Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
° Союз Советских
Социалистических
Республик (11) 563120 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 21.05.73 (21) 1923621/04 (51) М. Кл, С 07 С 91/-8
С 07 11 2i3/30 (23) Приоритет (32) 2 4.0 5. 72
Гасударственный камнтет
Саветв Мнннстрав СССР аа делам нэааретеннй и аткрытнй (31) 65414 (33) Люксембург
А 61 К 31/395 (43) Опубликовано 25.06.77.Бюллетень Юе 23 (53) УДК 547.821.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22.08.77
Иностранцы
Томас Раабе, Йосеф Шольтхольт и Рольф-Эберхард Нити (ФРГ) (72} Авторы изобретения (71) Заявитель
Иностранная фирма
"Касселла Фарбверке Майнкур АГ" (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНОКСИ-3-АМИНОПРОПАН-2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, лг — осн,снсн янх
Он д — СН вЂ” СНя — Сн
I сн, онN — G =GH — С или сн, о
Ar 0Í
Изобретение относится к способу получения новых пидзводных 1-фенокси-3-амииопропаи-2-ола, которые могут найти применение в фармацевтической нромышленности. 5
Известен способ получения о(. -фенокси-, - P -оксипроизводных взаимодействием фенолов с окисями алкиленов или алкиленхлоргидринами (1 ),, !
О где Х представляет собой группу .Х
Al — фенильное ядро, которое может быть замещено одно-, двух- или трехкратно алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкскси, алкенилокси, алкинилокси, фенилом, галогеном или остат- 25
Использование известного способа применительно к производным 1,2-эпокси-3-аминопропана или 1-галоген-2-окси-3--амннопропана позволило получить новые п1.онзводные 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола, обла дающие ценными фармакологическими своГествами.
Предлагается способ получения производньтх 1-фемокси-a — аминопроцан-r-ола оощей формулы ком — N R,3 где 3. алкил или ацил; R — водород или «лкил, или их солей, заключающийся в том, что соединение обшей формулы <Г: м1 т vt<:t;< t. t!t<ý :t!t:яп ни<:, I t tj(bi! (<и tKt t <«я<ил<оп< Й< та<<<<) <з со дя!<< а<> .—
<м >ба: и,:. рмупы
E-HzNH - X гд Х им<..т ука<зм<но<. значение; группа
--СНУ --СН2 — CH — C qHa1 или 1
О ОН где Нс« — атом гапогена, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.
Реакцию обычно проводят в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором растворяют или суспендируют исходные вещества. Такими растворителями или диспергаторами являются, например, ароматические углеводороды: (бензол, толуол, ксилол), кетоны (ацетон, метилэтилкетон), галогенированные углеводороды, хлороформ, четыреххпористый углерод, хлорбензол, хпористый метилен; эфиры (тетрагидрофуран и диоксан), сульфоксиды (диметипсульфоксид), третичные амиды (диметилформамид и N -метилпирролидпн). В качестве растворителей применяют, в частности, полярные растворители, например спирты. Подходящими спиртами являются, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т. д.
Реакцию обычно осуществляют в присутствии связывающего кислоту средства, например поташа, соды, бикарбоната натрия.
Но реакцию можно осуществлять и в водных щелочях, например в разбавленном растворе едкого натра или кали. Температур: реакции может составлять от 20 С до мперао туры кипения применяемого растворителя или диспергатора.
40
СН вЂ” Cí — СН вЂ” ЯН вЂ” Х
60
Целесообразно ввести исходное соединние общей формулы I t< в молярном до 10-кратного избытке и/или прибавить компонент реакции обшей формулы Ш в раство- 45 ренном или суспендированном виде к растворенному или суспендированному компоненту реакции обшей формулы 1 1, Молярное соотношение между соединениями.общих формул Ill и 1 может составлять от 1: 1 50 до 1: 10, а в некоторых случаях и больше.
При осуществлении реакции можно применять в качестве соединения обшей формулы i V соединение общей формулы < или 1, или смесь этих соединений. 55
J td1 СНу CH CHp NH А ! И
ОН
Со<здн.< .ния обп<их форл<уп < ил<-. U 1 можно получить путем взаимодействия .о<— дин< <ия обя«й ф<зр < зпя « l (lA- x г с эпигалогенгидрином, целесообразно с эпихлоргидрином HJIR эпибромгидрином. В зависимости от условий реакции получают при этом соединение обшей формулы V или
VI, или смесь соединений этих формул.
