Способ получения бициклического соединения
2l2I60 саЮ
Со)-Х Ъ»
Oh ИСАН И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
И ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Социалистическик
Республик
Зависимый QT №
Кл. 12о, 27
Заявлено 02 т 111.1966 (№ 1096781/23-4) с присоединением заявки №
Приоритет
Опуоликовано 19.11.1968, Бюллетень № 8
Дата опубликования описания 27.V.1968
МПК С 07с
УДК 547 665 07(088 8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Авторы изобретения
",ЙЙФ
Иностранцы
Джек Бернстеин, Джон Крапчо и Честер Тур (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Е. Р. Скыиб энд Санз, Инк» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЬИЦИКЛИ11ЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ
0 л т1з
Изобретение относится к области получения новых соединений, обладающих физиологической активностью.
Предложен способ получения бициклического соединения общей формулы где А — низший алкилен (предпочтительно этилен нли пропилеи);
 — ocHQBhoH азот, содержащий радикал с менее, чем двенадцатью углеродными атомами;
Х вЂ” водород, низший алкил, низший алкокси, фенокси, окси, алкилтио, нитро, амино, диалкиламино, гало- и трнфторметил;
Y — CH, — CH CH —, — Π— и — S —;
R> — арил, например фенил, пиридил, тиенил или фурил;
Кз — водород, окси, ацилокси или алкокси;
К1 †водор или низший алкил;
R — алкил, арил, циклоалкил, аралкил, циклоалкилалкилен (такой, как циклопропилметил), аллил или пропаргил п=О или 1, состоящий в том, что соединение общей формулы
10 где Х, Y, R, R>, R, ип имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с магнием и гал-А — NB в среде тетрагидрофурана при кипячении с последующим разделением изомеров обработкой горячим гексаном.
15 Полученное соединение переводят в хлоргидрат обработкой хлористым водородом.
Пример 1. 1-(3-Диметиламинопропил) -2метил-2-фенил-1-инданол, хлоргидрат (Изо20 мер А).
Суспензию 16 г магниевого порошка в 60 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают и обрабатывают 50 лтл раствора 80 г 3-диметиламинопропилхлорида в 240 лил сухого тетра25 гидрофурана. Несколько кристаллов (около
100 лг) йода добавляют к смеси и затем осторожно нагревают при температуре 66 С.
Реакция становится экзотермической и оегулируется коротким охлаждением на ледяной
30 бане. Смесь кипятят с обратным холодильни21216О метиламинопропил) -2,2-дифенил-1-инданон.
Пример 2. 1- (3-Диметиламинопропил) -2метил-2-фснил-1-пнданол, хлоргидрат (Изомер В).
Две фракции материала из примера 1, который плавится при 134 — 136 С (4,8 г и 8,9 г), соединяют и кристаллизуют из 75 мл ацетонитрила, получая 11,2 г продукта с т. пл.
134 — 136 С. Этот материал растворяюг в
50 мл хлороформа и обрабатывают 7 мл 5,5 н.
3 ком при 66 С во время добавления оставшегося раствора 3-диметиламинопропил хлорида и затем еще в течение 30 иин.
Внешнее нагревание прекращают во время добавления 50 г раствора 2-метил-2-фенил-1- Б инданона в 250 мл сухого тетрагидрофурана, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в теченис 6 час при 66" С, оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и затем приливают к холодному раствору 10
300 г хлористого аммония в 1,5 г воды. Смесь экстрагируют несколько раз эфиром, органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрят концентрируют на вращательном испарителе, получая кри- 15 сталлический остаток, Его обрабатывают 2,г эфира и 200 мл воды и смесь встряхивают.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая
56 г кристаллического остатка, имеющего точ- 20 ку плавления 93 — 120 С. Этот материал вываривают с 350 мл горячего гексана, оставляя
4,8 г нерастворимого материала с точкой плавления 134 — 136 С. Охлаждение раствора гексана даст 390 г материала с точкой плав- 25 ления 98 — 120"С. Этот материал суспендируют в 200 мл эфира, оставляя 8,9 г нерастворимого материала с точкой плавления 1 4-—
136 С.
