Способ получения гидразин- -фенилпропионовой кислоты

 

. - -ов!взмтх!

1 О Il И С W 1В39522

ИЗОБРЕТЕН И

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.07.72 (21) 1600685/1808 (23) Приоритет 17.12.70 (32) 05.02.70

24.02.70

25.03.70 (31) 9052; 13770; 78418 (33) США, С

Канад

1) М. Кл 2С07С109/02//

А 61К 31/15 государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15 12.76. Бюллетень № 4

) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опуоликования описан!гя 29.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сандор Каради, Симон Хайден Пайнз, Мейер Слезингер, (США) и Мануэль Гуэн Ли (Китай) Иностранная фирма

«Мерк Энд Ко, Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

L-а-ГИДРАЗИН р-ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных L-а-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты, которые обладают биологичной активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описан способ получения производных 3- (3,4 -диоксифенил) -2-метиламина общей формулы

I

R 0, СН,— С вЂ” С00?i

К,О N

Ry ! я, Q Сн — с — в, 1

1 2 Е;

15 где R1, R и R3 — водород или ацилгруппа, заключающийся в диазотировании 4-аминовератола с последующим последовательным взаимодействием с метилметакрилатом, гидролизом и аминированием (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения 1 -а-гидразин+фенилпропионовой кислоты общей формулы 1

R R!I. ! а 1

R I" H — С вЂ” Со ото, т (1

К H — N-NH2

Z) — N — СИ вЂ” Я

«,/ !

Н, 1 —,М вЂ” Ti u,/

ll

4Рв " ",;: фт а „ ф/ - (« где R! и Кг — водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа, Кз и R4 — водород или алкилгруппа, содер5 жащая не более 7 атомов углерода, Кв — водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, обладающих высокой биологической активностью.

10 Предлагаемый способ получения 1-а-гидразин+фенилпропионовой кислоты общей формулы I, заключается в том, что L — изомер соединения общей формулы II где RI, Rg, Кз и R4 имеют указанные значе20 ния, R> — циано- или карбоксигруппа, которая может быть алкилирована или аминирована, Ко — группа

539522 — NH — NH — С—

gs) — 3Ч Н вЂ” NH — С вЂ” NH — С—

3) — NH — NH>, 4) гидразонгруппа, или

5) — NRa — NR9RIo, где К9, R9 и RIp — водород или ацил, или R9 и RIII вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты, или К и R7 вместе образуют группы:

6) — NH — СН,— NCI — С вЂ” 7) — NH — С вЂ” NH Π— С—

11 11 11

О О NH где Х вЂ” кислород или сера, подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания. Процесс проводят при температуре от 50 до +200 С, предпочтительно при 90 †1 С, и целевой продукт выделяют известными методами.

Пример 1. A. Получение и разделение диастереомеров а (1-метоксиацетилгидразо)а-метил - P- (3,4 — диметоксифенил) пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору рацемата а-гидразин-а-метил-P — (3,4 — диметоксифенил) пропионовой кислоты (10 ммолей) в 2 /о-ном растворе бикарбоната натрия (50 мл) прибавляют 12 ммолей 1-метоксихлорформиата и смесь перемешивают в течение 3 ч. Смесь подкисляют до рН 3 и продукт отделяют фильтрованием. Полученный продукт представляет собой смесь D u Z а-(1-метоксиацетилгидразо) а-метил+ (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.

Натриевую соль смеси D u Z получают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее 1 эквивалентом гидроокиси натрия. Натриевая соль выпадает из раствора и ее растворяют в смеси метанола и воды. Затем прибавляют гексан до тех пор, пока раствор не помутнеет. Осаждающийся Z-изомер отделяют фильтрованием и гидролизуют при кипячении кислого раствора. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чистая

Z-а-гидразин-а-метил-P - (3,4 - диоксифенил) пропионовая кислота имеет т. пл, 202 †2 С (разложение), (а) р —— — 17,3 (с = 2, СН90Н) .

Найдено, о/о. .С 49,13, Н 6,74, N 11,19.

СыН)4Х904Н90.

4

Вычислено, o : С 49,17, Н 6,60, N 11,47.

Пример 2. А, Получение и разделение диастереоизомеров метилового эфира а-а-Оацетилатролактилгидразо-P - фенилпропионовой кислоты.

90,11 r (0,5 моля) рацемической а-гидразин+фенилпропионовой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре (25 С) и смесь оставляют стоять в течение 40 ч. Рацемический раствор концентрируют досуха в вакууме, промывают один раз метанолом и опять растворяют в

200 мл метанола, К раствору прибавляют диэтиламин до рН 8. Смесь охлаждают до 0 С, выдерживают в течение 1 ч, фильтруют и сушат осадок, получая рацемический метиловый эфир а-гидр азин-Р-фенилпропионовой кислоты.

К 83,09 г (0,5 моля) а-О-ацетилатролактоновой кислоты прибавляют 119,0 г (1,0 моль) охлажденного хлористого тионила. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником и выдерживают 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме при 50 С для удаления избыточного хлористого тионила и растворенных газов.

К 97,12 r (0,5 моля) метилового эфира а-гидразин+фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемешиваемой и охлажденной до 20 — 25 С смеси прибавляют полученный на предыдущей стадии а-О-ацетилатролактилхлорид. Смесь выдерживают в течение ночи при 25 С, концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, получая а-обогащенную форму метилового эфира а- (а-О-ацетилатролактилгидразо) - P — фенилпропионовой кислоты, В. Приготовление 1 -а-гидразин-P-фенилпропионовой кислоты.

38,44 г (0,1 моля) 1 -обогащенного метилового эфира, полученного в примере 1А, гидролизуют 150 мл 5н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют эфиром.

После сушки над MgSO4 эфирный раствор концентрируют для удаления а-атролактоновой кислоты. Водную фазу концентрируют досуха, помещают в метанол и прибавляют диэтиламин до рН 6,0. После одночасовой выдержки при комнатной температуре 1-а-гидразин-Р-фенилпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекр исталлизовывают из воды, содержащей 0,5 г бисульфита натрия.

Пример 3, Приготовление 1 + (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К 7,50 г (0,05 моля) 1 -винной кислоты в

50 мл метанола прибавляют при 50 С 21,22 г в 100 мл метанола. 1+(3,4-диоксифенил)-агидразинпропионовой кислоты. Смеси дают охладиться. Концентрируют смесь, удаляя ее часть, разбавляют эфиром, нагревают и охлаждают, трут стеклянной палочкой до тех

539522 пор, пока не появятся зародыши кристаллов.

Эти зародыши используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25 С.

Смесь охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают и сушат, получая 1-винную соль 1+ (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К 212,21 г (1,0 моль) D,1+(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток помещают в 1,4 л метанола при 60 С, прибавляют 37,5 г (0,25 моля) 1 -винной кислоты и растворяют, смеси дают охладиться до 25 С.

Смесь затравливают ранее полученной солью винной кислоты и оставляют на ночь при 25 С.

Смесь охлаждают до 0 — 5 С, фильтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды, получая L-винную соль 1+ (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропноновой кислоты.

57,14 г (0,1 моля) тартрата, полученного в предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении прибавляют 10 и. гидроокись натрия до рН 6,4.

Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок, получая L-а-гидразин- (3,4-диоксифенил) пропионовую кислоту с т, пл. 197 С (темнеет с разложением).

Найдено, /о.. С 47,08; Н 5,84; N 12,29.

С9НдХ О4 Н О.

Вычислено, /о. С 46,95; Н 6,13; N 12,17.

10,1 н.нс! 28О m/a log/3,44 (n)o — 14 (c=1, 0,1 н. НС1) Пример 4. Приготовление метилового эфира D,1 -)3- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

В 212,21 г (1,0 моль) D,1-р(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропноновой кислоты в 1 л метанола вводят при 0 — 5 С газообразный хлористый водород до тех пор, пока смесь не станет насыщенной. После выдерживания смеси в течение 24 ч при 20 — 25 С ее упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моля) метоксида натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до 2 л. К концентрату прибавляют 100,1 г (0,50 моля) а-камфорной кислоты. Удаляют однократное количество, прибавляют эфир, смесь подогревают, охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь оставляют на

18 ч при 25 С, охлаждают до 0 — 5 С фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая а-камфорную соль метилового эфира 1+(3,4диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

63,94 г (0,15 моля) эфирной соли, полученной в предыдущей стадии, кипятят в атмос5

65 фере азота в течение 2 ч со 100 мл 2 и, соляной кислоты. Смесь охлаждают до 10 — 15 С, подщелачивают до рН 6,4 10 н. гпдроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовывают из воды, получая 1 -ф- (3,4-диокснфенил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 197 С.

