Способ получения производных 7-амино2н-1,4-бензодиазепин-2- она

..-,, г LI A ..1,:;; gð 1 е

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ »479296

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 02,08.72 (21) 1817403/23-4 (32) Приоритет 04.08.71 (31) 169564 (ЗЗ) США

Опубликовано 30.07.75, Бюллетень № 28

Дата опубликования описалпи 30,09. 6 (51) М.КЛ. С 07d 53/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР оа делам изобретений н открытий (53) УДК 547.892(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йосеф Хеллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко. АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-AMИ HО-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗEП И H-2-ОНА

Ь1-- СН.— OR 2!

N — СО СН-R

С = N

 — СН- Π— Р,е

1 — СО

СН вЂ” 11

C=>

Оеар

1

Изобретение OTIIOñèòñÿ к способу получения новых соединений — 7-амипо-2И-1,4-бензодиазепин-2-опа формулы (1) где RI означает водород или низший алкил, R2 — низший алкил, R3 — водород или группа — СОΠ— низший алкил и R4 — водород или галоген, или их кислотно-аддитивпых солей.

Понятие «низший алкил» означает неразвегвленные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки с 1 — 7, предпочтительно 1 — 4, углеродными атомами, например, метил, этил, пропил или изопропил. Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения аминов каталитическим гидрированием нитросоедтонени11.

Предлагаемый способ заключается в том, что производное 7-нитро-2Н-1,4-бензодпазепии-2-она формулы (II) где RI, R2, Ra и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают каталитическому гидрированию, например, в присутствии никеля Ренея.

Гидрирование проводят в инертном растворителе, например метаноле или этаноле, в простом эфире, например тетрагидрофуране или диоксане, в сложном эфире, например сложном уксусном эфире, при температуре пред20 почтительно между 10 С и температурой обратного потока реакционной смеси, преимуществен но при комнатной температуре.

Соединения формулы (I), имеющие основной характер, можно переводить в кислот25 HO-аддитивные соли с неорганическими или органичеокими кислотами. Подходящими кислотами являются: соляная, фосфорная, бромоводородная, лиз4о нная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малепиовая, ll-толуолЗ0 сульфоновая и др.

479296

Hl-ñH 0-R2

СО

11 — а

С= <

35

 — СН вЂ” OR 2

Изд. № 1753 Тираж 529

МОТ, Загорский филиал

Заказ 3597

Подписное

Исходные продукты получают общеизвестными методами.

Пример 1. 10 г I-этоксиметил-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил- 2Н -1,4-бепзодпазепин-2-она, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола, гидрир ют при атмосферном давлении в присутствии никеля

Ренея. По окончании поглощения водорода (1 час) фильтруют смесь и упаривают. Кристаллизация из метиленхлорида/гексана дает

7-амино-1-этоксиметил-1,3-дигидро- 5 -фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с точкой плавления 170 †1 С.

Пример 2. Гидрирование 10 г 1,3-дигидро-7-нитро- 5 -фенил- 1 -пропилоксиметил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 75 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола над никелем

Ренея (2 чайные ложки) дает 7-амино-1,3-дигидро-5-фенил- 1 - пропилоксиметил -2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он с точкой плавления 175—

177 С.

П р им ер 3. Гидрирование 4,4 г этил-1,3-дигидро-1-метоксиметил-7-нитро-5-фенил- 2Н-1,4-оензодиазепин-2-оп-З-карбоксилата с никелем Ренея в 100 мл тетрагидрофурана и

20 мл этанола дает этил-7-амино-1,3-дигидро-1-метоксиметил — 5 -фенил-2Н-1,4-бепзодиазе ппн-2-он-3-карбоисилат, который кристаллизует из этанола/эфира. Пробу для анализа получают перекристаллизацией из метиленхлорпда/этанола, и она плавится при 218 — 220 С.

Исходный продукт можно получать следующим образом.

Смесь из 11 г (0,032 моль) этил-1,3-дигидро-7-нитро-5-фепил - 2Н вЂ” 1,4-бепзодиазепин-2-оп-З-карбоксилата, 200 мл тетрагидрофурана, 10 мл триэтиламина и 5 мл хлорметилметнлового эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и после этого ее распределяют между метпленхлоридом и водой. Слой метилепхлорпда промывают водой, сушат и упаривают. Кристаллизацией из эфира и перекристаллизацией из метиленхлорида (эфира) гекса на получают этил-1,3-дигидро-1-метоксиметил-7-нитро- 5 -фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-3-карбоксилат с точкой плавления 156 — 159 С.

Пример 4. Гидрирование 5 г 5- (О-хлорфенил) - 1,3-дигидро-I-метоксиметил- 7 -нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с никелем Ренея в 50 мл тетрагидрофурана дает 7-амино-5-(О-фторфенил) - 1,3-дигидро-1-метоксиметил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; точка плавления

200 †2 С после кристаллизации из метиленхлорида/эфира.

Пример 5. Гидрирование 3,5 г 1- (1-этоксиэтил) 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-о»а с 5 г никеля Ренея в

50 мл метанола дает 7-амипо 1- (1-этоксиэтил) - 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазе4 или-2-он с точкой плавления 152 †1 С после кристаллизации из сложного уксусного эфира/петролейпого "-фира.

П р и,м е р 6. Гидрирование 5- (О-фторфеппл) -1,3-дигидро- I-метоксиметпл-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепип-2-она с 10 г никеля Ренея в 100 мл сложного уксусного эфира дает 7амино-5 - (О-фторфенил) 1,3-дигидро-I-мето ксиметил-2Н-1,4-бензодиазепип-2-он с точкой

10 плавления 168 †1 С после кристаллизации из этанола/петролейного эфира.

Пример 7. К раствору 3,25 r (0,01 моль)

1,3-дигидро-1 (метоксиметил) — 7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бепзодиазепин-2-она в 50 мл мета15 иола прибавляют 5 г мокрого никеля Ренея и гидрируют до окончания поглощения водорода. После этого отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из сложного уксусного эфира/пет20 ролейного эфира и получают 7-амино-1,3-дигидро-1-мето ксиметил-5-фенил - 2Н -1,4-бензодиазепин-2-он с точкой плавления 146 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных 7-амино2Н-1,4-бензодиазепин-2-она формулы (I) где R> означает водород или низший алкил, Rq — низший алкил, R3 — водород илп остаток — СОΠ— низший алкил и R4 — водо40 род плп галогеп, или их кислотно-аддитивных солей, отлича(ои<пйся тем, что производное 7-нитро-2Н-1,4-бепзодпазеппп-2-она формулы (II) где Ri, Rg, Еа и R4 имеют вышеуказанные

55 значения, подвергают каталитическому гидрированию, например в присутствии никеля Ренея, в среде инертного растворителя и выделяют целевой продукт или переводят его в соль

50 обычными приемами.