Производные тиазолидина, обладающие противогрибковой активностью и способ их получения

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ щ 562978

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 02.12.75 (21) 2194953/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.07.78. Бюллетень ¹ 28 (45) Дата опубликования описания 04.08.78 (51) М. Кл.-

С 07D 277/60

А 61К 31/425

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.789.61 (088.8) ло делам нзооретений и открытий (72) Авторы изобретения С. Я. Скачилова, М. Г. Плешаков, В. А. Титаренко, Э. А. Рудзит, В. П. Яковлев, А. Д. Ковешников, Г. H. Нещадим и И. В. Березовская

Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химикофармацевтического института им. Серго Орджоникидзе и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

ПРОТИВОГРИБКОВУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Предлагаются новые гетероциклические соединения, проявляющие противогрибковую активность, и способ их получения.

Известны такие противогрибковые средства, как гризеофульфин, нистатин, лево- 5 рин (1).

Однако известные средства не обладают достаточно высокой эффективностью и специфичностью действия.

Целью изобретения является расширение 1о ассортимента противогрибковых веществ и повышение эффективности их действия.

Предлагается для этой цели использовать производные тиазолидина общей формулы 15 где n — 2 — 4.

Способ получения производных указанной формулы основан на ранее неописанной реакции тиолактамов с дихлорангидридом 25 щавелевой кислоты и заключается в ацилировании дихлорангидридом щавелевой кислоты соответствующего тиолактама в среде органического растворителя.

Ацнлирование предпочтительно проводить при эквимолярном соотношении реагентов.

В качестве органического растворителя могут быть использованы бензол, толуол, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, хлороформ, тетрагидрофуран.

llð им ер l. 5,6-Дигидропирроло,(2,1-b) тиазолидин-2,3-дион.

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную капельной воронкой, мешалкой, термометром и хлоркальциевой трубкой, загружают 18,2 г (0,2 моль) тиопнрролидона-2 и 300 мл сухого хлороформа. lloлученный раствор охлаждают до 0 С и при энергичном перемешивании прибавляют к нему по каплям 25,4 r (0,2 моль) дихлорангидрида щавелевой кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 10 С. Перемешивание продолжают один час и оставляют массу на ночь при комнатной температуре, затем упаривают при 40 — 50 C в вакууме досуха. Остаток экстрагируют 200 мл горячего изопропилового спирта, экстракт охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтро562978

Таблица 1

Антнмннробная эффективность соединений

Минимальная бактериостатическая концентрация, мкг/мл

ТоксичНОСТЬ, мг/кг

В зб нК „ая ВЮ Уд

6еркулеза

Кандида альбикзнс

Золотистый стафнлококк

Аспергилус нигерис

Предлагаемое соединение

Т рихофитон

31,5

5, 6-Дигидропн рроло, (2,1-Ь) тназолнднн-2,3-дион

5,6-Днгндро- 7Н-пнррндино (2,l-b) тназолидин-2,3дион

5,6,7,8-Тетрагндроазепино (2,1-0) тиазолнднн2,3-дион

200

125

31,5

200

125

3,9

200

200

250

3,9

1000

125

250

200

200

250

62,5

62,5

3 вывают, а фильтрат используют для повторной горячей экстракции нерастворившегося осадка.

Получают 23 r (73,2О/с) 5,б-дигидр(пирроло (2,1-Ь) тиазолидин-2,3-диона, т. пл.

j. 33 — 135 С.

Найдено, %. .С 46,40; Н 3,07; N 8,95; S

20,44.

Вычислено, %. С 4642 Н 3,24; N 9,05;

S 20,67.

Молекулярный вес подтвержден массспектром етрически.

ИК-спектр: С=О (1725 и 1680 см ).

ПМР-спектр: синглет при б 5,87 м. д. (Н вЂ” С=).

Пример 2. 5,6-Дигидро-7Н-пиридино (2,1-b) тиазолидин-2,3-дион.

В колбу емкостью 0,5 л, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и хлоркальцевой трубкой, загружают 23 г (0,2 моль) тиопиперидона-2 и 250 мл сухого хлороформа. К полученному раствору при 20 — 30"С прибавляют по каплям, энергично перемешивая, 25,4 r (0,2 моль) дихлорангидрида щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивают 12 ч при комнатной температуре, упаривают досуха в вакууме при температуре не выше 50"С, перекристаллизовывают из 100 мл изопропилового спирта и сушат в вакууме. Получают 32 г (94,5 ) 5,6-дигидро-7Н-пиридино (2,1-b) тиазолидин-2,3-диона, т. пл. 74 — 76 С.

Найдено, % .. С 50,65; Н 4,38; N 8,40;

S 17,61.

Вычислено, /о. С 49,69; Н 4,15; И 8,29;

S 18,96.

