Способ получения -карбамилзамещенных -пиразолинов

Авторы патента:

РУДООЛЬФ МЮЛЬДЕР

КОБУС ВЕЛЛИНГА

C07D49/10 - Гетероциклические соединения

1. (i>) 479295

САН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Вациалиетичвених

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.02.73 (21),1885654/1963822/

/23-4! (51) M. Кл, С 07d 49/10 (32) Приоритет 09.02.72 (31) 7201674 (33) Нидерланды

Опубликовано 30.07.75. Бюллетень № 28

Говудэротвонный комитет эолом Министров СССР ((53) УДК 547.772,2 (088.8) по лелем изобретений и открытий

Дата опубликования описания 26.07.76,(72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Мюльдер и Кобус Веллинга,(Нидерланды) Иностранная фирма

«Н. В. Филипс Глойлампенфабрикен» (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-КАРБАМИЛЗАМЕЩЕННЫХ

Л -П ИРАЗОЛ И НОВ

Н С

А вЂ” С НС В

Ъ вЂ” 5 вЂ” С Ъ о

0 H (В )и

Изобретение относится к способу получения новых соединений-N-карбамилзамещенных Лзпиразолинов формулы 1 где А вЂ” ф ен ил, нез а м ещенный .ил и з а м ещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галоида, цианогруппы, алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, незамещенного илп замещенного галоидом, циклоалкила, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппы, содержащей от 1 до

4 атомов углерода .или аминогруппы, замещенной 1 или 2 алкилгруппами, содержащими от

1 до 4 атомов углерода, или морфолино-, пиперидино-, пиразолидино- или 3,4-диметилоксирадикала, или А вЂ” тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный галоидом или низшим алкилом;

В вЂ” атом водорода, фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галоида, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, незамещенного или з ам ещен ного гало идом, цик5 лоалкила, тиоалкила, содержащего от 1 до

4 атомов углерода, сульфонилалкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, диоксиалкилена, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, или аминогруппы, замещенной 1 или 2 ал10 килгруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, илн 3,4-диоксиметилена; или В вЂ” фурил, пирролил, тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный галоидом или низшим алкилом;

15 R> вЂ” галоид, алкоксигруппа, содержащая от

1 до 4 атомов углерода, алкил, содержащий от

1 до 4 атомов углерода, незамещенный или замещенный галоидом, циклоалкпл, тиоалкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ал20 килсульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппа, нитрогруппа или аминогруппа, замещенная 1 или 2 алкнлгруппой; п вЂ” равно 1 или 2, причем если А вЂ” фенил, содержащий два

25 заместителя, то эти заместители находятся в

3, 4 или 5 вЂ” положениях фенильной группы и (Ri) находится в 3, 4 или 5 вЂ” положениях фенильной группы; которые обладают биоло479295 гически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами подобного действия.

Предлагаемый способ получения N-ка рбамилзамещенных Л -пиразолинов основан на известной в органической химии реакции производного Л -пиразолина с производным изоцианата.

Предложенный способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединение формулы II нс

r л--с нс--.в !!

Х вЂ” Ж вЂ” р где А и В имеют вышеуказанные значения, 20 подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш .N=C=Q (в,) „, где R и п имеют вышеуказанные значения, в среде растворителя, например диэтилового З0 эфира, и выделяют целевой продукт известным способом.

Процесс можно проводить в присутствии основного катализатора.