Получаемый при этом продукт реакции можно выделять для дальнейшего процесса взаимодействия, но его можно подвергать взаимодействию и без выделения.
Получение соединений обшей формулы 711 описывается в примерах.
Кислотноаддитивные соли соединений общей формулы 1 можно получить известным образом из компонентов. При этол выгодно применять разбавитепь, причем при избытке кислоты получают обычно соли соединений обшей формулы 1 с 2 молями кислоты. Монокислотноаддитивные соли получают либо целенаправленным прибавлением лишь 1 моля кислоты, либо частичным гидролизом ди-кислотноаддитивных солей.
Для образования солей с соединениями обшей формулы 1 пригодны неорганические или органические кислоты, Пригодными кислотами являются, например, хлористый и бромистый водород, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная или адипиновая кислоты. Предпочитают фармацевтичеоки приемлемые соли.
В качестве целевых продуктов необходимо отметить вещества, имеющие следующие заместители:
А1 — фенильное ядро, которое может быть замещено одн -, двух- и трехкратно, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и иметь следующие значения: алкил с 1-4 атомами С, наприл<ер метил, этил, пропил, тре<бутил; апкенил, содержащийй до 6 атомов С, преимуще с твенно винил, аллил, металлил, кротил; алкинил, содержащий до 6 атомов С, например пропаргил; циклоалкил с размерол< кольца от 5 - 8 атомов С, преимущественно циклопентил и цикпогексил; цикпоапкенил с размером кольца от 5 до 8 атомов С, преимуществешю циклопентенил; алкокси, алкенилокси и алки <илокси, содерж<1ший B каждом случ«< до t .: òîìîâ С, 563120
-СН-СН -СН вЂ”.
2 (Сн
Х а рак те рис тика
Группа Х
2-0-СН -СНСН
Масло
Т. пл. 111 С
2-0С Н
Т. пл. 116 С
Вязкое масло а б
2-Циклопен тил преимущественно метокси, этокси, пропокси, бутокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилокси; галоген (преимущественно бром или хлор); алкилостатки К, и К преимущественно имеют 1-2 атома С; под ацилом R подразумевают остаток ароматической или алифатической карбоновой кислоты арилили алкилзамещенный карбрнилостаток, содержащий до 11 атомов С, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, нафтоил, фенилацетил, однако преимушест венно ацетил или бензоил;
Х вЂ” предпочтительно
Для соединений обшей формулы I возможны стереоизомеры и оптически активные соединения и смеси из них, например рацемат.
Выход целевых продуктов по предлагаемому способу составляет 70-72% от теоретического. 25
Пример. 2,5 г tT -метоксифенола, 2,8 г поташа и р0 мл безводного ацетона нагревают с обратным холодильником. К этой смеси прибавляют по каплям раствор
I 1 I
l4,5 г 1-(3 — -пиридил-3 -окси-1 -метил- ЗО пропиламино)-2,3-эпоксипропана в 100 мл безводного ацетона. Затем нагревают еще
4 часа с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме (приблизительно 10-14 торр).35
Получают маслянистый остаток, который растворяют в разбавленной соляной кислоте.
Раствор промывают несколько раз бензолом, доводят прибавлением соды до щелочной среды и щелочной раствор экстрагируют 40 хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме (приблизительно
10-14 торр). Получают 1-(3 — J5 -пиридил-3-окси-1 -метилпропиламино)-3-(Л -метоксифенокси)-пропан-2-ои в виде вязкого желтого масла.
Вычислено, Ж С 65,9, Н 7,5; N 8,1»
С„ Н„,о
Найдено, %: С 65,5; Н 7,5; И 7,9.
