Способ получения производных дигидро3-/4-карбамоилокси-1- /арилбутанон4/-4-пиперидил/-2 /3н/-фуранона

Gn NCAHHE

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от натента— (22) Заявлено15-06.73 (21) 1933762/23-4 (51) (32) Приоритет15.06. 72(31) 8978/72 (33) Швейцария

Государственный номнтет

Сооото Мнннстроо СССР по делам нэобрвтеннй н открытой (43) Опубликовано 25.04.? 5 Цтоллетеиь № 15 (53) УДК 547.828.07 (088.8 ) (45) Дата опубликования описания 20.11.75

Иностранцы

Антон Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО-3— 4-КАРЕ АМОН ЛОКОН -1-(А РИЛБ У ТАК ОН-4 ) -4-ПИ ПЕР ИДИ Л1вЂ

-2 (3 Н )-ФУРАНОНА

Используя известный способ применительно к соединениям ряда пиперидилфуранона, получают новые соединения — производные дигидро-3-(4-карбамоилокси-1(арилбутанон-4)-4-пиперидил) -2(ЗН)-фуранона, обладаюшие ценными фармакологическими свойствами. щ Предлагаемый сйособ получения соединений обшей формулы 1

R2 (сн,),со брома, низший алкильный или алкоксильный радикал, 25 или их солей, Изобретение относится к способу полу- ! чения новых производных дигидро — 3-t4карбамоилокси-1-(арилбутанон-4 ) — 4-пиперидил1-2(3H)-фуранона, которые могут найти применение в качестве физиологически активных вешеств.

Широко известен в органической химии способ получения карбамоильных производных взаимодействием изоцианатов со спиртами в среде инертного органического растворителя при нагревании.

R1 — Hn-4 8@ алкильный или цикло алкильный радикал;

R2 — атом водорода, хлора, фтора, (1 1) 468415 1|/ -Ь i qq

468415,3 заключается в том, что соединение общей формулы 2

-(сн,);со

10 где 8 имеет указанное значение, 2 подвергают взаимодействию с изоциадатом обшей формулы и й СО, где R имеет указанное значение, 1 в среде инертного органического; растворителя при нагревании с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известными приемами.

Если в соединении общей формулы l

R — алкильный радикал, он содержит 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 ато1 ма углерода, и представляет собой преимущественно изопропильный радикал. В том случае когда К вЂ” циклоалкильный радикал, 1 он преимущественно содержит в своем составе-3-8 атомов углерода, в особен1 ности 5 или 6 атомов углерода. Если Р низший алкильный или алкоксильный радикал, он содержит преимущественно 1-3 атома углерода и представляет собой, в частности, метильный или метоксильный радикал. 35

Предложенный способ преимущественно

Ф проводят в инертном растВорителе, например. в ароматических углеводородах (бен-, эоле, толуоле или ксилоле), при температурах, лежащих в интервале между 100 н 4О

180оС, предпочтительно при 120-160 С,> .причем наиболее выгодно осуществлять способ при использовании изоцианата в избыточном количестве. Реакцию проводят ! преимущественно в автоклаве, особенно в . 45 тех случаях, когда применяют низкокипя-, щий изоцианат или растворитель.

Соединения общей формулы 1 могут выделяться иэ реакционной смеси и очищаться известными способами, согласно . 5Q .этим же способам они могут переводиться в аддитивные соли с кислотами и снова регенерироваться из этих солей.

Пример 1. Дигидро-3-(4-иэопро- 55 пилкарб амои локси-1-(4-фенилбутанон-4) -4l пиперидил)-2 (3H ) -фураион.

Раствор, 1 О r дигидро-3- (4-окси-1-(4фенилбутанон-4 ) -4-пиперидил) -2 (ЗН) -фура1нона и 11,4 мл изопропилизоцианата в I 60

100 мл бензола нагревают в течение 36 час в автоклаве при 120 С. Содержимое о автоклава упаривают досуха. Остаток растворяют в этиловом спирте, затем добавляют этанольный раствор хлористого водорода и переводят полученное соедднение в гидрохлорид.

Полученный продукт перекристаллиэовывают из метилового спирта.

Температура плавления гидрохлорида целевого продукта 216-218 С (разложение).

Вычислено,%: С 61,0; N6,2; Н 7,3 е

Найдено,%; С 61,3; N6,1; H 7,5.

Взаимодействием соединений формулы

2 с изопропилиэоцианатом (аналогично описанному) получают соединения формулы

1. йигидро-3- (4-изопропилкарбамоилокси-1 (4-о-толилбутанон-4)-4-пиперидил)-. 2(ЗН )фуранон.

Вычислено,%: С 67,0; N6,5; Н 8,0, Найдено,%: С 66 7; Я6,3; Н 8,2.

