Способ получения конденсированных производных пиридазина

 

О П "" и "И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сове Сееетскиз

Сециалистическии

Республик, К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.02.74 (21) 1782616 1993887/

/23-4 (51) М. Кл. С 07d 51/04 (23) Приоритет 10.05.72 (32) 11.05.71 (31) 6952/71 26.05.71

7683/71 28.05.71

7849/71 15.10.71

15121/71 (33) Швейцария

Опубликовано 30.11,75. Бюллетень № 44

Дата опубликования описания 25.06.76

Государственный комитет

Caeera Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.852.2.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Эрхард Шенкер (Ш вейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА «в

>— - NH

30

Изобретение относится к способу получения конденсированных производных пиридазина, которые могут найти применение как биологически активные соединения.

Способ основан на известной в органической химии реакции аминов с ацетиленовыми кетонами и позволяет получить новые соединения, которые обладают лучшими свойствами по сравнению со структурными аналогами подобного действия.

Предлагаемый способ конденсированных производных пиридазина формулы I где R> означает атом водорода или метил;

Кз и R4 — каждый означает низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкиденовую группу 5 — 12 атомами углерода;

А означает — (СН2) -группу, где и целое число от 0 до 7; где R5 означает алкил, алкенил, циклоалкил с 3 — 8 атомами углерода, 1-адамантилгруппу или — (СН2) — Rq-группу, где m целое число от 0 до 4, Rq означает фенил, монозамещенный фтором, хлором, бромом, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, низшей алкилмеркаптогруппой или фенилом. фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из группы хлора, низшего алки10 ла, низшей алкоксигруппы, незамещенньш дифенилметил, или дифенил метил, фенильные кольца которого монозамещены фтором, хлором, бромом, низ|иим алкоксилом, низшим алкилом, или пафтилгруппу, — OR-,-группу, 15 где Rr означает низший алкил, низший алкенил или, соответствующем случае, фенпл, фенилалкил — или фенилалкенилгруппу, монозамещенную в кольце фенила хлором, низшим алкоксилом или низшим алкилом, и

20 Rs u Rg означают атом водорода или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей, заключается в том, что соединение формула II

493968 где Rg, Ra, Rg и А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы ГП где Rq и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивных солей известными приемами.

Если R> и R4 каждый означает низшую алкилгруппу, то они содержат преимущественно от 1 до 4 атомов углерода и представляют собой, в частности метил- или этилгруппу.

Если,R> и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означают циклоалкилиденовую группу, то она преимущественно содержит о 5 до 6 атомов углерода.

Если А означает алкиленовую цепь, то она содержит преимущественно от 2 до 3 атомов углерода и означает, в частности, пропиленовую группу.

Если Rq или Rg означает низшую алкилгруппу, то она содержит преимущественно от 1 до

4 атомов углерода и означает, в частности, метил или третичный бутил.

Если Rq означает алкил- или алкенилгруппу, она содержит, например, до 16 атомов углерода. Алкилгруппа преимущественно содержит от 1 до 7 атомов углерода, в особенности от 2 до 4 атомов углерода. Алкенилгруппа имеет преимущественно от 3 до б атомов углерода, в особенности 3 атома углерода. Если К5 означает циклоалкилгруппу, то она преимущественно содержит от 4 до 6 атомов углерода.

Rq представляет собой преимущественно—

ОК7-группу или в соответствующем случае замещенную фенил- или дифенилалкилгруппу.

Если Rq означает фенилалкилгруппу, то ее алкиленовая цепь преимущественно содержит от 1 до 3 атомов углерода. Если одна, имеющаяся в заместителе Rq фенилгруппа замещена низшей алкил- или алкоксигруппой, то она преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Если R7 означает низшую алкил- или алкенилгруппу, то она преимущественно содержит до 4 атомов углерода. Если Rz означает фенилалкилгруппу, то ее алкиленовая цепь преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Если имеющееся в заместителе R7 фенильное кольцо замещено низшей алкил- или алкоксигруппой, то она преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Процесс проводят преимущественно в полярном органическом растворителе, например в низшем спирте, как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире с открытой или замкнутой цепью, например простом эфире диэтиленгликольдиметила, тетрагидрофуране или диоксане, в случае необходимости при нагревании, выдерживая реакционную смесь от получаса до 20 час при температуре около 0 до температуры кипения, а затем упаривают досуха и сырой продукт либо непосредственно либо после значительного концентрирования раствора выкри10 сталлизовывают.

Пример 1. Получение 6-бензоил-3-циклогексилиденгидразин - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4, 3-с) -пиридазина.