Соединениями формулы I, полученными по Ç5 предлагаемому способу, являются следующие:

1- (4-хлорфенилкарб амоил) - 3- (4-хлорфенил5- (хлорфенил) -Л -пиразолин т. пл. -224 С;

1- (4- сульфонилметилфенилкарбамоил) - 3(4-хлорфенил) -5- (4-хлорфенил) - Л вЂ” пиразо- 40 лин; т. пл. 170 С;

1 вЂ” (4 - сульфонилфенилкарбамоил) вЂ” 3 - (4хлорфенил) - 5 - (4 вЂ” хлорфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 150 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) - 3- (4-хло рфе- 45 нил)-5-(4 - изопропоксифенил) - Л2-пиразолин; т. пл. 166 С;

1 - (4 - трет-бутилфенилкарбамоил) - 3- (4хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 199 С; 50

1 - (4 - и-пропилфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил)-5-(4 - хлорфенил) - Л - пиразолин; т. пл. 149 С;

1 вЂ” (4 вЂ” этилфенилкарбамоил) вЂ” 3- (4-хлорфенил) - 5 вЂ” (4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 55

181 С;

i - (трифто рметилфенилкарбамоил) вЂ” 3- (4хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил) -ЛР-пиразолин;

r. пл. 206 С;

1 - (4-хлорфенилкарбамоил) - 3 - (4-хлорфе- б0 нил) - 5 вЂ” (фторфенил)-Л -пиразолин; т. пл.

176 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) - 3 - (4-хлорфенил) - 5 - (4-этилфенил) - Л -пиразолин; т. пл. 235 С; б5

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) - 3 - (4-хлорфенил) - 5 - (4-трет-бутилфенил)-Л2-пиразолин; т. пл. 222 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилка рбамоил) - 3-(4-хлорфенил) - 5 - (2-метил-4-хлорфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 184 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) - 3-(4-диметиламинофенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 236 С;

1 - (4 - хлорфенилка рбамоил) - 3-(4-хлорфенил) - 5 - (2,4-дихлорфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 166 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилкарбамоил) - 3-фенил-5(4-метоксифенил)-Л -пиразолин; т. пл. 164 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) - 3-(4-бромфенил)-5 - фенил - Л -азолин; т. пл. 158 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилкарбамоил) вЂ” 3- (фенил)5 - (2,4 - дихлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл.

184 С;

1 вЂ” (4 вЂ” хло рфенилкарбамоил) вЂ” 3-фенил-5(4-хлорфенил)-Л -; т. пл. 160 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил)-3-фенил5 - (1 - метоксифенил)-Л -пиразолин; т. пл.

170 С;

1 вЂ” (4-хлорфенилкарбамоил) - 3 - (4-хлорфенил)-5-фенил-Л - пиразолин; т. пл. 174 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-цианфенил)-5 - фенил-Л -пиразолин; т. пл. 210 С;

1 - (3,4 вЂ” дихлорфенилкарбамоил) -3- (4-цианфенил) вЂ” 5 - фенил-Л -пиразолин; т. пл. 140 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-5 - (метоксифенил)-Л - пиразолин, т. пл.

197 С;

1 - (4 - хлс рфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-5-(4-изопропилфенил) - Л - пиразолин; т. пл. 190 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) вЂ” 5 - (4-и-пропилфенил) -Л - пир азолин; т. пл. 178 С;

1 вЂ” (4 - сульфонилфенилкарбамоил) -3-(4хлорфенил) - 5 вЂ” (4-трет- утилфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 191 С;

1 - (иодфенилкарбамоил) вЂ” 3- (хлорфенил)5-(4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 228 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4 - иодфенил)-5-(4-хлорфенил) - Л - пиразолин; т. пл.

206 С;

1 - (4 - хл рфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 - (5-хлортиенил-2)-Л - пиразолин; т. пл. 166 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5-(фурил-2)-Л -пиразолин; т. пл. 207 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) вЂ” 5 - (3-метилфурил-2) -Л -пиразолин, т. пл. 190 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 - (5-метилтиенил)-Л -пиразолин; т. пл.