П р им ер 5. А. 45 r D,1 (а)-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты растворяют в 115 мл 1 н. соляной кислоты при 45 С.

Смесь фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 45 С 5 г L-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Затем насыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и выдерживают в течение 1 ч при 25 С. Выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями по

15 мл каждая воды (25 С) и сушат в вакууме, получая 1 -а- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208 С (разложение) .

Б. Маточную жидкость стадии А объединяют с 5 г Р,1-а-(3,4-дноксибензнл)-а-гидразинпропноновой кислоты н нагревают до 45 С.

Смссь нагревают до 45 С и фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 г D-а-(3,4дноксибензил) -а-гндразинпропионовой кислоты и охлаждают до 25 С в течение получаса.

Закрпсталлизовавшийся материал затем выделяют так же, как описано ранее.

В. Маточную жидкость от стадии Б рециклнзуют с 5 r Р,1-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразпнпропионовой кислоты, так же, как на стадии А для получения 1 -а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.

Пример 6. В сосуд А загружают 195 мл

0,1 н. соляной кислоты и 19 г Р,1-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Полученную тестообразную пасту нагревают до 45 С на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всей операции.

Трубопровод из сосуда А идет через фильтр и разделяется на два трубопровода, которые идут к сосудам В и С. В сосуды В н С загружены 12 г D,1 -а- (3,4-дноксибензил) -а-гидразннпропноновой кислоты, растворенные в

230 мл 0,1 н. соляной кислоты при 25 С. Раствор фильтруют и заливают в сосуд В, а оставшееся количество в сосуд С. В течение всей операции сосуды В н С выдерживают при 25 С. В сосуд В вводят 1,35 r L-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты, а в сосуд С вводят 1 35 г D-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Раствор из сосуда А перекачивают со скоростью 2 мл/мнн в сосуды В и С. Из сосудов

В и С идут переточные трубопроводы, которые связаны с перетоками из сосудов В и С и возвращаются к сосуду A.

Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнительные количества

D,L-рацемической смеси для поддержания насыщенности раствора. D u L-изомеры удаляются через регулярные промежутки времени, и когда необходимо вводят дополнительные

539522

7 затравочные кристаллы. Таким образом осуществляется непрерывное разделение рацвмата для выделения D и 1-изомеров.

П р и мер 7. А. Приготовление 1-а-метил-ауреидо-P — (3,4-демитоксифенил) пропионовой кислоты.

Раствор 44 г (0,16 моля) солянокислой соли

1 -а-метил-а-амино - P- (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты готовят растворением ее в 440 мл воды при осторожном нагревании.

Затем раствор быстро охлаждают до 5 С и небольшими порциями прибавляют 77,6 г (0,96 моля) цианата калия. Полученную тестообразную пасту нагревают до 60 С в течение 4 ч и фильтруют. Фильтрат охлаждают и подкпсляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Отфильтровывают кристаллический осадок, промывают его водой и сушат при 50 С, получая 34,5 г 1-а-метил-а-уреидор- (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты.

При перекристаллпзацпи пз смеси этанол: вода получают продукт, имеющий т. пл. 205—

207 С.

Найдено, ю/ю. С 5556. Н 652 N 999

C H NO,.

Вычислено, /ю. С 55,31; Н 6,43; N 9,92.

В. Приготовление 1 -а-метил-а-гидразин-р(3,4-диметоксифенпл) пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 2,2 г (7,8 моля) 1 -а-метил-а-уреидо+ (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии А, в 15,6 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 13,6 мл 0,71 М раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после того, как прибавление закончено, раствор нагревают до 80 С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают прибавляя 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин, после чего фазы разделяют и водный слой экстрагируют 25 мл толуола.

Водный раствор выпаривают досуха и полученную смесь солей заливают этанолом. Спиртовой раствор нейтрализуют диэтпламином до рН 6,4 отфильтровывают выпавший продукт, промывают его этанолом и сушат, получая

1,25 r 1 -а-метил-а-гидразин-Р- (3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты с выходом 60 /ю.

При перекр исталлизации из воды получают продукт с т. пл. 222 — 224 С (разложение). (а) = — 24,6 .

Найдено, /ю. .С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

C(gH>g04Ng

Вычислено, ю/ю. .С 52,93; Н 7,40; N 10,29.

Пример 8. А. Приготовление 1-а-этил-ауреидо-Р- (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.

К раствору 0,47 моля 1-а-этил-а-амино-р(3,4-диоксифенил) пропионовой кислоты и

600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6г цианата калия и раствор нагревают до 60 С в атмосфере азота в течение

1 ч. Затем прибавляют другую порцию (57,6 г) цианата калия и продолжают нагревание еще

8

2 ч. Получаемый продукт реакции метилируют без выделения следующим образом: из реакционной зоны отгоняют воду до полного отсутствия аммиака. Остаток разбавляют до исходного объема, прибавляют 20 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и охлаждают до 15 С.

При тщательном перемешивании прибавляют

566 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и одновременно 376 мл (3,6 моля) диметилсульфота с такой скоростью, чтобы температура была не выше 20 С, Прибавление продолжают около 1 ч.

Раствор подкисляют до рН 2 соляной кислотой и выпавший продукт отфильтровывают.

После промывки водой и сушки получают

1-а-этил-а-уреидо - P-(3,4 - диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 70o . После перекристаллизации из смеси этанол: вода т. пл. 218 — 220 С.

Найдено, /ю. С 56,71; Н 6,88; N 9,53.

С 4HgpNgOg °

Вычислено, ю/ю. С 56,74; Н 6,80; Х 9,45.

Б. Приготовление 1 -а-этил-а-гидразин+ (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору 7,8 ммолей

1 -а-этил-а-уреидо-P - (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии

А, в 15,6 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 13,7 мл 0,71 н. раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после окончания прибавления раствор нагревают до 80 С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают при прибавлении 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин, затем разделяют фазы и водный слой экстрагируют 25 мл толуола. Водный слой выпаривают досуха и полученную смесь солей растворяют в этаноле. Полученный спиртовой раствор нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламином и выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат, получая 1-а-этил-а-гидразинр- (3,4-диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 53ю/ю. После перекристаллизации из воды получают продукт с т. пл. 215 — 220 С.

Найдено, ю/ю. С 53,16; Н 7,60; N 10,40.

С13Н2ю04М2.

Вычислено, /ю. С 58,19; Н 7,51; N 10,44.

Пример 9. 1 -а-гидразин-а-метил Р-(3,4диоксифенил) пропионовая кислота.

В колбу помещают 119,1 г (0,5 моля) сесквигидрата 1 -а-метил+ (3,4-диоксифенил) аланина и толуол и нагревают до кипения. С помощью водного сепаратора воду отгоняют в виде азеотропа и толуол возвращают в колбу. Когда теоретически рассчитанное количество воды будет отогнано, смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток заливают

500 мл метанола, при 0 — 5 С насыщают газообразным хлористым водородом и оставляют стоять на 42 ч, Затем смесь упаривают досуха и получают метиловый эфир 1 -а-метил-3,4-диоксифенилаланина.

539522

67,58 r (0,3 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана, и через полученную смесь пропускают при 55 — 70 С фосген со скоростью

0,5 моля/ч. Затем пропускают азот. Спустя

2 ч после начала пропускания азота смесь охлаждают до комнатной температуры. Раствор упаривают в вакууме для получения метилового эфира 1 -а-хлоркарбонил-а-метил-$- (3,4карбонилдиоксифенил) аланина. 1

К эфиру, полученному на предыдущей стадии, добавляют 500 мл диметоксиэтана и

19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида, натрия и при перемешивании кипятят 3 ч.

Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон: гексан для получения метилового эфира 1 -а-N-азидокарбонил-а-метил-р(3,4-карбонилдиоксифенил) аланина.

32,03 г (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при

25 С со 100 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме досуха для получения L-а-N-азидокарбонил-а-метил-$- (3,4-диоксифенил) аланина. К остатку прибавляют

300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80 С при перемешивании, а затем охлаждают до 0 С и при этой температуре подвергают фотолизу при свете ртутной лампы. Затем смесь разбавляют до 1 л подогретой до 90 С водой, фильтруют и фильтрат обрабатывают ионообменной смолой типа Амберлит IR-120 в водородной форме, элюируют 1 и. гидроокисью аммония и элюат выпаривают досуха в вакууме. Получают сырой продукт, после перекристаллизации которого получают L-а-гидразин-а-метил-$- (3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту с т. пл. 222 — 224 С.

Пример 10. I -а-этил-а-гидразин-(3- (3,4-диоксифенил) пропионовая кислота.