Концентрация соединенных растворов reк- 30 сана и эфира дает 38 г твердого вещества с точкой плавления 93 — 96 С, перекристаллизяция из 150 мл гексана дает 27,3 г твердого вещества с точкой плавления 98 — 100 С. Последнее растворяют в 125 м,г этанола и оора- 35 батывают 17 мл 5,9 н. спиртового раствора хлористого водорода, и полученный раствор разбавляют до 1 л безводным эфиром, получая 22 г бесцветного твердого вещества с точкой плавления 163 †1 С. После перекри- 40 сталлизации из смеси этанола (90 мл) и эфира (900 мл) получают оесцветный твердый хлоргидрат 1- (3-диметиламинопро пил) -2-метил-2-фенил-1-инданол с точкой плавления
171 †1 С. 45
Тем же способом, но используя 60,0 г 2-бензил-2-фсни1-1-инданона, получают хлоргидрят
1- (3-диметиламинопропил) -2-бензил -2-фенил1-инданола.
2-Бензил-2-фенил-1-инданон получают при 50 взаимодействии 2-фенил-1-инданона с натрийгидридом и бензилхлоридом.
Тем же способом, но используя 2,2-дифенил-1-инданон, получают хлоргидрат 1-(3-диспиртового раствора хлористого водорода.
Разбавление этого раствора 400 мл эфира даст 10,5 г твердого вещества с точкой плавления 157 — 160 С. После кристаллизации из смеси 30 мл метанола и 300 мл эфира получают бесцветный твердый хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) - 2-метил-2-фенил-1-инданола с т. пл. 173 — 175 С.
П р им ер 3. Хлоргидрат-1-(3-диметиламинопропил)-1,2,3,4-тетрагидро - 2-метил -2-фенил-1-нафтола (Изомер А).
Способом, описанным в примере 1, но заменив 2-метил-2-фенил-1-инданон эквивалентным количеством 2-метил-2-фенил-тетралона, получают 65 г продукта в форме свободного основания, который является смесью изомеров.
Растворяя этот материал в 130 мл гексаня, изомер А кристаллизуется в чистой форме (33,0 г) с т. пл. 77 — 79 С. Раствор 28,4 г этого материала в 50 мл этанола и 50 мл эфира обрабатывают 26,2 мл 3,4 н. спиртового раствора хлористого водорода и полученный раствор разбавляют до 600 мл эфиром, получая
31,5 г бесцветного твердого вещества с т. пл.
214 †2 С.
Концентрация фильтрата гексана, приводящая к выходу 33 г изомера А при IIQHH?KcHном давлении, даст изомер В. Это основание превращается в хлоргидрат тяк же, как это было описано для изомера А.
Пример 4. Хлоргидрат 1-(3-диметиляминопропил) -2-метил-2-фенил-1-инданола.
Способом, описанным в примере 1, но заменив 3-диметиламинопропилхлорид эквивалентным количеством 2-диэтиламинопропилхлорида получают бесцветный продукт.
Пример 5. Хлоргидрат 1-(3- (1-;пирролидино) -пропил)-2-метил-2-фенил-1-инданола.
Способом, описанным в примере 1, но замещая 3-диметиламинопропилхлорид эквивалентным количеством 3- (1-пирролидино) пропилхлорида получают бесцветный продукт.
Прим ер 6. Хлоргидрат 1-(3-(N-метил-Мфенетиламино) пропил)-2-метил-2 - фенил - 1 инданола.
Замещая 3-диметиламинопропилхлорпд примера 1 эквивалентным количеством 3-(Nметил-N-фенетиламино) пропилхлорида, получают хлоргидрат 1-(3- (N-метил-N-фенетилямино) пропил)-2-метил-2-фенил-1-инданола.
Пример 7. Хлоргидрат 1-(3-диметиламино-2-метил-пропил) -2-метил-2-фенил - 1 - инданола.
Замещая 3-диметиламинопропилхлорид примера 1 молярным эквивалентом 3-диметиламино-2-метилпропилхлорида, получают хлоргидрат 1- (3-диметиламино-2-метилпропил) -2метил-2-фенил-1-инданола.
Пример 8. Хлоргидрат 1-(3- (4-о-метоксифенил-1-пиперазинил) -пропил)-2-метил-2 - фе212160
5 нил-1-инда н ол а.
Замещая 3-диметилампнопропилхлорид примера молярным эквивалентом 3-(4-о-метоксифеппл-1-пиперазинил) пропилбромида, получаю г хлоргидра T 1-(3- (4-о-метоксифенил1-пиперазинил) пропил)-2-метил - 2- фенил - 1инданола.
Пример 9. Хлоргидрат 1-((2-пиридил) метил)-2- мстил-2-фенил-1-инданол а.