154 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) - 3 - (пи ридил-2) - 5 - (4-хлорфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 205 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (5-хлорфурил-2) -&пиразолин; т. пл, 195 С;

479295

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) ° 5 - (3,4-диоксиметиленфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 193 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-диметиламинофенил)-Л -пиразолин; т. пл. 189 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-фенил-Л пиразолин; т. пл. 148 С;

1 - (4 - хлорфенилка рбамоил) -3- (4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 175 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-фторфенил)-Л вЂ”; т. пл. 150 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-бромфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 144 С;

1 - (4 вЂ” иодфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) -Л -пир азолин; т. пл. 162 С;

1 - (4 - и-пропилфенилкарбамоил) -3 вЂ” (4хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 151 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил)-3-фенилЛ -rrmipa3orrHH; т. пл. 168 С;

1 - (3,4-дихлорфенилкарбамоил) -3- (4- хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 187 С;

1 - (3,4- дихлорфенилкарбамоил)-3-(4-бромфенил) - Л -пиразолин; т. пл. 192 С;

1 - (4 - бромфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил)-Л -; т. пл. 181 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-изопропоксифенил) -Л -пиразолин, т. пл. 141 С;

1 вЂ” (4 вЂ” этоксифенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) -Л -пир азолин; т. пл. 140 С;

1 вЂ” (4-этилсульфонилфенилкарбамоил) -3 - (4хлорфенил)-Л -пиразолин; т, пл. 187 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-этилфенил)-Л -; т. пл. 116 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-изопропилфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 131 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-иодфенил) -Л -пиразолин; т. пл. 165 С;

1 - (4 - цианфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-Л -; т. пл. 210 С;

1 - (4 - нитрофенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл. 225 С;

1 вЂ” (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (4-диметиламинофенил) -&пиразолин; т. пл. 189 С.

Соединениями формулы I, которые несколько менее активны, чем предыдущие, являются следующие:

1 вЂ” (3,4 - дихлорфенилкар бамоил) -3-фенил5- (4-хлорфенил) -Л -пир азолин, т. пл. 182 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) -5-фенил-Л -пиразолин; т. пл. 188 С;

1 вЂ” (3,4 - дихлорфенилкарбамоил) -3-фенил5-(2,4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т. пл. 189 С;

1 - (3,4 - дихлорфенил) -3- (4-хлорфенил) -5(4-хлорфенил)-Л -пи разолин; т. пл. 208 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (4-метоксифенил)-5-фенил-Л -пиразолин; т. пл. 157 С;

1 вЂ” (3,4 - дихлорфенилкарбамоил) -3- (4-бромфенил) -5-фенил-Л -пиразолин; т. пл. 188 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (3-метоксифенил)-5-фенил-Л -пиразолин; т. пл. 145 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(3-хлорфенил) -5-фенил-Л -пиразолин; т. пл, 196 С;

1 - .(3,4 - дихлорфенилкарбамоил)-3- (3-хлорфенид)-5-фенил-&пиразолин; т, пл, 195 С;

Д5

1 вЂ” (4 - хло рфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) вЂ” 5 - (4-и-бутилфенил) -Л -пиразолпн; т. пл. 154 С;

1 - (4 вЂ” фторфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-и-бутилфенил)-Л -пиразолпн; т. пл. 190 С;

1 - (4 вЂ” метилфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-и-бутилфенил)-Л - пиразолин; т. пл. 220 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) -5- (3-хлорфенил)-&пиразолин; т. пл.

207 С;

1 - (4 -хлорфенилкарбамоил) -3- (4-тиометилфенил) -5- (4-хлорфенил) -Л -пиразолин, т. пл.

188 С;

1 - (4 - бутилфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 вЂ” (4-хлорфенил)-Л -пиразолин; т. пл.

138 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) вЂ” 5 - (2,4,б-трихлорфенил) -Л -пиразолин, т. пл. 191 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-трет-бутилфенил) - 5 - (4-хлорфенил) -Л -пиразолин, т. пл. 203 С;

1 - (4 -тиометилфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) -5- (4-хлорфенил) -Л -пиразолин, т. пл.