112,6 г (0,5 моля) I -а-этил-3,4-диоксифенилаланина смешивают с 500 мл метанола и смесь при 0 — 5 С насыщают газообразным хлористым водородом. Полученную смесь оставляют стоять на 42 ч при 0 С и затем упаривают досуха для получения метилового эфира

1 -а-этил-3,4-диоксифенилаланина.

71,8 г (0,3 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана и пропускают при 55 — 70 С фосген со скоростью 0,5 моля/ч и затем азот.

Спустя 2 ч после начала пропускания азота смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме для получения метилового эфира

L-а-хлоркарбонил-а-этил-P - (3,4-карбонилдиоксифенил) аланина.

Полученный на предыдущей стадии эфир смешивают с 500 мл диметоксиэтана, прибавляют 19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида натрия и смесь перемешивают при кипячении в течение 3 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон: гексан для получения метилового эфира L-а-N-азидо10 карбонил-а-этил - P-(3,4 - карбонилдиоксифенил)аланина.

33,43 r (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при

5 25 С со 100 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме досуха для получения I -а-N-азидокарбонпл-а-этил-P- (3,4-диоксифенил) аланина. К остатку прибавляют

300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80 С при перемешивании, а затем охлаждают до 0 С. Смесь разбавляют до 1 л водой, нагретой до 90 С, фильтруют и фильтрат охлаждают до комнатной температуры.

Охлажденный фильтрат обрабатывают ионод обменной смолой типа Амберлит 1К-120 в водородной форме, элюируют 1 н. гидроокисью аммония и упаривают элюат досуха в вакууме. Получают сырой продукт, при перекристаллизапии которого получают 1 -а-этил20 а-гидразин-р - (3,4-диоксифенил) пропионовую кислоту, т, пл. 215 — 220 С.

Прим ер 11. A. L-а-(1-Ацетилгидразин)-аметил-р- (3,4-диметокспфенил) пропионитрил.

250 мг (5,2 ммоля) 55 / -ного раствора гид25 рида натрия в минеральном масле промывают гексаном и суспендпруют в 6 мл диметилсульфоксида (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор 1,05 r 1-а-апетамино-а-метил-р(3,4-диметоксифенил) пропионитрила (4 ммозО ля) в 10 мл ДМСО, начинают выделяться газы. Через 15 мин после спада выделения газов раствор охлаждают до 15 С и прибавляют 4,5 ммоля хлорамина в виде раствора в 12 мл сухого эфира в течение 2 мин. После 12 ч пере35 мешпвания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют раст40 воритель и остаток крпсталлизируют пз этплацетата и эфира. После перекрпсталлизации из метанола т. пл. 121 — 123 С.

Найдено, / . С 60,82; Н 7,10; N 15,21.

С14Н19ХЗОЗ.

45 Вычислено, / . С 60,63; Н 6,91; N 15,15.

Б. I -а-Гидразин-а - метил+ (3,4-диокспфенил)пропионовая кислота.

150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 2,5 мл концентри5о рованной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 0,5 — 1 ч.

Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт вымывают этанолом. При добавлении диэтилампна до рН 6,4 осаждается кислота, которую отфильтровывают, промывают этанолом, сушат п получают L-а-гидразин-а-метил - - (3,4-дпокснфенил) пропионовую кислоту. При перекристаллизацпп из воды, содержащей незначительное количество

60 бисульфита натрия, получают продукт с т.пл.

208 С (разложение). (а) = — 17,0 (с=2, СН ОН)

Пример 12. А. L-а- (1-бензоилгидразин)-аметил - P-(3,4 - дибензилоксифенил)пропионамид.

11

250 мл (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде

55 /О-ного раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл

ДМСО. К этой смеси прибавляют раствор

4 ммолей L-а-бензамидо-а-метил-р- (3,4-дибензоилоксифенил) пропионамида в 10 мл

ДМСО. Через 15 мин после того, как становится незначительным выделение газа, раствор охлаждают до 15 С и в течение 2 мин прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в

12 мл сухого эфира. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель, а остаток кристаллизуют из этилацетата и эфира.

Б. 1 -а-Гидразин-а-метил-р - (3,4-диоксифенил) пропионовая кислота.

Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 100 С в течение 0,5 — 1 ч. Конечный продукт получают по примеру 1.

Пример 13. А. Приготовление 1-р-(3,4диметоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

К охлажденному льдом раствору солянокислой 1 -а-амино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты (R1 — — н, Кг= Кз= снз)

2,2 г (8 ммолей) в 2,5 н. гидроокиси натрия прибавляют 1,8 г (16 ммолей) гидроксиламинО-сульфокислоты. Через 20 мин смесь нагревают при 90 С в течение 1 ч. Раствор подкисляют соляной кислотой и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и сырой продукт осаждают добавлением диэтиламина до рН 6,4. Смесь очищают хроматографически на силикагеле. После перекристаллизации из воды получают 1.+ (3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 222 — 224 С (разложение).

Найдено, /о. С 53,01; Н 7,46; N 10,28.

С12Н1ЗХ204 Н20.

Вычислено, /о. С 52,93; Н 7,40; N 10,29, Б. Гидролиз L-P- (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовой кислоты в L-Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Смесь 10,0 г (32,3 ммолей) 1 -P- (3,4-диметоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты и

150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачнвают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается при добавлении диэтиламина до рН 6,4, смесь фильтруют и осадок промывают этанолом и сушат, получая 6,5 r L-P-(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовой кислоты (73 О/о) . При перекристаллизации из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия получают продукт с т. пл. 208 С (разложение) . (а) = — 17,3 (с=2, СНзОН) 539522

12

Найдено, %. С 49,13; Н 6,74; N 11,19.

С1юН141 1204 Н20 °

Вычислено, о/о. С 49,17; Н 6 60; N 11,47.

Пример 14. А. Приготовление 1-а-N -ацетилгидразин-P - (3,4-диметоксибензил) пропионитрила.

250 мг (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде его 55О/о-ного раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл

10 (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор

1,05 г (4 ммоля) 1-а-ацетамидо-р-(3,4-диметоксибензил) пропионитрила в 10 мл ДМСО.

После спада выделения газа (15 мин) раствор охлаждают до 15 С и в течение 2 мин

15 прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в

12 мл сухого эфира, После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме.

Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель и кристаллизируют остаток из этилацетата и эфира; по данным ЯМРспектроскопии получают смесь продукта и исходного материала в соотношении 6:4. Хроматографируют на 30 г силикагеля (элюирование хлороформом и Зо/о-ным этанолом) и получают 570 мг (52О/о) L-а-N -ацетилгидразино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионитрила и

З0 320 мг исходного материала. Это соответствует 56 /о теоретического выхода или 80 /о, считая на непревращенный исходный материал.

При перекристаллизации из метанола получают продукт с т. пл. 121 — 123 С, Найдено, /о. С 60,82; Н 7,10; N 15,21.

С14Н19Хзоз.

Вычислено, /о. С 60,63; Н 6,91; N 15,15.

Б. Гидролиз L-а-N -ацетилгидразино-р- (3,4диметоксибензил) пропионитрила в ?.-р- (3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Раствор 150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаяной

45 трубке при 120 С в течение полутора часов.

После выделения обычным способом получают 50 мг гидразиновой кислоты с т, пл.

208 С (разложение) . (и)2з = — 17,3 (c=2, СНзОН)

Прим ер 15. А. Приготовление 1-а-N -ацетилгидразино - P-(3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты.

К кашице из 100 мл воды, 200 мл эфира, 36 мл концентрированной соляной кислоты и

70,3 г (0,25 моля) 1 -N-ацетил-а- (3,4-диметоксибензил) аланина при 0 — 10 С прибавляют по каплям при интенсивном перемешивании 18 г (0,26 моля) нитрата натрия в 36 мл воды.

Выдерживают температуру 0 — 10 С во время прибавления и перемешивания в течение 1 ч.

Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют по порциям 100 мл эфира, объединяют эфирные экстракты, промывают из насыщен65 ным раствором соли и сушат над MgSO4.

539522

Смесь концентрируют в вакууме, получая

1.-N-ацетил - N-нитрозо - $-(3,4-диметоксибензил)алании.

Смесь 65,5 г (1,0 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10 С. Прибавляют при 10 — 15 С и перемешивании 75 r (0,24 моля) нитрозосоединения в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры примерно в течение 1 ч, затем ее нагревают до 80 С на водяной бане. Смесь фильтруют для удаления непрореагировавшего цинка и промывают осадок тремя порциями по 25 мл теплой

2 н. соляной кислоты. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают до рН 6,5. Выпадающий осадок отфильтровывают и сушат. Остаток экстрагируют тремя порциями по 200 мл хлороформа. Высушенный над MgSO< экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают L-а-N ацетилгидразин-а- (3,4 — диметоксибензил) пропионовую кислоту.

