов и A. Е. Везен

Институт химии AH Таджикской ССР (71) Заявитель (54) Р-АМИИОКЕТОИЫ ТИАХРОМАЫОВОГО РЯДА, П РОЯ ВЛЯ1О1ЦИ Е АИ ЕСТЕЗИРУ1О1ЦУЮ АКТИ В КОСТЬ

Со-е,ненр нс1

I 1

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу новых р-аминокетонов тиахроманового ряда, проявляющих анестезирующую активность. 5

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения их в медицине.

Известные Р-аминокетоны обладают аналогичной терапевтической активностью. 10

Б частности, Р-аминокетоны общей формулы

Ь

Со ьН вЂ” Сн, — н - НС1

1

15 где R=R =Н, СНз, имеющие в структуре

2,3-дигидробензо (b) тиофеновое кольцо и являющиеся наиболее близкими по строению к новым соединениям, обладают анестези- 20 рующей активностью (1).

Однако эти соединения уступают Р-аминокетонам тиахроманового ряда по длительности анестезии и токсичности.

Целью изобретения является, во-первых, 25 повышение анестезирующей активности и уменьшение токсичности, во-вторых, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой 30 химической структурой р-аминокетонов тиахроманового ряда, которая выражается общей формулой 1 где R — водород плп метил, R — пиперидино-, морфолино- или диэтплампно-группа.

Указанные Р-аминокстоны общей формулы 1 получают взаимодействием 6-ацилтиахроманов формулы где R" — метил или этнл, с формальдегидом и гпдрохлоридом вторичного амина.

Процесс осуществляют в слабокпслом, в частности солянокислом, растворе.

Б качетве растворителя применяют этиловый спирт. Гидрохлорид вторичного амина применяют в виде параформальдегида в рассчитанном количестве или в избытке.

Температура процесса 76 — 78 С. После окончания реакции продукты отделяют и крпсталлизуют известными методами.

Бышсописанным способом получают слеДУЮЩ .1Е СОЕДИНЕНИЯ:

1) 1 - пиперидино - 3-(6- (тиахроман) -ил)

3-пропанон;

659572

40 45

СО- СНСн gE

14.

Заказ 2673 Изд. № 471 Тираж 575 Подписное

НПО «Поиск»

Сапунова, 2

Типография, пр

2) 1-пиперидино-3- (6 - (тиахроман) -ил)2-метил-3-пропанон;

3) 1-морфолино - 3- (6- (тиахроман) -ил) -3пропанон;

4) 1 - морфолино-3-(6-(тиахроман)-ил)-2метил-3-пропанон;

5) 1-диэтиламино - 3-.(6- (тиахроман) -ил)З-пропанон.

Пример 1. 1-Пиперидино-3-(6- (тиахроман) -ил) -З-пропанон.

2,4 г (0,0125 моля) б-ацетилтиахромана, 1,53 г (0,0125 моля) солянокислого пиперидина, 0,64 г (0,021 моля) параформа растворяют в 5 мл этанола и прикапывают к раствору 1 каплю соляной кислоты, Смесь медленно кипятят 2 — 3 ч. Затем к горячей смеси приливают ацетон и медленно охлаждают. Белый кристаллический осадок отделяют фильтрацией, многократно кристаллизуют из смеси этилового спирта и ацетона.

Выход 2 г (50% ) от теории, т. пл. 170—

172 С.

Найдено, %: С 62,08; Н 7,50; S 10,11. Вычислено для С17Н 4ХОЯСl, %: С 6267;

Н 7,37; S 9,83.

Пример 2. 1-Пиперидино-3-i(6-(тиахроман) -ил) -2-метил-З-пропанон.

Получение ведут описанным в примере 1 способом, исходя из 6-пропионилтиахромапа, формальдегида и гидрохлорида пиперидина. Выход 1,76 г (40%), т. пл. 178—

179 С.