Молекулярный вес подтвержден массспектрометрически.

ИК-спектр: С=О (1720 и 1680 см ).

ПМР-спектр: синглет при 6 5,59 м. д. (Н вЂ” С=).

Пример 3. 5,6,7,8-Тетрагидроазепино (2,1-b) тиазолидин-2,3-дион.

В колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, термометром и хлоркальцевой трубкой, загружают раствор 25,8 г (0,02 моль) тиокапролактама в 300 мл сухого бензола, охлаждают до 10 С и при пе5

45 ремешивании прибавляют по каплям 26,4 r (0,2 моль) дихлорангидрида щавелевой кислоты. Массу перемешивают при 10—

15 С один ч, бензол упаривают в вакууме при температуре не выше 50 С, остаток экстрагируют 500 мл кипящего диизопропилового эфира. Экстракты охлаждают до — 5 С, выпавшие кристаллы отфильтровывают, фильтрат используют для повторной экстракции нерастворившегося остатка.

Получают26,5 г (72,5%) 5,6,7,8-тетрагидроазепино(2,1 - b) тиазолидин — 2,3 — диона, т. пл. 60 — 62 С.

Найдено, : С 51,52; Н 4,93; N 8,03;

S 17,42.

Вычислено, %. С 52,44; Н 4,95; N 7,64;

S 17,50.

Молекулярный вес подтвержден массспектрометрически.

ИК-спектр: С=О (1720 и 1680 см ).

ПМР-спектр: синглет при 6 5 47 м. д. (Н вЂ” С=).

Испытание противогрибковой активности.

Антимикробную активность 5,6-дигидро7Н-пиридино(2,1-b) тиазолидин - 2,2-диона, 5,6,7,8 — тетрагидроазепино (2,1 - b) тиазолидин-2,3-диона и 5,6 - дигидропирроло(2,1-b) тиазолидин-2,3-диона изучали методом двукратных серийных разведений на жидкой питательной среде в отношении 5 видов микроорганизмов (грибов и бактерий), Для культивирования бактерий использовали бульон Хоттингера, патогенных грибов — среду Сабуро. Микробная нагрузка для бактериальных культур составляет

250 тыс. клеток в 1 мл питательной среды, для грибов — 500 тыс. репродуктивных телец в 1 мл, Культивировали при 28 С в течение 7 сут.

Антимикробную активность соединений оценивали по минимальной концентрации химического соединения, необходимой для задержки роста тест-культуры микроорганизмов.

Токсичность соединений изучали на беспородных белых мышах (18 — 24 г) путем определения максимально переносимой дозы (МПД) при подкожном введении в сме562978

Таблица 2

Противогрибковая эффективность соединений в сравнении с известными веществами

Соединение

Аспергилус нигерис

Кандида альбикэнс

Трикофитон

31,5

125

5,6-Дигидропирроло (2, 1-6) тиазолидин-2,3-дион

5,6-Дигидро-7-пиридино(2, 1-b) тиазолидин-2,3-дион (ризеофульфин

Ннстатпн

31,5

3,9

125

3,9

Не активен

0,9 — 1,5

Не активен

3,1

6,2

1,5

IIc активен

0,2

1,2

Леворцн (e ),, с 1 н где n=2 — 4, Составитель А, Орлов

Тскрсд Н. Рыбкина

1 сдактор П Горькова

Корректор Е. Хмелева

Изд. М 593 Тираж 526

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5 наказ !505/I

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 си диметилсульфоксида и физиологического раствора при сроке аблюдения за животными до 14 сут.

Результаты изучения биологической активности производных тиазолидин-2,3-диона представлены в табл. 1 и 2.

Из табл. 1 видно, что производные тиазолидин-2,3-диона обладают специфической антигрибковой активностью в отношении трихофитона — возбудителя поверхностных

Формула изобретения

1, Производные тиазолидина общей формулы мнко3îâ человека и животных. 11ри этом наиболсс эффективное действие на патогенные грибы оказывает 5,6-дигидро-7H-пиридино (2,1-b) тиазолидин-2,3-дион. Это соеди5 нение высокоактивно в отношении трихофитона и слабо подавляет рост бактерий.

Данное вещество практически нетоксично для животных: максимально переносимые дозы мышей при подкожном введении со10 ставляют свыше 1000 мг/кг.

Минимальная бактериостатнчсская концентрация, мкг мл проявляющие про; ивогрибковую активность.

2. Способ получения соединений по и. 1, отличающийся тем, что соответствую15 щий тполактам ацилпруют дихлорангпдридом щавелевой кислоты в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

20 1. Машковский М. Д. Лекарственные растения. Ч. 2, М., «Медицина», 1972, с. 406, 316, 313.