Исходный 1-(3 —,fh -пиридил-3 -окси-1-ме тилп ропиламино)-2, 3-эпок сип ропан мож но получить из 1-(P -пиридил)-3-аьмнобутан-1-ола взаимодействием с эпихлоргидрнном при 40 С в метанольном растворе. 1-(3»Пиридил)-3-аминобутан-1-on можно получать также следующим образом. 5 г
2-никотиноил-1-метилвиниламина растворяо " K
1ют в 50 мл этанола и при 70 С и перем шивании в течение 6 час порциями прибавляют 6 r натрийборгидрида. После этого смесь выдерживают еше в течение 10час при 70 С, упаривают, остаток растворяют в хлороформе/воде, хлороформовый слой о деляют, сушат и упаривают в вакууме (1015 торр). Остаток перегоняют. Фракцию с т. кип. 125-150 С/0,3 торр растворяют в диоксане. К раствору прибавляют раствор винной кислоты в диоксане. Выпадающий слегка гигроскопичный тартрат отсасывают„ перекристаллизовывают из диметилформамида/этилацетата и переводят в свободное оонование. Получают 1-(p -пиридил)-3-аминобутан-1-ола с 73%ным выходом.
Необходимый для восстановления 2-никотнноил-1-метилвиниламин можно получать следующим образом. 7,5 r никотиноилацьтона растворяют в 45 мл безводного этанола и перемешивают в автоклаве после прибавления 20 мл аммиака в течение трех о дней при 50 . Прозрачный раствор упаривают, образующееся масло через некоторое время затвердевает. После перекрнсталлизации из толуола получают 2-никотиноил-1-метилвиниламин (т. пл. 82 С) с выхо» о дом 91%.
563120 (Р )и
Группа Х
2-СС
2-С Н
3-OCH
2,6-С С
2-В Р
3-СНЗ
-CO- NH
3,4,5-(ОСН ) 2-0СН, 4-СН -СНСН
3 2 2
2-СН -CH=CH
2 2
2,3»(OCH ) „
4-ОСЗН 7 а б
Продолжение табл.
Характеристика
Т. пл. 117 С
Т. пл. 85 С
Масло
Т. пл. 166 С
Масло
Т. пл. 177 С
Масло
Т. пл. 123 С
Масло
Т. пл. 118 С
Масло
Т. пл. 96 С
Масло
Т. пл. 153 С
Масло
Т. пл. 114 С
Масло
Т. пл. 92 С
Масло
Т. пл. 111 С
Масло
Т. пл. 118 С
Масло
Т. пл. 129 С
Масло
Т. пл. 100 С
Масло
563120
3 2
3 3
Рг
40С8Н1 7
2-Umzaorekcan
2-О-СН -С=СН
2-СНСН
2,6-(осн ) а б а
6 а б а б а б а ,б а
6 а.
6 о а
6 а б а б
Продолжение табл
Х аракхеристика
Т. пл. 141 С
Масло с
Т. пл. 93 С
Масло
Т. пл. 114 С
Масло
Т. пл. 108 С
Масло
Т. нл. 157 С
Масло
Т. пл. 139 С о
Масло
Т. пл. 117 С
Масло
T. пл. 123 С
Масло
Т. пл. 116 С
Масло
Т. пл. 163 С
Масло
Т. пл* 127 С
Масло
Т. пл. 112 С
Масло
Т. пл. 129 С
Масло
563120
Продолжение табл.
Т. пл. 122 С
Масло
4-C L 2- N t 1-CO-C H
Т. пл. 136 С
Масло
2, 4,5-(С11, ), Т. пл. 108 С
Масло
2-СН -СН=С 1-(-СН
2 3
Т. пл. 147 С
Масло
Т. пл. 131 С
Масло
4 — Ht, 2-С
2-OCH-CH=CH г
Т. пл. 117 С
Масло
Т. пл. 123 С
Масло
Аг ОН ц1
40 где Х вЂ” группа
Z- СН NH- X IV
45 ( о — СНу — СН2 б
О 2Н
РЛР I
ОН
4-С8, 5-СН,, -2 1 С Н
Формула изобре тения
Способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы
Al — ОСН CHCHgNHX I!
Л1 — фенильное ядро, которое может быть замещено одно-, двух- или трехкрат но апкилом, влкенилом, алкиннлом, цикловлкипом, циклоалкенилом, влкокси, алкенилокси, алкинилокси, фенилом, галогеном или остатком — 1 1 Я. Я где I< — алкил, или я t адил;
Я > — водород или алкил, ипи их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы где At имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х имеет указанное значение;
Z — представляет собой группу где "о1 — а том г алого на, 55 и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.
Источники информации, приняты» во вни мание при экспертизе
1. Патент ФР1 No 1 ":! . кл, 1 ф 14/04, 1!3118 г.