Б. Гидролиз 1.-а-N -ацетилгидразин-а-(3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в 1 -а(3,4-диоксибензил) - а - гидразинпропионовую кислоту.

Это соединение гидролизуют в L-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту по методике, описанной в примере 14.

Пример 16. Приготовление L 3-хлор-5(3,4 -диметоксибензил)-5-метил - 4 - имидазолинона.

L-а-N-ацетиламино — р- (3,4 - диметоксибензил) пропионовую кислоту в количестве 56,2 r (0,20 моля) и 19,0 г (0,25 моля) роданистого аммония суспендируют в 100 мл уксусного ангидрида и 1,0 мл уксусной кислоты. Смесь греют на водяной бане, охлаждают и выливают в воду при 10 С. Затем ее отфильтровывают, промывают осадок и сушат. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода и получают а-1-ацетил-5- (3,4-диметоксибензил) -5-метил-2-тиогидантоин.

Ацетилтиогидантоин растворяют в 6 н. соляной кислоте при нагревании на водяной бане. При выпаривании получают 1-5-(3,4 -диметоксибензил) -5-метил-2-тиогидантоин, который перекристаллизовывают из воды.

1 -5- (3,4 -диметокси) — 5-метил — 2-тиогидантоин в количестве 28,0 r (0,1 моля) растворяют в 600 мл кипящего амилового спирта и прибавляют при интенсивном перемешивании

23,0 r нитрата натрия. Когда нитрат натрия растворится, смесь нейтрализуют до рН 6,0 б н. соляной кислотой и экстрагируют смесь хлороформом.

Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырой

1 -5- (3,4 -диметоксибензил) — 5-метил-4-имидазолинон. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан. 12,5 г (0,05 моля) имидазолинона растворяют в 300 мл

50o -ного водного метанола и прибавляют при

0 — 5 С 1,25 эквивалента гипохлорита натрия.

14

После этого смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют для удаления метанола.

Остаток представляет собой 1 -3-хлор-5(3,4 -диметоксибензил) - 5 - метил-4-имидазолинон.

Б. Гидролиз 1 -3-хлор-5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метил-4-имидазолинона в 1 -P- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Остаток подщелачпвают 50 /о-ной гидроокисью натрия и кипятят в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее подкисляют концентрированной соляной кислотой, получая

L-P-(3,4 — диметоксибензил)-а — гидразинпропионовую кислоту. Это соединение может быть гидролизовано, как описано ранее, для получения 1 -Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Пример 17. А. Приготовление 1 р-(3,4-диметоксибензил) -а - диазиридонилпропионовой кислоты.

К раствору 100 г (0,47 молей) 1 -а-метил(3,4-диоксифенил) -аланина и 600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60 С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем прибавляют еще порцию 56,7 г цианата калия и смесь нагревают еще 2 ч. По данным ЯМРспектроскопии за это время около 90 аминокислоты превращается в L-4- (3,4-диоксибензил) 4-метилгидантоиновую кислоту.

28,2 r(0,,1 моля) полученной кислоты и

69,5 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл воды нагревают в атмосфере азота в течение

18 ч. При охлаждении кристаллизуется 1-р(3,4-диметоксибензил) -а-оксибензил - а - оксиуреидопропионовая кислота. Продукт перекристаллизовывают из смеси метанол — вода, К 14,9 г (0,05 моля) оксиуреидокислоты в

50 мл диметоксиэтана прибавляют эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида в

50 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1 -5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метил-1,2,4оксидиазин (4Н, 5Н) -З,б-дион. Оксидиазин растворяют в 100 мл 50О/о-ного водного метанола при 0 — 5 С и прибавляют 0,062 эквивалента гипохлорита натрия. Затем смесь кипятят в течение 1 ч и концентрируют для удаления метанола. Остаток подщелачивают 50О/о-ной гидроокисью натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Промежуточную

L-P- (3,4 - диметоксибензил) -а — диазиридонилпропионовую кислоту не выделяют.

Б. Гидролиз 1.+ (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовой кислоты в 1 Р-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

При подкисл енин сырую L- Р- (3,4-дим етоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и хром атогр афируют на силикагеле.

539522

Очищенный продукт обрабатывают, как описано в примере 13, для получения 1+(3,4диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.

Пример 18. А. Приготовление 1 -5-(3,4 - 5 диметоксибензил)-5-метил - 1,2,4-оксадиазин(4Н, 5Н) -3,6-диона.

L-аФацетиламино - P-(3,4 - диметоксибензил)пропионитрил в количестве 52,4 г (0,2 моля) размешивают с 500 мл тетрагидрофурана. 1и

Нагретый до 45 — 50 С фосген пропускают через смесь до тех пор, пока не появится его избыток. Избыток фосгена удаляют с током азота, после чего смесь концентрируют в вакууме до половины объема. К остатку при- 15 бавляют при комнатной температуре 8,25 г (0,25 моля) гидроксиламина и 11,2 r (0,2 моля) гидроокиси калия в 70 мл метанола для того, чтобы избежать потерь гидроксиламина в виде солянокислой соли. 20

После того, как прибавление закончено, смесь нагревают до кипения в течение 30 мин и 30 мин выдерживают при кипении. Смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток кристаллизуют из смеси ацетон — гексан, 25

N-Ацетилиминооксадиазинон нагревают со

100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 1 ч при 100 С. Охлаждают до комнатной температуры, оксадиазиндион экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и упаривают в вакууме. L-5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метил1,2,4-оксадиазин- (4Н, 5Н) -3,6-дион перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан, Б. Гидролиз 1 -5- (3,4 -диметоксибензил) -5метил-1,2,4-оксадиазин- (4Н, 5Н) -3,6-диона в

1 -P-(3,4-диоксибензил)-а - гидразинпропионовую кислоту. +(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту получают, как описано в примере 13.

Пример 19. А. Приготовление L-1,4-днами- 4 но-3,6-бис (3,4 — диметоксибензил) -3,6 - диметилпиперазин-2,5-диона.

Смесь 23,0 r (0,1 моля) L-а-амино-а- (3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в 23 мл

4 н. NaOH (0,1 моля) охлаждают до 5 С и прибавляют 30 мл 4 н. NaOH (0,12 моля) и

18,7 г (0,11 моля) карбобензоксихлорида попеременно 5 равными порциями в течение

30 мин при интенсивном встряхивании и охлаждении на ледяной бане. Реакционная смесь должна быть слегка щелочной все это время. После завершения реакции раствор экстрагируют эфиром для удаления избытка хлорангидрида кислоты, водную фракцию подкисляют по конго красному 5 н. НС1 и охлаждают на ледяной бане. После охлаждения в течение 15 мин до 0 С отфильтровывают кристаллическую N-карбобензокси-1 -а-амино+ (3,4-диметоксибензил)пропионовую кислоту и сушат. Это промежуточное соединение объеди- @ няют со следующим промежуточным соединением, как описано ниже.

Через раствор 23 9 г (0,1 моля) 1-а-амино 3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты в

500 мл метанола пропускают газообразный 65 хлористый водород до полного насыщения.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизируют из смеси метанол — этилацетат. Солянокислый метиловый эфир 1 -а-амино+ (3,4-диоксибензил) пропионовой кислоты используют в следующей стадии.

К смеси 37,3 r N-карбобензокси-1-а-ампноР- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты, 25,3 г метилового эфира 1-а-амино+(3,4-диметоксибензил) пропионата и 14 мл триэтиламина в 600 мл метиленхлорида прибавляют

21,8 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. После выдерживания смеси в течение 18 ч при комнатной температуре прибавляют 1,0 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавшую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом и перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан.

6,1 г (0,01 моля) метилового эфира дикарбобензоксидипептида в 150 мл метанола, содержащего 0,35 r 10 / -ного палладия на угле и 5 капель уксусной кислоты, гидролизуют при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не выделится примерно 0,01 моля двуокиси углерода. Смесь досуха концентрируют, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан для получения 1 -3,6-бис (3,4 -диметилпиперазин)2,5-диона.

К смеси из 100 мл воды, 200 мл эфира, 28,8 мл концентрированной соляной кислоты и 44,25 г (0,1 моля) полученного ранее пиперазин-2,5-диона при 0 — 10 С по каплям прибавляют 14,5 г нитрита натрия (0,21 моля) в

30 мл воды при 0 — 10 С и перемешивают в течение 1 ч. Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют двумя порциями эфира по

100 мл, объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат эфирный экстракт над NgSO4. Эфирный раствор концентрируют в вакууме для получения

1,4-динитрозопиперазин-2,5-диона.