Суспензию 8,3 r 6-бензоил-3-гидразино16 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с) -пиридазина в 20 мл циклогексанона кипятят 2 час с обратным холодильником при температуре бани 180 С. Получают целевой продукт с т. пл. 188 — 191 С (разложение) после пере20 кристаллизации из ацетонитрила.

Пример 2. Получение 3-изопропилиденгидразин - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-фенацетилпиридо - (4,3-с) -пиридазина.

9,6 г сырого маслянистого 3-гидразино25 5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - фенацетилпиридо(4,3-с)-пиридазина нагревают с 20 мл ацетона 15 мин на водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 195 — 196 С (с разложением) после перекр исталлизации из мета30 иола.

Исходное соединение получают следующим образом.

А. 3 - Хлор — 5,6,7,8-тетрагидро-б-фенилацетилпиридино — (4,3-с) -пиридазин получают из

35 57,0 г 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,3-c)-пиридазина-малеината и 46,6 r хлорида фенилуксусной кислоты; т. пл. 156 — 157 С (с разложением) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

40 Б. 3 - Гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-бфенацетилпиридо - (4,3-с) - пиридазин получают из 19,5 г З-хлор-5,6,7,8-фенацетилпиридо- (4,3-c) -пиридазина и 70 мл гидразингидрата с прибавлением 70 мл изо45 пропанола, при температуре бани 100 С в течение 5 час. Полученный после переработки сырой продукт непосредственно перерабатывают дальше.

Прим ер 3. Получение 6-(и-хлорбензоил)50 3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо-(4,3-c)-пиридазина.

Суспензию 3,1 г сырого б - (а-хлорбензоил3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазина в 30 мл ацетона нагревают

55 1 час в водной бане; т.пл. целевого продукта

221 †2 С (разложение) после перекристаллизации из этанола.

Исходный материал можно получать следующим образом.

60 А. 3 — Хлор-6- (п-хлор 6ензоил) -5,6,7,8-тетр агидропиридо — (4,3-c) -пиридазин получают из 3 - хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)пиридазинамалеината и и-хлорбензоилхлорида, время реакции 24 час при комнатной тем65 пературе; т. пл. 170 — 172 С (разложение) 493968 после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Б, 6 - (n-Хлорбензоил)-З-гидразино-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-c)-пиридазин получают из 15,4 г 3-хлор-6- (n-хлорбензоил-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-c) - пиридазина и

150 мл гидразингидрата с прибавлением

40 мл диоксана, время реакции 9,5 час при температуре 80 С и 7 час при комнатной температуре. Кристаллическое соединение перерабатывают дальше в сыром виде.

Пример 4. Получение 6-(3,3-дифенилпропионил) -3-изопропилиденгндразино - 5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с) -пиридазина.

Суспензию 1,5 г 6 - (3,3-дифенилпропионил) -3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазина в 40 мл абсолютного ацетона нагревают 35 мин па водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 172 — 175 С (с разложением) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Прим ер 5. Получение 6 - (2.,4-дихлорбензоил) -3-изопропилиденгидразино - 5.,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-c)-пиридазина.

Раствор 1,2 г сырого 6 — (2,4-дихлорбензоил) -3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо(4,3-c) ïèðèäàçèíà в 5 мл ацетона нагревают

5 мин на водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 211 — 214 С (с разложением) после перекристаллизации из метанола.

Пример 6. Получение 3 - (2-бутилиденгидразино) - — 5,6,7,8 - тетрагидро-6-миристиноилпиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 5,2 г 3 - гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-миристиноилпиридо - (4,3-с) -пиридазина в 50 мл этилметилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником до кипения. Получают целевой продукт с т. пл. 83 — 85 С (разложение) после перекристаллизации из циклогексана.

Пример 7. Получение 3- (3 - пентилиденгидразино) -6-пивалоил - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

1 r З-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро-6-пивалоилпиридо - (4,3-с)-пиридазин растворяют в 10 мл диэтилкетона и нагревают 1 час на водяной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 183 — 185 С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола, Пример 8. Получение 6-бутирил-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 — тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 3,5 г сырого маслянистого 6-бутирил-3-гидразино - 5,6,7.8 - тетрагидропиридо(4,3-с)-пиридазина в 20 мл ацетона нагревают до кипения 20 мин на водяной бане с обратным холодильником.

Получение целевого продукта с т. пл.

152 †1 С (разложение) после перекристаллизации из ацетона.

Пример 9. Получение 3 - изопропилиденгидразино-6-октаноил - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 3,5 r сырого полукристаллического

3-гидр азино-6-октаноил ° 5,6,7,8-тетр агидр опи5

65 ридо-(4,3-c)-пиридазина в 50 мл ацетона нагревают до кипения 30 мин при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 118 — 121 С (разложение) после перекристаллизации из легкого бензина.