Дигидро-3- fl-(4-м-хлорфвнилбутанон-4) -4-изопропилкарбамоилокси-4-пиперидил1»

-2 (ЗН)-фуранон.

Вычислено,%: С 61,3; К 6,2; Н 6,9.

Найдено,%: С 61,5; Й 6,4; Н 6,8, Дигидро-3-)4-изопропилкарбамоилокси-1-(4- Д, -метоксифенил бутанон-4)-пиперидил) -2 (3 Н ) -фуранон.

Вычислено,%: С 64,6; Й 6,3; Н 7,7, Найдено,%: С 61,3; Я6,5; Н 7,9

Пример 2.,Иигидро-3- (4-этилкарбамоилокси-1-(4-фенилбутанон-4).-4-. пиперидил)-2(ЗН)-фуранон.

1 2 г дигидро-3- (4-окси-1-(4-фенилбутанон-4 ) -4-пиперидил1-2 (ЗН ) -фуранона и 30 мл этилизоцианата в 120 мл бензола нагревают в течение 48 час в автоклаве при 140оС и затем обрабатывают реакционную смесь аналогично примеру 1.

Температура плавления гидрохлорида целевого продукта 205-208 С (разложение, о из метилового спирта).

Пример 3. Иигидро-3-(4-циклогексилкарбамоилокси-1-(4л ени лбу танон-4 ) -4пиперидил) -2 (3H ) -фуранон.

12 r дигидро-3-(4-окси-1-(4-фелил.468415 к

В 3

1 й1ХН вЂ” (CH,),— CO

Заказ gl6f Изл. И ФХ Тираж 529

Подписное

Г1редприятие «Г1атеит», Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24 бутанон-4 ) -4-пиперидил) -2 (3 Н ) -фуранона и 54,6 r циклогексилизоцианата в 120 мл бензола нагревают в течение 48 час в автоклаве при 140оС и затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру

1. Температура плавления гидрохлорида целевого. продукта 207-208оС (разложение, иэ метилввого спирта).

Пример 4. Дигидро-3-(1-(4-g — )O

-фторфенилбутанон-4)-4-изопропилкарбамоилокси — 4-пиперидил ) -2 (3 Н ) -фуранон.

7,5 r дигидро-3-(4-окси-1-(4-))фторфенилбутанон-4 ) -4-пиперидил) -2 (3 H )— фуранона и 11,5 мл изопропилизоцианата )5 в 400 мл бензола нагревают в течение

21 час в автоклаве при 160 С и затем о реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Температура плавления огидрохлорида целевого продукта 220-221,5 С (разложение, из метилового спирта).

Пример 5. Дигидро-3-f4-метилкарбамоилокси-1-(4-фенилбутанон-4 ) -4:пиперидил -2(ЗН)-фуранон.

8«5 r дигидро-3-(4-окси-1-(4-фенил бУтанон-4 ) -4-пиперидил) -2 (3 Н ) -фуранон а и 7,3 F метилизоцианата в 100 мл бензола нагревают в течение 15 час в автоклаве при 120оС и неочищенный и елевой продукт переводят в его гидрохлорид.

Температура.-rrriasnemia гидрохлорида 1 81182оС (иэ метилового спирта).

Пример 6. Лнгидро-3-(1-(4- —

-фторфенилбутанон-4)-4-пропилкарбамоилокси-4-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.

9 r дигидро-3- )4-окси-1-(4- Q -фторфенилбутанон-4)-4-пиперидил)-2(ЗН)-фура- 40 нона и 8,6 г пропилизоцианата в 100 мл бензола нагревают в течение 20 час в автоклаве при 120 С и затем полученную о реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1, Гидрохлорид целевого 45 продукта перекристаллизовывают из ацетона и два раза из метилового спирта. Температура плавления перекристаллизованного гидрохлорида 215-216оС (разложение). 50

Предмет изобретения

1. Способ получения производных дигид55 ро-3- f 4-карбамоилокси-1 -(ари лбу танон-4 )—

8 -4-пиперидил)-2(ЗН)-фуранона общей фор-1

MjjJIbr 1 где Ц вЂ” низший алкильный или цикло( алкильный радикал;

R — атом водорода, фтора, хлора или брома, низший алкильный или алкоксильный радикал, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с изоцианатом, общей формулы Я Я СО, ge R имеет укаэанное значение, в среде инертного органического растворителя при нагревании с последующим выделением целевого продукта или переве- дением его в соль известными приемами.

2.Способпопl отли чающий: с я тем, что в качестве растворителя используют ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол.

3. Способ по mr.1 и 2, о т л и ч.а юш и и с я тем, что процесс ведут при

100-180 С.