Смесь 26,1 r (0,40 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10 С. Прибавляют при перемешивании 25,0 г (0,05 моля)

1,4-динптрозопиперазин-2,5-диона в 150 мл ледяной уксусной кислоты при 10 — 15 С. Смеси дают возможность в течение 1 ч нагреться до комнатной температуры, затем нагревают ее до 80 С на водяной бане. Смесь фильтруют для удаления цинка, осадок промывают 3 раза теплой 2 н. соляной кислотой порциями по

25 мл. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и при охлаждении подщелачивают до рН 6,5. Фильтруют смесь и сушат осадок. Осадок экстрагируют тремя

539522

18 порциями по 200 мл хлороформа. Высушенный над MgSO< экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 1 -1,4-диамино-3,6-бис- (3,4 диметоксибензил) -3,6-диметилпиперазин - 2,5дион.

Б. Гидролиз 1 -1,4-диамино-3,6-бис- (3,4 -диметоксибензил) -3,6-диметилпиперазин - 2,5-диона в L-Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

9,45 г (0,02 моля) диаминопиперазиндиона гидролизуют, получая 1 -а-(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовую кислоту, как описано в примере 13.

Пример 20. А. Приготовление 1 -1,4-диамино-3,6-бис(3,6 - диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин-2,5-диона.

44,25 r(0,,1 моля) пиперазин-2,5-диона из примера 19 растворяют в 500 мл сухого диметоксиэтана и к раствору постепенно прибавляют 0,2 моля гидрида натрия (предварительно освобожденного от минерального масла промыванием гексаном и суспендированного в

120 мл диметоксиэтана). После окончания выделения газа (15 мин) смесь охлаждают до

50 С и прибавляют раствор 0,23 молей хлорамина в 600 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре и еще 2 ч при 50 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь делают слегка кислой добавлением ледяной уксусной кислоты и смесь концентрируют до сиропа в вакууме.

Остаток обрабатывают хлороформом и водой.

Отделяют хлороформный слой, промывают, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола, как в примере 19, и получают 1 -1,4-диамино-3,6-бис (3,4 -диметоксибензил) -3,6-диметилпиперазин-2,5-диона.

Б. Гидролиз 1 -1,4-диамино-3,6-бис- (3,4 -диметоксибензил) -3,6-диметилпиперазин - 2,5-диона в 1 -Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Диамннопиперазиндион гидролизуют, как описано в примере 1, для получения 1+(3,4диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты, т. пл. 208 С (разложение).

Пример 21. А. Приготовление метилового эфира 1 + (3,4-диметоксибензил) -а- (3-фенил1-диазиридинил) пропионовой кислоты.

28,96 г (0,1 моля) солянокислого метилового эфира 1 -Р- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты размешивают с 300 мл бензола и по каплям при охлаждении до 10 — 15 С прибавляют 10,1 г (0,1 моля) триэтиламина.

После прибавления 10,6 r бензальдегида прибавляют 20,6 r (0,1 моля) дициклогексилкарбодиимида в 25 мл бензола и смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре без доступа влаги. Смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют в вакууме, К полученному Шиффовому основанию добавляют 100 мл эфира, насыщенного 0,1 молями аммиака и прибавл;ют 0,1 моля (0,35н.) хлорамина. Через короткий промежуток вре5

25 зз

4О

65 мени начинает выделяться хлористый аммоний. Смесь оставляют на 18 ч, фильтруют и осадок промывают эфиром. Эфирный раствор частично концентрируют в вакууме, экстрагируют водой, эфирный экстракт сушат над

К СО, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Б. Гидролиз метилового эфира 1 Р-(3,4-диметоксибензил) -а- (3-фенил - 1-диазиридинил) пропионовой кислоты в 1 Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Метиловый эфир 1 -P- (3,4-диметоксибензил)а- (3-фенил-1-диазиридинил) - а-пропионовую кислоту кристаллизуют из смеси ацетон — гексан. Затем его гидролизуют по методике примера 13 и получают к 1.+(3,4-диоксибензил)а-гидразинпропионовую кислоту с т. пл. 208 С (разложение) .

П р им ер 22. А. Приготовление 1.-3-амино4- (3,4 -диметоксибензил) -4-метил - 2-трифторметилоксазолидона-5.

К раствору 23,0 г (0,1 моля) 1 -а-амино-(3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в

100 мл диметоксиэтана при охлаждении до

15 — 20 С по каплям прибавляют 21 г (0,1 моля) ангидрида трифторуксусной кислоты.

Смесь в течение 30 мин нагревают при кипении и перемешивании и затем охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 23,8 г (0,2 моля) тионилхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривают в вакууме и получают 2-трифторметил - 4- (3,4 -диметоксибензил) — 4-метилоксазолон-5, который кристаллизуют из толуола.

К раствору 30,33 r(0,,1 моля) оксазолона и

10,69 r (0,11 моля) роданистого калия в

150 мл уксусной кислоты прибавляют при перемешивании 17,86 r(0,,11 моля) монохлористого иода. Смесь гндрируют при перемешиванги и нагревании до 85 — 90 С в течение 2 ч при давлении водорода 1 — 3 атм в присутствии окиси платины в качестве катализатора в 1 л пиридина. Смесь фильтруют, промывают

100 мл пиридина и упаривают в вакууме досуха. Получают 1 -3-амино-4- (3,4 -диметоксибензил-4-метил-2-трпфторметилоксазолидон-5.

Б. Гидролиз 1 -3-амино-4- (3,4 -диметоксибензил) -4-метил — 2-трифторметилоксазолидона-5 в 1.-р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

К полученному продукту прибавляют 150 мл

6 н. соляной кислоты и смесь нагревают в автоклаве до 150 С в течение 2 ч. Автоклав охлаждают, продувают и смесь выпаривают в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют пз воды, содержащей 1 бисульфита натрия, и получают чистую L-P-(3,4-диоксибензил) -агидразинпропионовую кислоту.

Пример 23. А. Приготовление 1 -а-(1-ментоксиацетилгидразо) -g- (4-окиси-3 - метоксибензил)пропионитрила.

К смеси 92,3 г (0,435 молей) D,L-а-гидразин-а-ванилилпропионитрила в 2 л диоксана и 0,5 л тетрагидрофурана прибавляют одновременно 100 r (0,430 молей) 1-ментоксиаце539522

19

20 тилхлорида и 58 мл (0,415 молей) триэтиламина. Смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. Выпавшие соли и растворители удаляют, получая маслянистую смесь.

Остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана, получая 66 г продукта по большей части

L-а-диастереоизомера.

Перекристаллизованный продукт перекристаллизовывают еще 3 раза из смеси этилацетат: гексан и получают 12 r чистого 1 -а(1-метоксиацетилгидразо) -P- (4-окси - 3-метоксибензил)пропионитрила, т. пл. 126 †1,5 С.

Найдено, /о. .С 66,21; Н 8,68; Л 10,23.

С23Н35К304.

Вычислено, /О. С 66,16; Н 8,45; N 10,06.

Б. Гидролиз L-а- (1-метоксиацетилгидразо)— р- (4-окси-3-метоксибензил) пропионитрила в

1 -Р-(3,4 - диоксибензил) — а-гидразинпропионовую кислоту.

25 мл метанола и 30 мл концентрированной соляной кислоты насыщают газообразным хлористым водородом при температуре от 0 до минус 10 С. К смеси при 0 С прибавляют при перемешивании 3,0 r (0,0072 моля) 1 -а(1-метоксиацетилгидразо) -P - (4-окси-3-метоксибензил)пропионитрила и перемешиваемую смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Раствор выпаривают досуха, а остаток растворяют в смеси

45 мл концентрированной соляной кислоты и

5 мл уксусной кислоты. Этот раствор нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение

90 мин, Полученный темный раствор выпаривают досуха. Из остатка продукта удаляют

25 мл этанола. После добавления 5 мл бензола гидразинкислота осаждается диэтиламином при рН 6,5. Сырой продукт 1,1 г (56 ) обрабатывают активированным углем, фильтруют и кристаллизуют из 50 мл кипящей воды, получая 1 + (3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208 С. (а) 25 = — 17,3 (с = 2, СНЗОН) .

Пример 24. Гидролиз метилового эфира

1 -Р-(3,4-дибензилоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоты в 1 +(3,4-дибензоилоксибензоил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

9,6 r (0,04 моля) метилового эфира 1 Р(3,4-дибензилоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоты растворяют в 1 н. соляной кислоте и кипятят 3 ч. Смесь упаривают досуха в вакууме и получают 1 +(3,4-дибензилоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту в виде ее солянокислой соли. Соединение выделяют из соли при использовании ионообменной смолы.