191 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (4-изопропоксифенил) - 5- (4-хлорфенил)-Л -пи разолин, r. пл. 116 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (4-и-бутилфенил) - 5 - (4-хлорфенил) -Л -пир азалии, т. пл. 78 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-бромфенил5- (4-хлорфенил) -Л -пир азолин, т. пл. 219 С;

1 - (4 вЂ” и-бутилфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-н-бутилфенил) -Л - пиразолин, т. пл. 135 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (4-этилфенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т. пл.

206 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-циклогексилфенил) - 5 - (4-хлс рфенил) -Л -пиразолин, т. пл. 175 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-трет- бутилфенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пир азолин, т. пл. 204 С;

1 - (2 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т. пл.

225 С;

1 - (3 - хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т. пл.

192 С;

1 - (2,4 - дихлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил) -Л -пирр азолин, т. пл. 192 С;

1 - (4 - диметиламинофенилкарбамоил) - 3(4-хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л --пиразолин, т. пл. 178 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-морфолинофенил) - 5 - (4-хлорфенил) -Л - пир азолин, т, пл. 160 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-пиперпдинофенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т, пл. 163 С;

479295

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-пиразолидинофенил) - 5 вЂ” (4-хлорфенил) -Л -пи!разолин, т. пл. 208 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(5-хлортиенил-2) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т. пл.

196 С

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 вЂ” (пиррил-2) -Л -пиразолин, т. пл, 230 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 - (пиридил-3) -Л -пиразолин, т. пл.

205 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(пи!ридил3) - 5 вЂ” (4-хлорфенил) -Лг-пиразолин, т. пл.

105 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 вЂ” (пиридил-2) -Л -пиразолин, т. пл.

243 С;

1 - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 - (пиридил-4) -Лг-пиразолин, т. пл.

239 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (3,4-диметилоксифенил) - 5 - (4-хлорфенил)-Л -пиразолин, т. пл. 163 С;

1 - (4 - хлорфенилка!рбамоил)-3-(4-хлорфенил) - 5 - (1-метилпиррил-2)-Л - пиразолин, т. пл. 207 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил) вЂ” 3-(4-метоксифенил)-Л -пиразолин, т. пл. 170 С;

1 - (4 - хлорфенилк",ðáàìoèë)-3-(4-метоксифенил) -Л -пиразолин, т. пл. 132 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил) -3-(4-фторфенил)-Л -пиразолин, т. пл. 162 С;

1 вЂ” (4 - хлорфенилкарбамоил) -3- (3-метоксифенил)-Л -пиразолин, т. пл. 129 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил)-3-(3-метоксифенил)-Л -пи!разолин, т. пл. 136 С;

1 - (3,4 - дихлорфенилкарбамоил) -3- (3-хлорфенил) -Лг-пиразолин, т. пл. 180 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (3-хлорфенил)-Лг-пиразолин, т. пл. 161 С;

1 (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-метоксифенил)-Лг-пиразолин, т. пл. 139 С;

1 - (4 - метилфенилкарбамоил)-3-(4-метилфенил)-Л -пиразолин, т. пл. 159 С;

1 вЂ” (4 - этилфенилкарбамоил) -3- (4-и-бутилфенил)-Лг-пиразолин, т. пл. 147 С;

1 - (4 - метилфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) -Лг-пиразолин, т. пл. 181 С;

1 - (4 - сульфонилметилфенилкарбамоил) -3(4-хло!рфенил) -Л -пиразолин, т. пл. 225 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил) -3- (4-пропилфеннл)-Л -пиразолин, т. пл. 153 С;

1 - (4 - и-бутилфенилкарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-Лг-ппразолин, т. пл. 134 С;

1 - (4 - сульфонилэтилфенилкарбамоил) -3(4-этилфенил)-Л -пиразолин, т. пл. 172 С;

