Способ получения замещенных п-галоген-фенил-2- пирролидинонов или их цис-и транс-диастереоизомеров

ОпиСАние (>i) 479293

Со аз Советских

Социалистических

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.07.71 (21) 1689301/1891416/

/23-4 (32) Приоритет 24.07.70 (31) 35948/70 (33) Великобритания

Опубликовано 30.07.75. Бюллетень № 28 (51) М, Кл. С 076 31/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.745.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 28.04.76 (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Жозеф Стрюбе и Раймон Линц (Бельгия) Иностранная фирма

«ЮЦБ, С. А.» (Бельгия) i(71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ П-ГАЛОГЕНФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДИНОНОВ ИЛИ ИХ ЦИСИ ТРАНС-ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ

H,Ê

К 0

R3

Изобретение относится к области получения новых производных 2-пирролидинонов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 1-фенил-пирролидона-2 циклизацией ариламинокислот.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении замещенных и-галоген-фенил-2пирролидинонов общей формулы (I) где R> — алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 углеродных атомов;

R2 — атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 углеродных атомов;

R3 — атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 углеродных атомов, или радикал циклоалкила;

На1 — атом галогена, обладающих высокой биологической активно-.тью, Согласно настоящему изобретению замешенные п-галоген-фенил-2-пирролидиноны общей формулы (I) получают, подвергая диазотированию в водной среде нитритом щелочного металла, в присутствии галоидводородной кислоты при температуре между 0 и 5 С и5 амино-фенил-2-пирролидинон общей формулы (II) 15 в которой R>, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, и подвергая полученную соль диазония нагреванию в присутствии галоидной меди или меди в порошке.

20 Пара-галоген-фенил-2-пирролидиноны часто получаются в форме смесей цис- и транс-диастереоизомеров. Эти смеси могут фракционироваться на свои цис- и транс-компоненты обычными методами, например, дробной кристалли25 зацией или хроматографией на колонне, Кроме того, получаемые продукты образованы рацемическими смесями оптически активных изомеров d и 1. Смеси могут также разлагаться

4 м

4 д

479293

Предмет изобретения

Ка!

ННр

50 где R, Рз и R3 имеют вышеуказанное значет следу- ние, 55 с последующим нагреванием образовавшейидинон: ся соли диазония в присутствии галоидной ме. рт, ст.), ди или меди в порошке и выделением целеве

-изомер, го продукта в свободном виде или разделенидробной ем полученной смеси диастереоизоме ров на

60 цис- и транс-изомеры известными приемами.

Составитель И. Бочарова

Техред Е. Подурушина Корректор А. Галахова

Редактор Н. Спиридонова

Заказ 321/13

Изд. № 1722

Тираж 529

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2 на оптически активные изомеры известными приемами.

Изобретение включает также получение циси транс-диастереоизомеров и оптически активных (d и t) и рацемических форм (d, 1) замещенных пара-галогенфенил-пирролидинонов, соответствующих общей формуле (I).

Пример. 4-и-бромфенил-3-метил-2-пирролидинон.

13 г (0,0684 моль) 4-и-аминофенил-3-метил2-пирролидинона в 40 мл (0,2236 моль) бромистоводородной кислоты 10%-ной охлаждают до 0 С. Диазотируют, добавляя при 0 — 5 С небольшими порциями раствор из 6,1 г нитрита натрия в 20 мл воды. Затем добавляют с осторожностью 1 r электролитической меди и нагревают содержимое при 80 С в течение

30 мин. После охлаждения экстрагируют реакционную смесь толуолом, сушат фазу толуола и выпаривают ее досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуола — гексана в соотношении 1: 1.

Получают 5 r 4-и-бромфенил-3-метил-2-пирролидинона, т. пл. 127 — 130 С.

4-п- аминофенил-3-метил-2-пирролидинон, используемый как исходное вещество, получают следующим образом.

Смесь из 116 г 3-метил-4-фенил-2-пирролидпнона в 330 г концентрированной серной кислоты охлаждают до температуры 0 — 5 С, затем, добавляя постепенно смесь из 62 г дымящей азотной кислоты и 62 r концентрированной серной кислоты, производят нитрование. Перемешивают реакционную смесь 3 час, наливают ее в смесь 4 кг воды и льда, перемешивают еще 30 мин, затем фильтруют осадок и промывают его несколько раз водой. Выделенный продукт перекристаллизовывают два раза из кипящего абсолютного этилового спирта.

Получают 60 г 3-метил-4-и-нитрофенил-2пирролидинона, т. пл. 236 †2 С.

45 r полученного 3-метил-4-и-нит1рофенил-2пирролидинона растворяют в 3 л абсолютного этилового спирта и гидрируют при 100 С водородом под давлением 90 кг/см в присутствии

5 r никеля Ренея в качестве катализатора.

Когда абсорбция водорода заканчивается, фильтруют катализатор и выпаривают фильтр ат досуха. Остаток перекристаллизовывают два раза из этилового спирта.

Получают 30 г 4-и-аминофенил-3-метил-2пирролидинона, т. пл. 190 †1 С.

По предлагаемому способу получаю ющие вещества.

4-п-хлорфенил-3-метил - 2 - пиррол точка кипения 165 — 175 С (0,5 мм точка плавления 149 †1 С вЂ” цис

129 †1 С вЂ” транс-изомер, выделены кристаллизацией из толуола;

4-и-хлорфенил-3-этил-2-пирролидинон: точка кипения 160 С (0,2 мм рт. ст.), точка плавления 132 — 134 C — цис-изомер, 86 — 90 C — трансизомер (цристаллизованные из толуола — гек5 сана);

4-и-хлорфенил -3,3-диметил - 2-пирролидинон: точка плавления 130 †1 С (толуол— гексан);

4-п-фторфенил-3-метил - 2 - пирролидинон:

10 точка кипения 175 — 185 С (0,001 мм рт. ст.), точка плавления 90 — 118 С (толуол — гексан);

4-п-хлорфенил-5-метил-2-пирролидинон: точка кипения 172 — 178 С (0,1 мм рт. ст,), точка плавления 114 — 120 С (толуол: гексан=1: 1);

15 4-п-хлорфенил-5,5-диметил-2- пирролидинон: точка кипения 175 — 185 С (0,001 мм рт. ст.), точка плавления 151 — 154 С (этил — ацетат);

4-и-хлорфенил-N-метил-3-метил-2 - пирролидинон: точка кипения 140 С (0,1 мм рт. ст.).

1. Способ получения замещенных и-галогенфенил-2-пирролидинонов общей формулы (I)

25 В. где Ri — алкильный радикал, содержащий от 1 до 5 углеродных атомов;

R — атом водорода или алкильный радикал. содержащий от 1 до 5 углеродных атомов;

35 R3 — атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, или радикал циклоалкила;

Hal — атом галогена, или их цис- и транс-диастереоизомеры, от40 л и ч а ю шийся тем, что подвергают диазотированию в водной среде нитритом щелочного металла, в присутствии галоидводородной кислоты при температуре от 0 до 5 С и-амино-фенил-2-пирролидинон общей формулы (II)