А. Приготовление 1 -1-N"ìåíòîêñèàöåòèëãèäразино - P- (4 - окси-3-метоксибензил) пропионитрила.

Смесь 228,3 г (1,0 моля) метилового эфира

1-метоксиуксусной кислоты в 300 мл метанола и 120 мл 85О/о-ного гидразингидрата кипятят

4 часа. Смесь концентрируют в вакууме досух;., а остаток перекристаллизовывают из

З0

60 б5 смеси метанол — вода, получая метилоксиацетилгидразин.

К 90,1 г (0,5 моля) 4-окси-3-метоксифенилацетона в 1 л смеси 1: 1 метанола с водой прибавляют 171,3 r (0,75 моля) 1-ментоксиацетилгидразпна и 32 г (0,54 моля) цианида натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме до половины объема и оставляют кристаллизоваться при 0 — 5 С на

48 ч. Продукт отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата, растворяя при 30 С и выделяя при минус 20 С. Продукт представляет собой L-1-N"-ментоксиацетилгидразино-P — 4-окси - 3-метоксибензилпропионитрил, т. пл. 126 — 126,5 C.

Б. Гидролиз L-1-N"-ментоксиацетилгидразино-4-окси-3-метоксибензилпропионитрила.

Продукт гидролизуют, как описано в примере 13, получая при этом L-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

Пример 26. А. Приготовление метилового эфира L-а-N -ацетил-N"-фталоилгидразино-4метокси-3-оксибензоилпропионовой кислоты.

97,6 г (0,5 моля) 1.-а-метилтирозина, 153,1 r (1,5 моля) уксусного ангидрида и 200 мл пиридпна нагревают на водяной бане при 90—

95 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 500 г льда и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, разбавленной кислотой и насыщенным раствором соли. После концентрирования смеси в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан.

111,7 г (0,4 моля) 1-О,N-диацетил-а-метилтирозина нагревают с обратным холодильником с 1 л 1 н. соляной кислоты в течение 2 ч.

Смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток помещают в смесь хлороформ — вода.

Сушка в вакууме. Остаток 1 -N-ацетил-а-метилтирозина перекристаллизовывают из смеси метанол — вода.

71,19 r (0,3 моля) L-N-ацетил-а-метилтирозина нитрозируют и восстанавливают цинком по примеру 15, получая L-а-N-ацетилгидразино+4-оксибензилпропионовую кислоту.

К 50,45 г (0,2 моля) N-ацетильного соединения, полученного в предыдущей стадии, в

200 мл смеси 1: 1 метанол — вода при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота прибавляют 25,47 r (0,2 моля) бензальдегида в 50 мл метанола. Смесь кипятят

2 ч, концентрируют досуха в вакууме, и остаток кристаллизуют из смеси ацетон — гексан, получая L-а-N -ацетил-N"-бензилиденгидразино+4-оксибензилпропионовую кислоту.

К 50,05 г (0,15 моля) вышеупомянутого гидразона в 150 мл метанола и 50 мл триэтиламина прибавляют 33,3 r (0,17 моля) тетранитрометана в 50 мл метанола. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме досуха, обрабатывают хлороформом и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Высушенный над сульфатом натрия экстракт упаривают досуха в ва539522

21

22 кууме и остаток перекр иста ллизовывают из метанола. Получают L-а-N -ацетил-N"-бензилиденгидразино-Р - 4-окси-3 - нитробензилпропионовую кислоту.

К 38,44 r (0,1 моля) полученного соединения в 100 мл диметоксиэтана прибавляют по каплям при перемешивании эфирный раствор

0,22 моля диазометана при 0 — 5 С. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и оставляют на 18 ч. Смесь концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон — гексан для получения метплового эфира 1 -а-N -ацетил-N"-бензилиденгидр азино — 4-метокси - 3-нитробензилпропионовой кислоты.

Восстанавливают 20,б2 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл метанола над платиной (исходят из 0,100 г окиси) при комнатной температуре и 3 атм до поглощения 5 молей водорода на 1 моль исходного продукта. Отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол— вода, получая метиловый эфир L-а-N -ацетилгидразино-P-3-амино-4 — метоксибензилпропионовой кислоты.

К смеси 28,13 г (0,1 моля) указанного выше эфира в 300 мл диметоксиэтана прибавляют при комнатной температуре 14,81 г (0,1 моля) фталевого ангидрида в 100 мл диметоксиэтана. После добавления 1 г 2,4-динитробензолсульфокислоты смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме досуха. Остаток помещают в охлажденный льдом хлороформ и воду, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия. Хлороформный слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси метанол — вода, получая метиловый эфир

L-а-N -ацетил-N"-фталоилгидразино - 4-метокси-3-аминобензилпропионовой кислоты.

К 20,57 r (0,05 моля) эфира из предыдущей стадии в 22 мл 50О/о-ной серной кислоты при

0 — 5 С прибавляют 3,8 г (0,055 моля) нитрита натрия в 15 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане, дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и затем нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Смесь охлаждают, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме.

Остаток представляет собой метиловый эфир 1 -а-N -ацетил-N"-фталоилгидразино-4метокси-3-оксибензоилпропионовой кислоты.

Б. Гидролиз метилового эфира 1-а-:N -ацетил-фталоилгидразино-4 - метокси - 3-оксибензоилпропионовой кислоты в 1 -P-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

Остаток гидролизуют, как было описано ранее в примере 13, получая 1+(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту с т. пл. 208 С (разложение).

Пример 27. A. Приготовление 1-4-(3,4 диметоксибензил) -4-метилдиазетидинона-3.

К 20,б3 г (0,01 моля) 1 -а-амино+ (4-окси-3метоксибензпл) пропионитрила в 100 мл диметоксиэтана прибавляют 0,15 моля диазометана в виде эфирного раствора при 5 — 10 С.

Смесь перемешивают 2 ч, поддерживая эту температуру, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь немного концентрируют в вакууме для удаления следов диазометана и затем разбавляют диметоксиэтаном до первоначального объема, Прибавляют пол-объема трет.бутилового спирта и при 0 — 5 С при интенсивном перемешивании прибавляют 130 мл 2,5 н. гипохлорита натрия. При интенсивном перемешивании смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно еще

1 ч. Смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре и концентрат экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме при 10—

20 С.

Остаток нагревают в течение 1 ч при 80—

85 С в пиридине (100 мл), охлаждают и концентрируют в вакууме. Твердое вещество состоит из диазетидинона и солянокислого пиридина, его распределяют между водой и хлороформом, промывают разбавленной 1 и. соляной кислотой, 5 /о-ным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли.

Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая

1 -4- (3,4 -диметоксибензил) - 4-метилдиазетидинон-3. Аналитический продукт получают при перекристаллизации из смеси бензол: нгексан.

Б. Гидролиз 1.-4- (3,4 -диметоксибензил) -4метилдиазетидпнона-3 в 1.+ (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.

7,09 r указанного азетидинона (0,03 моля) гидролизуют 25 мл постоянно кипящей бромпстоводородной кислоты сначала при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Из гидролизованной смеси получают 1-Р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовую кислоту, с т. пл. 208 С (разложение) .

Пример 28. А. Приготовление L 1 3-диамино-5- (3,4 -диметоксибензил) - 5-метилгидантоина.

28,23 г (0,1 моля) 1.+(3,4-диметоксибензил) -а-уреидопропионовой кислоты кипятят

3 ч со 150 мл смеси 1: 1 этанола с водой, подкисленной до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Смесь концентрируют в вакууме, удаляя этанол, примерно до /з объема и дают остыть. После выдерживания при 0 — 5 С в течение 1 ч смесь фильтруют, а осадок промывают и сушат, получая D,1-5-(3,4 -димет оксибензил) -5-метилгидантоин. Гидантоин перекристаллизовывают из смеси метанол — вода.

К 13,21 r (0,05 моля) гидантоина в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,3 г (0,1 мо539522

24

5

25 ля) гидрида натрия в минеральном масле.

Смесь нагревают при 50 С при перемешива. нии до тех пор, пока гидрид натрия не прореагирует. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней прибавляют 0,1 моля хлорамина в эфире. После одночасовой выдержки при комнатной температуре смесь нагревают до 80 С прп перемешивании и выдерживают в течение 1 ч при 75 — 80 С. Смесь концентрируют в вакууме примерно до /4 объема, разбавляют равным объемом воды и фильтруют. После сушки на воздухе при 50 С осадок перекристаллизовывают из метанола с водой для получения 1-1,3-диамино-5-(3,4 диметоксибензил) -5-метилгидантона.

В. Гидролиз 1 -1,3-диамино-5- (3,4 -диметоксибензил) -5-метилгидантоина.