1 - (4 вЂ” хлорфенилкарбамоил)-3-(4- тиометилфенпл)-Л -ппразолин, т. пл. 154 С; ! - (4 - хлорфенилкарбамоил)-3-(4-трет-бутилфспил)-Л -пиразолин, т. пл. 150 С;

1 - фенилкарбамоил-3-фенил-Л - пир азолин, т. пл, 160 С;

1 - (4 - фторфе члкт"., амоил) -3-(4-хлорфе.нил)- У-пиразолин, т. пл. 173 С;

1 - (4 - фторфенилкарбамоил) -3-фенил-Л пиразолин, т. пл. 137 С;

1 - (4 - трет-бутилфенилкарбамоил)-3-фенил-Л -пиразолин, т. пл, 146 С;

5 1 - (4 - и-пропилфенилкарбамоил)-3-фенилЛ -пир азолин, т. пл. 120 С.

Исходные вещества формулы II для получения соединений формулы I получают двумя способами 1 и II по следующей схеме:

10 Способ I:

СН а .i--С-СН, Нгс-=0--HN .НС1 ц з г

0 Нь

15 сн

- -Л вЂ” С вЂ” СНг--СН вЂ” М; + Í 0 г г г

0 СН.

СН, А вЂ” С вЂ” СНг вЂ” СНг вЂ” 1К - Н N вЂ” МНг НгО

О Снъ

Нгс

r X вЂ” A вЂ” C, СНг ". 2НгО+(СНз1гйН НС! !

N вЂ” N вЂ” H

30 где А и В имеют значения, указанные в формул:е 1

Способ II.

A вЂ” С вЂ” СН + C=U

II З

А вЂ” С вЂ” С=С вЂ” В

Н !

О Н Н

Ь А вЂ” С вЂ”.С=С вЂ” В + НгЖ вЂ” 1ЧНг - НгО

II I I

0 Н Н нс вЂ” A â€” С НС вЂ” В !!

34=Я вЂ” Н.

45 где А и B имеют значения, указанные в форM) JIe I.

50 Реакцию Ia проводят в среде растворителя, нап!ример спирта, при температуре кипения растворителя; в среде растворителя, например этанола, при повышенной температуре;

Ilа в среде растворителя, например метанола, 55 при комнатной температуре; Ilв в среде Ipacтворителя, например этанола, при температуре кипения растворителя.

Пример 1. Получение хлоргидрата !З-диметиламинопропиофенона.

60 В круглодонную колбу на 1 л помещают

120 г ацетофенола, 105 г хлоргид!рата диметиламина, 39,6 r параформальдегида, 2 мл концентрированной соляной кислоты и 160 мл этанола. Эту смесь кипятят в течение 2 час, 65 затем фильтруют и прибавляют 800 мл ацето479295

20 на, Оставляют стоять 16 час при 0 С, после чего образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают 50 мл ацетона и сушат. Получают

145 r хлоргидрата Р-диметиламинопропиофенола с т. пл. 155 С.

Пример 2. Получение 3-фенил-Л -пиразолина.

145 г хлоргидрата Р-диметиламиноп ропиофенола добавляют при 50 С к смеси 105 мл

100%-ного гидразингидрата и 69 мл 40%-ного раствора каустической соды и 150 мл метанола. Эту смесь кипятят в течение 1 час и оставляют стоять в течение ночи, затем разбавляют 350 мл воды. Смесь дважды экстрагировают эфиром, затем эфирный слой трижды промывают водой. Экстракты сушат сульфатом натрия и перегоняют в атмосфере азота.

Получают 51,5 г 3-фенил-Л -пиразолнна с т. кип. 99 вЂ” 100 С (0,5 мм рт. ст.).

Пример 3. Получение 1- (3,4-дихлорфенилкарбамоил) -3-фенил-Л -пиразолина.

16,0 г 3-фенил-Л -пиразолина растворяют в

100 мл эфира. Затем добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор

20,4 г 3,4-дихлорфенилизоционата в 200 мл эфира. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 22 r 1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил) -3-фенил-Л -пиразолина с т. пл. 168 вЂ” 169 С, Пример 4. Получение 4.4 -дихлорхалькона.