Пример 10. Получение сложного этилового эфира 5,6,7,8 - тетрагидро-3-изопропилиденгидразино-6-пиридо - (4,3-с) — пиридазинкарбоновой кислоты.

Суспензию 23,7 сложного этилового эфира

3 - гидразино - 5,6,7,8 — тетрагидро-6-пиридо(4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты в

100 мл ацетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 171 — 174 С (разложение) после перекристаллизации из метанола.

Пример 11. Получение сложного этилового эфир" 3 - (2 - бутилиденгидразино)5,6,7,8-тетрагидро-б-пиридо - (4,3-c) - пиридазинкарбоновой кислоты.

Суспензию 23,7 г сложного этилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-б-пиридо-(4,3-c) — пиридазинкарбоновой кислоты в

100 мл метилэтилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником.

Получают целевой продукт с т. пл. 142—

146 С (разложение) после перекристаллизации из метанола.

Пример 12. Получение сложного аллилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-Ç-изопропилиденгидразино-6-пиридо - (4,3-c) - пиридазинкарбоновой кислоты.

Раствор 4 r сложного аллилового эфира

3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты в 40 мл ацетона нагревают 30 мин на водной бане с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 134 — 136 С (разложение).

Пример 13. Получение 3 - циклогексилиденгидр азино - 5,6,7,8 - тетр а гидр о-6- (n-толуоил) -пиридо - (4,3-с) -пиридазина.

1,0 г 3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6-(птолуоил) -пиридо- (4,3-с) -пиридазина и 10 мл циклогексанона нагревают 1 час на масляной бане при температуре 180 С с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 208 — 210 С (разложение) после перекристаллизации 95 -ного этанола.

Пример 14. Получение 6 - (о-фторбензоил) - 5,6,7,8 - тетрагидро-3-изопропилиденгидразинопиридо - (4,3-с) -пиридазина.

1,0 r 6- (о-фторбензоил) -З-гидразино-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-c) -пиридазина нагревают 30 мин в 10 мл ацетона на водяной бане с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 200 — 203 С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Пример 15. Получение 6 - циклобутанкарбонил-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-c) -пиридазина.

Раствор 5,8 г 6-циклобутанкарбонил-3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро - (4,,3-с) -пирида493968

W — СΠ— 5 -гРУппУ, зина в 50 мл ацетона и двух каплях ледяной уксусной кислоты нагревают 30 мин на водяной бане с обратным холодильником. Получаемый в виде коричневого масла сырой продукт кристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают целевой продукт с т. пл.

175 — 178 С (разложение) после перекристаллизации из ацетона простого эфира, Пример 16. Получение 6 - бензоил-3-циклододеканилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидроппридо- (4,3-c) -пиридазина.

Суспензшо 2,7 г 6-бензоил-3-гидразино5,6,7,8-тетрагидропиридо — (4,3-с) -пиридазин а и 1,8 г циклододеканона в 20 мл абсолютного этанола нагревают 30 мин на водной бане, причем происходит ясное переосаждение. Получают целевой продукт, который кристаллизовывают из смеси 160 мл метанола и 30 мл диметилформамида; . пл. 222 — 225 С (разложение) .

Пример 17. Получение 3- (2-бутилиденгидр азино) - 6 - (n-фенилбензоил) - 5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-c) -пиридазина.

0,5 г 3 - гидразино-6- (и-фенилбензоил)5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин нагревают 1 час в 5 мл метилэтилкетона на водяной бане. Получают целевой продукт; т. пл. 260 — 262 С (разложение) после перекристаллизации из метилэтилкетона.

Пример 18. Получение сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-изопропилиденгидразино - 8 - метил-6-пиридо-(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты.

Раствор 1 г бис-(3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-6-пиридо - (4,3-с) -пиридазинтрисфумараталкоголят в 10 мл ацетона нагревают 15 мин на водяной бане. Выкристаллизовавшую после охлаждения смесь распределяют между 100 мл хлороформа и 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, хлороформную фазу отделяют и концентрируют. Получают целевой продукт с т. пл. 140—

142 С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола, Пример 19. Получение 5,6,7,8,9,10,11,12, 13,14-декагидро - 3 - изопропилиденгидразиноциклододека-(с)-пиридазина.

1,5 г З-гидразино-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека - (с) - пиридазинфумарата нагревают 1 час в 20 мл ацетона, к которому прибавили несколько капель концентрированного водного раствора аммиака на водяной бане. Полученную после охлаждения льдом смесь распределяют между 5 мл концентрированного водного раствора едкого натра и 20 мл хлороформа. При концентрировании хлороформной фазы остается желтоватая пена, из которой получают путем перекристаллизации из абсолютного этанола целевой продукт с т. пл. 165 — 166 С (разложение) .