Этот гидантоин кипятят с постоянно кипящей бромистоводородной кислотой в течение

3 ч, получая сырую 1 -P-3,4-диоксибензил-агидразинпропионовую кислоту, которую очищают, как описано в примере 27.

Пример 29. А. Приготовление 1 -1-(Nфталимпдо) -2- (3,4 -диметоксибензил) - 2-метилгидантоина.

131,15 г (0,5 моля) D-а-N-ацетилампно-а(3,4-диметоксибензил) пропионитрила перемешивают при 0 — 5 С с 1 л 45 /о-ной соляной кислоты. Смеси при перемешивании дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем кипятят 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме примерно до 100 мл, фильтруют и осадок промывают ледяной водой и сушат.

Солянокислую соль аминокислоты смешивают с 200 мл воды и прибавляют диэтиламин рН

6,0. После одночасового перемешивания при комнатной температуре смесь фильтруют, промывают и сушат, получая D-а-ампно-р- (3,4диметоксибензил)пропионовую кислоту.

К смеси 23,9 г (0,1 моля) D-амино-Р- (3,4диметоксибензил) пропионовой кислоты в

200 мл уксусной кислоты, содержащей 10 /о по весу бромистого водорода, прибавляют

10,35 r (0,15 моля) нитрита натрия в 20 мл воды при 5 — 10 С.

Смесь 2 ч перемешивают при 5 — 15 С, затем при перемешивании осторожно нагревают до 50 С. Смесь фильтруют через плавленный стеклянный фильтр, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток помещают в хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, Остаток кристаллизуют из смеси метанол — вода, получая D-а-бромр-(3,4-диметоксибензил)пропионовую кислоту.

В раствор 30,3 г (0,1 моля) D-а-бром+ (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты в

200 мл метанола вводят охлажденный газообразный хлористый водород.

Смесь оставляют стоять при комнатной температуре 42 ч. После концентрирования досуха в вакууме остаток помещают в смесь вода — эфир, экстрагируют 5 /о-ным бикарбонато, патрпя, водой и раствором соли и сушат эф;;: пый эксгракт чад сульф"ròràì магния.

Упариванием в вакууме досуха получают метиловый эфир D-u-бром-Р- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты. 12,1 г (0,09 моля) аминоизоиндолина, этот эфир и 200 мл бензола кипятят 3 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают, прибавляют 2,07 r (0,09 моля) гидрида натрия при перемешивании и смесь снова кипятят в атмосфере азота еще 3 ч. Смесь охлаждают, по каплям прибавляют воду, водный слой нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Слои разделяют и бензольный слой промывают водой, раствором соли и сушат над сульфатом магния. Концентрируют досуха, полученный остаток кристаллизируют три раза из смеси бензол — гексан для получения

1-1-(N - фталимидо-2 — (3,4 - диметоксибензил) -2-метилазиридинона.

Б. Гидролиз 1 -1- (N-фталимидо-2- (3,4 -диметоксибензил) -2-метилизаридинона в L-Р(3,4-диоксибензил) -а-гидразин пропионовую кислоту.

Продукт, полученный на предыдущей стадии, обрабатывают постоянно кипящей бромистоводородной кислотой, как описано ранее в примере 27, для получения 1+(3,4-дноксибензил)-а-гидразиппроппоновой кислоты.

Пример 30. A. Приготовление 1-6-(3,4 диметоксибензил) - 6-метил-1,2,4-триазиндиона-5,6.

К 97,12 r (0,5 моля) 3,4-диметоксифенилацетона в 1 л смеси 1: 1 метанол: вода прибавляют 83,0 r (0,75 моля) солянокислого семикарбазида и 32 r (0,54 моля) цианида натрия. Смесь интенсивно перемешивают 18 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме до половины объема. Начинается кристаллизация, которая продолжается в течение 24 ч при 0 — 5 С.

D,1 -а-(3,4-диметоксибензил) - а - семикарбазинпропионовую кислоту в количестве

83,49 г (0,3 моля) растворяют в 1 л 45О/о-ной соляной кислоты при 0 — 5 С. Смесь концентрируют в вакууме почти досуха, разбавляют

800 мл 1,5 н. соляной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч для получения D,1 -а-семикарбазинпропионовой кислоты. 74,33 г (0,25 моля) семикарбазиновой кислоты в 150 мл метанола смешивают при

60 С с 18,55 г (0,15 моля) 1-фенетиламина в

100 мл метанола.

Смесь концентрируют в вакууме до половины объема и оставляют кристаллизоваться.

Отфильтровывают D,i -соль, промывают смесью i: 1=метанол: эфир и сушат. К пасте

D L-соли в 500 мл воды прибавляют 50 мл

2,5 н. соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 — 5 С. Вводят дополнительные 65 мл 2 н. соляной кислоты и смесь перемешивают при 0 — 5 С еще 1 ч. Отфильтровывают смесь и промывают осадок. 1 -фенетиламин может быть собран из фильтрата при его сильном подщелачивании и экстрагированп:> несмешивающимся с водой органическим растворителем.

Смешивают с 200 мл бензола 29,73 г (0,1 моля) 1 -и- (3,4-диметоксибепзил) -и-ссмикарбазинпропионовой кислоты и отгоняют из смеси

20 мл. Эту смесь охлаждают до 25 С и к ней прибавляют 20,63 г (0,1 моля) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл бензола. Полученную смесь 18 ч перемешивают при 25 С, фильтруют, осадок промывают бензолом и бензольный раствор последовательно экстрагируют

5%-ным раствором бикарбоната, водой и насыщенным раствором соли. Бензольный раствор сушат над сульфатом натрия.

После концентрирования получают в остатке 1 -6- (3,4 -диметоксибензил) -6-метил-1,2,4триазинон-3,5, который кристаллизуют из смеси метанол — вода.

Б. Гидролпз 1 -6- (3,4 -диметоксибензил) -6метил-1,2,4-триазинона-3,5 в 1 -P- (3,4-диоксибензил) -а-гпдразинпропионовую кислоту.

Гидролиз постоянно кипящей бромистоводородной кислотой в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником приводит к

1 + (3,4 — диоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоте.

Пример 31. А. Приготовление 1 -а-(N -ацетил-N"-фталоилгидразпн) - P - (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты.

К 101,6 г (0,3 моля) 1-О-N-диацетил-а-метилсерина в 500 мл пиридина прибавляют

90,79 г (0,5 моля) N-хлорфталимида и смесь кипятят 5 ч. Смесь концентрируют досуха в вакууме, помещают в смесь хлороформ — вода и промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют досуха в вакууме и перекристаллизовывают остаток из смеси метанол— вода, получая при этом L-а-N -ацетил-N"-фталоилгидразин-а-метил — О - ацетоксипропионовую кислоту.

139,3 г (0,4 моля) кислоты, полученной на предыдущей стадии, кипятят со 100 мл уксусной кислоты и 900 мл 1 н. соляной кислоты в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают и сушат при

50 С в вакууме, получая 1-а-N -ацетил-N"фталоилгидразин-а-метилгидракриловую кислоту.

92,0 r (0,3 моля) кислоты, полученной на предыдущей стадии, и 66,0 r (0,32 моля) дициклогексилкарбодиимида в 500 мл бензола

24 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют, к фильтрату прибавляют воду и бензольную фазу последовательно промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Бензольную фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат — гексан, получая L-а-N -ацетил-N"-фталоилгидразин-аметилпропиолактон.

К 57,65 г (0,2 моля) лактона, полученного на предыдущей стадии, и 182,3 г (1,32 моля) вератрола прибавляют сразу 100 г (0,75 моля) хлористого алюминия. Смесь нагревают при

539522

80 С в течение 4 ч, выливают на лед и экстрагпруют эфиром. Эфирный раствор экстрагируют 3 раза хлолодной 1 н. гидроокисью натрия. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток кристаллизуют из смеси метанол—

10 вода, получая при этом 1 -а- (N -ацетил-N"фталоилгидразин) -P — (3,4 - диметоксибензил) пропионовую кислоту.

В. Гидролиз 1 -а-(N -ацетил-N"-фталоплгидразин)-Р— (3,4 - диметоксибензил)пропионо15 вой кислоты в 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.

Полученную выше кислоту гидролизуют, как описано ранее в примере 13, получая при этом 1 + (3,4-диоксцбензил) -а-гидразиниропи20 оновую кислоту, т. пл. 208 С (разложение).

Пример 32, 10,75 r (0,03 моля) 1-g-(3,4диметоксибензпл) - а-N - бепзплгидразинпропионовой кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником с 50 мл постоянно ки25 пящей бромистоводородной кислоты. Смесь досуха концентрируют в вакууме, промывают при сильном встряхивании трет.бутанолом и сушат, получая сырую бромистоводородную соль 1+(3,4-диоксибензил)-а-Х - бензилгид30 разинпропионовой кислоты.