30,9 г 4-; 28,1 г 4-хлорбензальдегида растворяют в 200 мл метанола.

К раствору добавляют по каплям при переме шивании и охлаждении до 20 С 30 мл 2 н. раствора каустической соды. После перемешивания реакционной смеси при 20 С в течение

20 мин добавляют 20 мл воды и выпавший осадок отфильтровывают. Осадок промывают водой, сушат и снова промывают петролейным эфиром (40 вЂ” 60 С). Получают 52,0 г 4,4 дихлорхалькона с т. пл. 151 вЂ 1 С.

Пример 5. Получение 3- (4-хлорфенил) -5(4-хлорфенил) -Л -пиразолина.

13,8 г 4,4 -дихлорхалькона и 5 мл 100%-ного гидразингидрата растворяют в 50 мл этанола и кипятят в течение 1 час. Затем спирт отгоняют, остаток охлаждают и обрабатывают водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, 200 мл эфира и сушат сульфатом натрия в атмосфере азота.

Пример 6. Получение 1-(4-хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) - 5 - (4-хлорфенил)Л -пир а зол ип а.

Эфирный раствор 7,8 г 4-хлорфенилизоцпо25

65 ната по каплям прибавляют при перемешивании к 3- (4-хлорфенил) -5- (4-хлорфеннл) -Л -пп разолину, полученному в примере 6. В качестве катализатора добавляют 5 капель триэтиламина. Образовавшийся белый осадок сушат. Получают 18,4 г 1-(4-хлорфенилкарбамоил) -3- (4-хлорфенил) -5- (4 - хлорфенил) -Л -пиразолина; т, пл. 222 вЂ” 224 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения N-карбамилзамещенных Л -пиразолинов формулы 1

5 вЂ” 5 С-Х- (>

О К где А вЂ” фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галоида, цианогруппы, алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, Hpçàìåùåínoro или замещенного галоидом, циклоалкила, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппы. содержащей от 1 до 4 атомов углерода или аминогруппы, замещенной 1 или 2 алкилгруппами, содержащими от J до 4 атомов углерода, или морфолино-, пиперидино-, пиразолидино- или 3,4-диметилоксираднкала; или А в тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный галоидом или низшим алкилом;

B вЂ” атом водорода, фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галоида, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, незамещенного или замещенного галоидом, циклоалкила, тиоалкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, сульфонилалкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, диоксиалкилена, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, или аминогруппы, замешенной 1 или 2 алкнлгруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или 3,4-диокспметилена; нли В вЂ” фурил, пирролил, тпенил илп пиридил, пезамещенный илн замещенный галондом или низшим алкилом;

Ri вЂ” гало|я, алкоксигруппа, содержащая от

1 до 4 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, незамсщенный илн замещенный галоидом, циклоалкил, тиоалкнл, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкилсульфонил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, цианогруппа, нитрогруппа или аминогруппа, замешенная 1 нлп 2 алкилгруппой; п вЂ” равно 1 пли 2, причем если А вЂ” фепнл, содержащий два заместителя, то эти заместители находятся в

3, 4 или 5-положениях фенильной группы и

479295

12 (R ) находится в 3, 4 или 5-положениях фенильной группы, отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Составитель Т. Якунина

Техред Л. Кааачкова

Корректор А. Галахова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1973/3 Изд. № 1722 Тирак 575 Г1одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCÑP по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д, 4!5

Типограафия, пр. Сапунова, 2 где R> и п имеют вышеуказанные значения, 10 в среде растворителя, например диэтилового эфира, и выделяют целевой продукт известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии основного где А и В имеют вышеуказанные значения, 15 катализатора.