Способом, описанным в примере 1, но используя молярный эквивалент дитийпроизводного и-пиколина вместо магнийпроизводного
З-димстиламинопропилхлорида, получают хлоргидрат 1-((2-пиридил) метил)-2-метил-2фсипл-1-инданола.
Пример 10. Хлоргидрат 1-(3- (4-фенил-1пиперазинил) пропил)-2-метил-2-фенил — 1 - инданола.
Способом, описанным в примере 1, но используя эквимолярное количество 3-(4-фенил1-пиперазинил) пропилбромида вместо 3-диметиламинопропилхлорида, получают хлоргидрат 1-(3-(4-фенил-1-пиперазинил) пропил)2-метил-2-фенил-1-инданола.
Способом, описанным в примере 1, но вместо 2-метил-2-фенилинданона, иопользуя .молярные эквиваленты реагентов: 2,3-диметил-2фенил-1-инданона, 6-бутокси-3-гексил-2-фенетил-2-(и-хлорфенил)-1-инданона - 5 - фенокси2-пиридил-2-бензил-1-инданона; 4-окси-2-(лметоксифенил)-2-(2-пиридилэтил) — 1 - инданона; 2-тиснил-2-циклопропилметил-1-инданона;
2-фурил-2-этил-1-инданона; 2-гексил-2-фенил1-инданона; 5-метил-тио-2-фенил-2-пропаргил1-инданона; 6-нитро-2-метил-2-фенил-1 — инданона и 5,5-диметиламино-2-бутил-2-фенил-1инданона-2-метил-2-фенил-1-тетралона; 2 -метил-2-(и-фторфенил)-1-тетралона; 2-бензил-2фенил-1-тетралона; 2-метил-2-фенил-1 - бензосуберзнона; 2-метил-2-фенил-1-хроманона и 2метил-2-фенил-1-хроманона и 2- метил - 2-фенил-1-тиохроманона, получают следующие продукты:
1-(3-диметиламинопропил) -2,3 - диметил - 2фенил-1-инданол;
1- (3-диметиламинопропил) -6-бутокси - 3-гексил-2-фенетил-2- (п-хлорфенил) -1-инданол;
1-(3-диметиламинопропил) -5 - фенокси-2-пиридил-2-бензил-1-инданол;
1- (3-диметиламинопропил) -4-окси - 2- (и-мстокси-фенил) -2- (2-пиридилэтил) -1-инданол;
1- (3-диметиламинопропил) -2-тиенил - 2 - циклопропилметил-1-инданол;
1- (3-диметиламинопропил) -2-фурил-2-этил-1инданол;
1-(3-диметиламинопропил)-5-метилтио-2-фенил-2-пропаргил-1-инданол;
1-(3-диметиламинопропил)-6- нитро-2-метил2-фенил-1-инданол;
1- (3-диметиламинопропил) -5,5 - диметиламино-2-бутил-2-фенил-1-инданол;
1- (3-диметиламинопропил) -2-метил-2-фенил1-нафтол;
5 1-(3-диметиламинопропил)- 2 -метил - 2-(афторофенил) -1-нафто л;
1-(3-диметиламинопропил) -2 - бензил - 2-фенил-1-нафтол;
1- (3-диметиламинопропил) -2-метил-2-фенил10 1-бензосуберанол;
1- (3-диметиламинопропил) -2-метил-2-фенил1-хроманол;
1- (3-диметиламинопропил) -2-метил-2-фенил1-тиохроманол.
Предмет изобретения р д-ХВ
25 где Л вЂ” низший алкилен (предпочтительно
30 этилен или пропилен);
 — основной азот, содержащий радикал с менее, чем двенадцатью углеродными атомами;
Х вЂ” водород, низший алкил, низший алк35 окси, фенокси, окси, алкилтио, нитро, амино, диалкиламино, гало- и трпфторметил;
У вЂ” СН, — CH CI- —,— Π— и — $ —, R;,— арил, например фенил, пиридил, тиенил или фурил;
R — алкил, арил, циклоалкил, аралкил, циклоалкилалкилен (такой, как циклопропилметил), аллил или пропаргил;
45 К> †водор, окси, ацилокси или алкокси; п=О или 1; Ri — водород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы
50
II
) з и
55 где х, Y, R, RI Rz и п имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с магпием и гал-A — NB при кипячении в сре60 де тетрагидрофурана с последующим разделением изомеров обработкой горячим гексаном.
Способ получения бициклического соединения общей формулы