Эту соль растворяют в 200 мл уксусной кислоты и восстанавливают над 1,0 r 5%-ного палладпя на угле при комнатной температуре и давлении 3 атм. Сбрасывают давление, 35 смесь фильтруют, осадок промывают и объединенные фильтраты досуха упарпвают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и доводят рН смеси до 6,5 добавлением диэтиламина.

40 L-а- (3,4-диоксибензил) - а-гидразинпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей

0,5% бисульфита натрия, т. пл. 208 С (разложение) .

45 Прим ер 33. К 50,06 г (0,15 моля) 1-а-N ацетил-N" — бензилиденгидразин-а-метил+4оксифенилпропионовой кислоты в 150 мл метанола и 50 мл триэтиламина прибавляют

33,3 г (0,17 моля) тетранитрометана в 50 мл

50 метанола. Смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. После упаривания в вакууме досуха к смеси приливают хлороформ и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Высушенный над сульфатом натрия экст55 ракт концентрируют досуха в вакууме и перекристаллизовывают из метанола, получая

L-и-N -ацетил - N"-бензилиденгидразин - а-метил+ (4-окси-3-нитрофенил)пропионовую кислоту.

60 К 38,44 г (0,1 моля) полученной выше кислоты в 100 мл диметоксиэтана по каплям прибавляют при перемешиванип эфирный раствор диазометана (0,22 моля) при 0 — 5 С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и

65 оставляют ее на 18 ч. Смесь концентрируют

539522

60 досуха в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси ацетон: гексан, получая L-а-N -ацетилN"-бензилиденгидразин-а-метил - P-(4-метокси-3-нитрофенил) пропионовую кислоту.

20,62 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл метанола восстанавливают над 0,100 г окиси платины при комнатной температуре и давлении 3 атм до тех пор, пока не поглотится 5 молей водорода на 1 моль исходного материала. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол †во.

К смеси, полученной из 28,13 г (0,1 моля) метилового эфира 1 -а-N -ацетилгидразин-а-метил-P — (3-амино-4-метоксифенил)пропионовой кислоты в 300 мл диметоксиэтана прибавляют при комнатной температуре 14,81 г (0,1 моля) фталевого ангидрида в 100 мл диметоксиэтана.

После прибавления 1 г 2,4-динитробензолсульфокислоты смесь в течение 5 ч нагревают до температуры кипения. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме досуха. Остаток помещают в смесь охлажденного на льду хлороформа и воды, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия. Хлороформный слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизируют из смеси метанол — вода, получая метиловый эфир 1 -и-N -ацетил-N"-фталоплгидразин-а-метил-Р-(4-метокси-3 — аминофенил) пропионовой кислоты.

К 20,57 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 22 мл 50%-ной серной кислоты при 0 — 5 С прибавляют 3,8 г (0,55 моля) нитрита натрия в 15 мл воды.

Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 ч, дают ей нагреться до комнатной температуры, затем нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Смесь охлаждают, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме. Остаток гидролизуют, как было описано ранее для получения L-а-гидразин-а-метил+ (3,4-диоксифенил)пропионовой кислоты, т. пл. 208 С (разложение).

Пример 34. 50 г энзимнитрилазы экстрагируют из ячменя 100 мл 0,1 М фосфатного буфера при рН 7,5.

К этому субстрату энзима прибавляют 1+ (3,4-диоксибензил) -а-гидразинацетонитрил, растворенный в таком количестве метанола, чтобы конечная концентрация составляла 2%.

Гидролиз проводят при 25 — 37 С в течение

1 — 6 ч. Поддерживают рН равным 7,0 — 8,0 добавлением разбавленной щелочи. К концу этого времени смесь подкисляют до рН 1 — 2 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Водные экстракты промывают хлороформом и концентрируют досуха в вакууме, после чего остаток перекристаллизовывают из воды, получая солянокислую 1-р(3,4-диоксифенил) - а - гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208 С (разложение).

28

Прим ер 35. А. Приготовление метилового эфира 1 -P-(3,4-диметоксибепзпл) -а-N-сульфамилаланина.

В раствор 239 г (0,10 моля) 1 Р-(3,4-диметоксибензил) аланина в 500 мл метанола вводят газообразный хлористый водород до достижения точки насыщения при 20 С. Смесь 42 ч перемешивают при комнатной температуре, затем концентрируют досуха в вакууме. К растворенному в метаноле остатку прибавляют при охлаждении 101 г (1,0 моль) триэтиламина и 96,1 г (1,0 моль) сульфамида. Смесь при перемешивании медленно нагревают с обратным холодильником, выдерживают 18 ч и концентрируют досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол — вода, получая при этом метиловый эфир 1 + (3,4-диметоксибензил) - а — N-сульфамилаланина.

Б. Приготовление 1 -P-(3,4-диметоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.

К охлаждаемой льдом смеси 160,2 r (0,5 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 600 мл 2,5 н. гидроокиси калия прибавляют 892 мл (0,625 моля) 0,71 н. гипохлорита натрия. Спустя 5 мин при 0 — 5 С смесь при перемешивании нагревают до 80 С и выдерживают 1,5 ч при этой температуре. После этого смесь охлаждают до 35 С, прибавляют

2 л толуола и подкисляют смесь концентрированной соляной кислотой до рН 2.

Смесь перемешивают еще 0,5 ч, разделяют фазы и промывают водную фазу 0,5 л толуола. Водную фазу досуха концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этанолом и сушат, получая 1 Р- (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовую кислоту.

В. Приготовление 1 Р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовой кислоты.

1 + (3,4-диметоксибензил) — а - гидразинпропионовую кислоту растворяют в 150 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 2 ч.

Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачивают этанолом.

Гидразиновая кислота осаждается при прибавлении диэтиламина до рН 6,4, смесь фильтруют, осадок промывают этанолом и сушат.

Перекристаллизацией из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия, получают конечный продукт.

Формула изобретения

Способ получения L-а-гидразин-P-фенилпропионовой кислоты общей формулы 1 где R> и К вЂ” водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа, 539522

Кз Ra (К„СН вЂ” С вЂ” R, (Кг R6

9,(R t .H R 0

1 1 — N — С вЂ” 6 — N — С(Ъ

1ЧН.О К,ХН, I1) --1 Í- с — лн-0-t .— ((((0 0

35 2. Исходные продукты при

14 ti R7 — вместе образуют группы 1), 2), 4), 6), 14).

71 0

-NH — NH-С l0) — лт — СН вЂ” 0-С(NH rp

73) (! (! — (Н вЂ” NH-С вЂ” 24Н.— с—

12) — g — С— ! ч н9К10 (() .х (! (!

-N — С вЂ” 1ч — С— !

5Ha NHa

Составитель Г. Власова

Техред E. Петрова

Корректоры: H. Аук и Е. Котова

Редактор Л. Емельянова

Заказ 774/1 Изд. Ко 1876 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2

29

Ra и R4 — водород или алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода, Ra — водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, отличающийся тем, что 1-изомер соединения оби1ей формулы II где К(, Rg, Ra и R4 имеют вышеуказанные значения, R7 — циано- или карбоксигруппа, которая может быть алкилирована или аминирована, К6 — группа

1) — 1ч — 1чн gj — 1ч — CH.— к, ", 1 б

С N

ll (0 Н

3) — NH — NHg, 4) гидразонгруппа, или

5) — NRa — NRgR(o, где Ra, Rg и R(o — водород или ацил, или Rg u Rto вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты, или Ra и R7 вместе образуют группы (3H-tH a-2((1-t — 7) -_#_H- С-ЯН-0-б(! (! ((D 0 ХН где Х вЂ” кислород или сера, подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания, с последующим выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам:

05.02.70. 1. Целевые продукты п ри R! н

Rg — водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, бензил10 оксигруппа, R3 водород, R4 — водород или алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода, Ra — водород, атом металла или алкилгруп15 па, содержащая не более 6 атомов углерода.

2. Исходные продукты при R7 — цианоили карбоксигруппа, которая может быть алкилирована или аминирована, Ra 5), 20 где Ra u Rg — водоРод и Rto — ацил, пли

Rg u Rip вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты.

24.02.70. 1. Целевые продукты при

25 К! и К2 — фенилоксигруппа.

2. Исходные продукты при

Ra — группа 3) или 5), где Ra tt Rg — ацил, и Rio — водород.

25.03.70. 1. Целевые продукты при

Ra — алкилгруппа, содержащая не более

7 атомов углерода.

Источник информации, принятый во внима40 ние при экспертизе:

1. Патент ГДР Хо 36929, кл. 12q, 16/01, 1965 г. (прототип).