Способ получения -карбамилзамещенных -пиразолинов

Способ получения замещенных п-галоген-фенил-2- пирролидинонов или их цис-и транс-диастереоизомеров // 479293

Способ получения производных имино-изоиндолинона // 479292

Способ получения амидов 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты // 479291

Способ получения 1,2,3-трикарбалкоксициклопента (в) бензотиазинов // 478834

Способ получения производных тиено -(3,2-в)-пиррола // 478833

Способ получения производных 3метокси-4-оксатрицикло(5,2,1, 0 ,6) -декан-5-спиро-2 -тетрагидрофурана // 478832

Способ получения производных тиазолтиадиазолтионов // 478011

Способ получения -замещенных ненасыщенных циклических бис(2- бензтиазолил)-сульфенамидов // 478010

Способ получения азотсодержащих производных сульфолана // 478009

Способ получения 4-метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло- (7.2.0.03,8)-ундека-2-ен карбоновой кислоты или ее солей, 4-третбутилбензил- (4s, 8s, 9r, 10s, 12r)-4- метокси-10-(1-гидроксиэтил)-11-оксо-1-азатрицикло- (7.2.0.0 3,8)-ундека-2-ен-2-карбоксилат // 2127735

6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция // 2133750

Способ выделения клавулановой кислоты // 2206613

Изобретение относится к биотехнологии и касается нового улучшенного способа выделения клавулановой кислоты из водного культурального бульона продуцента клавулановой кислоты

Новые производные жирных кислот // 2227794

Изобретение относится к новым производным жирных кислот, являющихся лекарственными средствами или агрохимикатами, обладающими повышенной эффективностью, а именно относится к липофильному производному биологически активных соединений общей формулы СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)n-Х-А, где n равно целому числу 7 или 9; Х выбран из группы, включающей -COO-, -CONH-, -СН2О-, -CH2S-, -CH2O-CO-, -CH2NHCO-, -COS-; липофильная группа СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)n-Х- имеет цис- или трансконфигурацию; А представляет собой фрагмент молекулы биологически активного соединения (БАС), отличного от нуклеозида и нуклеозидного производного и содержащего в своей структуре по меньшей мере одну из функциональных групп, выбранных из а) спирта, b) простого эфира, с) фенола, d) амино, е) тиола, f) карбоновой кислоты и g) сложного эфира карбоновой кислоты, при условии, что исключаются соединения, указанные в п.1 формулы изобретения

Слитый белок, обладающий биологической активностью интерферона-альфа, димерный слитый белок, фармацевтическая композиция, их содержащая, молекула днк (варианты) и способ адресования интерферона-альфа в ткани печени // 2262510

Изобретение относится к генной инженерии, конкретно к получению слитого белка Fc-фрагмента иммуноглобулина и интерферона-альфа, и может быть использовано для лечения гепатита

Способ бромирования и -эргокриптинов // 2274640

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения нейрогормонального средства - абергина ( и -2-бром-эргокриптины)

Способ получения промежуточных соединений цефалоспорина с использованием сложных эфиров альфа-йод-1-азетидинуксусной кислоты и триалкилфосфитов // 2321590

Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина // 2329273

Изобретение относится к химерному аналогу, включающему аналог соматостатина, выбранный из DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH 2, DPhe-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH 2, DPhe-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH 2, цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH 2, DTyr-DTyr-цикло(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)Thr-NH 2 и DTyr-DTyr-цикло(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)Thr-NH 2 и фрагмент, связывающийся с рецептором допамина, выбранный из Dop2, Dop3, Dop4 и Dop5

Бициклические 6-алкилиденпенемы в качестве ингибиторов -лактамаз // 2339640

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям в качестве ингибиторов -лактамаз, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, а также к способу лечения с их использованием

Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения // 2091383

Изобретение относится к 8-оксо-5-тиа-1-изабицикло(4.2.0)-окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботионовым кислотам, способу их получения и содержащим их фармацевтическим и ветеринарным препаратам