Пример 20. Получение 5,6,7,8,9,10-гексагидро - 3 — изопропилиденгидразиноциклоокта- (с) -пиридазина.

Раствор 0,5 г З-гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокт".-(с)-пиридазин в 15 мл аб10

65 солютного ацетона нагревают 1 час на водяной бане. После охлаждения выкристаллизовывается целевой продукт с т. пл. 165 — 167 С (разложение) .

Пример 21. Получение 3-циклогексилиденгидразино - 5,6,7,8,9,10 - гексагидроциклоокта- (с) -пиридазина. )

Раствор 10,0 г З-гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта - (с) - пиридазина в 100 мл циклогексанона кипятят 1 час 45 мин с обратным холодильником при температуре банп

180 С. При концентрировании смеси в вакууме остается кристаллический целевой продукт, который после перскристаллизацип из изопропапола имеет т. пл. 160 †1 С (разложение) .

Пример 22. Получение 6-бензоил - 3 - изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пир идазина.

Раствор 0,5 г 6 - бензоил-З-гидразино-5,6, 7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина в 15 мл абсолютного ацетона, к которому прибавили 4 капли ледяной уксусной кислоты, нагревают 1 час на водяной бане. Раствор концентрируют в вакууме и образующееся масло перекристаллизовывают из простого эфира. Получают целевой продукт с т. пл.

188 — 189 С (разложение) .

Пример 23. Получение 6-бензоил-3-(бутилиденгидразино) - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-c) -пиридазина.

Суспензию 13,5 г 6-бензоил-3-гидразино5.6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) — пиридазина в 100 мл метилэтилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 191—

193 С после перекристаллизации из 95%-ного раствора этанола.

Предмет изобретения

1. Способ получения конденсированных производных пиридазина формулы 1 где Rq означает атом водород": пли метил;

R и R4 каждый означает низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они. связаны, образуют циклоаклилиденовую группу с 5 — 12 атомами углерода;

А означает — (СН ) -группу, где и целое число от 0 до 7; где Rq означает алкил, алкенил, циклоалкил с 3 — 8 атомами углерода, 1-адамантилгруппу, ы

493968

10

М-NH

45

Составитель T. Якунина

Редактор Л. Герасимова Текред А. Камышникова Корректор Н. Аук

Заказ 1037/14 Изд. № 2044 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113t135, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Сапунова, 2

Типография, пр. или — (CH2) — Rs-группу, где m целое числоотОдо4;

Rs означает фенил, монозамещенный фтором, хлором, бромом, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, низшей алкилмеркаптогруппой или фенилом, фенил замещенный

2 или 3 заместителями, выбранными из группы хлора, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, незамещенный дифенилметил, или дифенилметил, фенильные кольца которого монозамещены фтором, хлором, бромом, низшим алкоксилом, низшим алкилом, нафтилгруппу, или ОКт — группу, где R7 означает низший алкил, низший алкенил или фенил, фенилалкил или фенилалкенилгруппу, монозамещенную в кольце фенила хлором, низшим алкоксилом или низшим алкилом, Rs u Rg означают атом водорода или низний алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающий ся тем, что соединение формулы II где Кг, Rs, Rg и А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы II I

О=С. ,К, (IIl)

R„ где Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивных солей известными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щий с я тем, что процесс проводят от 0,5 до 20 час при температуре около 0 С до температуры кипения.

Приоритет по признакам:

11.05.71:

R> означает атом водорода или метил;

А означает — (СНг) -группу, где и целое число от О до 3;

Rs — атом водорода или, если n=0 или

1, низший алкил (метил или этил);

Rs и R4 — каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкилиденовую группу с 5 — 8 атомами углерода;

Rg — атом водорода.

26.05.71:

R> означает атом водорода или метил;

0 !!

А означает .. N — С вЂ” R -группу; где Rs — группа — (СНг) — Rs, где ш от

Одо2;

Rs означает фенил незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, бромом, метоксилом или низшим алкилом;

Кз и R4 — каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкилиденостаток с 5 — 8 атомами углерода;

Rs u Rg означают атом водорода, 28.05.71:

Кг означает атом водорода или метил, 0 !!

А — означает N — С вЂ” R -группу, где Rs — группа — (СНг), — Кв, где т=О;

Rs — группа — ОКт, где R7 означает низший алкил, фенилалкил, Кз и R4 — каждый низший алкил или вместе в атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкилиденостаток с 5 — 8 атомами углерода;

Rs u Rg означают атом водорода.

15.10.71:

R2 означает атом водорода или метил;

0 !

А означает N — С вЂ” R -группу, где Кз означает алкил, алкенил;

Кз и R4 — каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкилиденостаток с 5 — 8 атомами углерода;

Rs u Rg означают атом водорода.