Найдено, %: С 63,13; Н 7,92; S 9,56. Вычислено для C«H>pNOSC}, %: С 63,72;

Н 7,70; $941.

Пример 3. 1-Морфолино-3-(6-(тиахроман) -ил) -З-пропанон.

Получение ведут описанным в примере 1 способом, исходя из б-ацетилтиахромана, формальдегида и гидрохлорида морфолина.

Выход 2,4 r (60%), т. пл. 190 — 191 С.

Найдено, %: С 58,23; Н 6,92; S 10,34. Вычислено для C«H NOSC}, %: С 58 71;

Н 6,73; S 9,98.

Пример 4. 1-Морфолино-3-(6-(тиахроман)-ил)-2-метил-3-пропанон.

Получение ведут описанным в примере 1 способом, исходя из 6-пропионилтиахромана, формальдегида и гидрохлорида морфолина. Выход 1,91 г (45%), т. пл. 200—

201 С.

Найдено, %: С 59,31; Н 7,24; S 9,86. Вычислено для C yHg4NOgSC}, %: С 59,82;

Н 7,04; S 9,38.

Пример 5. 1-Диэтиламино-3- (6- (тиахроман) -ил) -З-пропанон.

Получение ведут описанным в примере 1 способом, исходя из б-ацетилтиахромана, формальдегида и гидрохлорида диэтиламина, Выход 1,5 r (42%), т. пл. 120 C.

Найдено, %: С 61,98; H 7,36; S 11,00. Вычислено для C«Hg4NOSCI, %: С 61,31;

Н 7,70; S 10,22.

Пр им ер 6. Ниже приводятся результаты исследований по выявлению анестезирующей активности синтезированных р-аминокетонов.

Изучено действие соединений общей формулы 1 на роговицу глаз кролика и установлено, что 1%-ные растворы этих препаратов вызывают анестезию роговицы глаза кролика длительностью 30 — 40 мин., а р-аминокетоны 2,3-дигидробензо(Ь) тиофенового ряда в этой концентрации действуют в течение 20 — 30 мин.

При инстиляции 2%-ного раствора длительность действия 40 — 60 мин.

При внутрикожном введении морским свинкам 0,1 — 1%-ного растворов соединений 1 — 5 анестезия длится более 24 ч.

Острая токсичность соединений 1 — 5 проверялась в опытах на белых мышах весом

20 — 24 r, вещества вводили внутрибрюшинно. Показано, что LDgp соединений 1 — 5 составляет 125 — 369 мг/кг, LDgp P-аминокетонов 2,3-дигидробензо(Ь)тиофена составляет

98 — 237 мг/кг. Наиболее предпочтительным является 1 - пиперидино - 3-(6-(тиахроман)— ил) -З-пропанон, превосходящий другие соединения по длительности анестезии на роговице глаз кролика и являющийся наименее токсичным; LDqp 125,0 } 6,0.

Сравнение соединений 1 — 5 с новокаином (2) показало, что они, будучи по токсичности аналогичными новокаину (LDqp

190 мг/кг), превосходят в 20 раз новокаин по продолжительности анестезии.

Исследовалось также влияние вышеуказанных соединений на артериальное давление и дыхание в острых опытах на наркотизированных кошках. Артериальное давление регистрируют манометром Людвига в одной из общих сонных артерий, дыхание— капсулой Марея. Испьггания показали, что соединения 1 — 5 в дозах 5 — 10 мг/кг заметных изменений со стороны артериальногс давления и дыхания пс вызывают. С увеличением дозы до 25 мг/кг соединения вызывают гибель животных.

Формула изобретения

}э-Аминоксто ы -,|èõ}ýîìàt4îâoão ряда общей формулы 1 где R — водород или метил, R — пиперидино-, морфолино- или диэтиламино-группа, проявляющие анестезирующую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР по заявке № 2332469/23-04, кл. С 07D 333/52, 1976.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Ч. 1. М., «Медицина», 1972. с. 252