Способ получения -арил-4замещенных пиперидино-алканольных производных

 

<п 4649 97

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

-"оюа Совотсиии

Социалистический

Ресоублии (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 27.01.73 (21) 1878074/23-4 (32) Приоритет 28.01.72 (31) 221821 (33) CIIIA

Опубликовано 25.03.75. Бюллетень № 11 (51) М, Кл, С 07с1 29/12

Государственный комитет

Совета Миннстров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547 822 3 07 (088.8) Дата опубликования описания 09.04.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт Антони Карр и Клайд Ричард Кинсольвинг (CLIIA) Иностранная фирма

«Ричардсон Меррель Инк» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-АРИЛ 4-ЗАМЕЩЕННЪ|Х

П И П ЕРИДИ HO-АЛ КАНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

Q.,Ñ

20

0Н

I Н2)д Н 2

0 (сн,)„- С-7.

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

При использовании широко известных способов восстановления карбонильной группы получен ряд новых соединений, обладающих полезной биологической активностью.

Описываемый способ получения сс-арил-4замещенных пиперидипо-алка нольных производных общей формулы где R — водород или гидроксил;

R — водород, или R и R, взятые вместе, образуют двойную связь между атомами углерода, соединенными с R и R, и — целое число от 1 до 3;

Z — тиенил, фенил или замещенный фенил, где заместитель может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении фенильного кольца, и представляет собой галоген, низший алкил с прямой или разветвленной цепью с

1 — 4 углеродными атомами, низшую алкоксигруппу с 1 — 4 углеродными атомами, ди(низшую) алкиламиногруппу или насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, морфолин или N-(низший) алкилпиперазин, или их солей, заключается в том, что в арил - 4-замещенном пиперидино-алкилкстопс общей формулы

464997

3 где R, R, 22 u Z имеют указанные значения, подвергают восстановлению кетогруппу. В качестве восстанавливающего агента могут применяться такие, как боргидрид натрия.

При этом реакцию проводят в среде растворителя, например в метаноле, изопропиловом спирте, трет-бутаноле, при температуре, например, от 0 до температуры кипения растворителя.

Время продолжительности реакции обычно от 30 мин до 8 час.

Можно использовать и другие восстановительные агенты, например алюмогидрид лития и диборан, в среде такого растворителя, как диэтиловый эфир.

Реакцию можно также проводить путем каталитического восстановления с помощью никеля Ренея, палладиевого, платинового или раневого катализатора в среде низших спиртов, уксусной кислоты или в их водных растворах, или с помощью изопропилата алюминия в изопропаполс.

Соли целевых продуктов можно получать с помощью неорганических и органических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фосфорная, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, и ди-оксималеиповая, и бспзойпая, фенилуксуспая, 4-аминобензойная, 4-оксибензойная, антраниловая, коричная, салициловая, 4-аминосалициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибепзойная, миндальная кислота, с льфоповые кислоты, такие как метансульфо-, этапсульфо-, р-оксиэтансульфокисл ота.

Пример 1. а- (/2-трет-Бутилфенил) -4- (о. окси-а-фенилбензил)-l-пиперидинобутанол.

К 60 г (0,12 моля) хлористоводородного

4 -трет-бутил-4- (4- (а - окси-а- фенилбензил)пиперидино)-бутирофенона, растворенного в

1200 мл метанола, добавляют метанольную гидроокись калия до тех пор, пока раствор не станет щелочпь;м. Затем раствор охлаждают во льду (в ледяной бане) с размешиванием и добавляют по каплям 5 r (0,13 моля) боргидрида натрия. Смесь размешивают в течение получаса и дают подогреться до комнатной температуры, затем нагревают на паровой бане в течение 30 мин.

Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток промывают водой и перекристаллизовывают из ацетона для получеI!èÿ ребуемого продукта с т. пл. 146,5 — 148,5 С.

Соединение может быть также получено восстановлением под давлением водорода в

2 атм в присутствии родиевого катализатора на древесном угле в течение примерно 3 час соответствующего бутирофенонового производного, растворенного в метаноле. После реакции восстановления, катализатор удаляют фильтрацией. Оставшийся материал концентрируют до твердого вещества, которое очищад

30 ,35

50 дд

4 ют перекристаллизацией для получения желаемого продукта.

Пример 2. 4-(Дифенилметилен) - а-(n. фторфенил)-l (пиперидинобутанол) - хлори стоводородный (гидрохлорид, хлоргидрат).

К 12 г (0,029 моля) 4 -фтор-4-(4-дифенил. метиленпиперидино) — бутирофенона, растворенного в 1000 мл изопропилового спирта, добавляюT 1 г (0,027 моля) боргидрида натрия.

Соединение оставляют стоять на 45 мин, после чего его доводят до кипения. Растворитель удаляют и остаток растирают в воде, затем петролейным эфиром и отфильтровывают.

Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного эфира для получения

4- (дифенилметилен) -а- (22-фторфенил) - 1-пиперидинобутанола, который затем превращают в хлористоводородную соль с т. пл. 193-—

194 С.

П р и м ер 3. 4-(а-окси-а-Фенилбензил)а-(фторфенил)-l-пиперидинобутанол.

К 43,14 г (0,1 моля) 4 -фтор-4-(4-(а-окси-афенилбензил) - пиперидицо) - бутирофенопа, растворенно о в 3 л метанола, добавляют порциями при комнатной температуре 3,78 г (0,1 моля) боргидрида натрия. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре па

1 час, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении, в то время как смесь подогревают на паровой бане. Выделившийся остаток растворяют в эфир — воде и отделяют. Эфирный слой промывают водой, просушивают над безводным сульфатом магния и отфильтровывают. Эфир испаряют и добавляют петролейный эфир. Образовавшийся осадок псрекристаллизовывают из эфира и получают требуемый продукт с т. пл. 114,5 —116,6 C.

ll р и м е р 4. 4-R- (окси-а-Фснилбензил) -а(2-тиенил)-l-пиперидинобутанол.

К 15,1 r (0,03 моля) -хлористоводородного

4- (4- (а - окси-а — фенилбензил) -пиперидино)1- (2-тиенил) -бутанол- l-она, растворенного в

600 мл метанола, добавляют спиртовую гидроокись калия до тех пор, пока раствор. не станет щелочным. К этому раствору добавляют порционно 4 г (0,11 моля) боргидрида натрия, и смесь оставляют стоять на всю ночь.

Растворитель удаляют на паровой бане и к остатку, который потом затвердевает, добавля|от 150 мл воды.

Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перскристаллизовывают из ацетона и гексана до получения требуемого ироду<та с т. пл. 134 — 136 C.

П р и м ер 5. а-(и-Бромфенил)-4-(a-окси-афенилбензил) - l-пиперидинобутанол.

К 23 г (0,044 моля) гидрохлористого

4 -бром-4- (4- (а - окси-а - фенилбепзил) -пиперидино) -бутирофенона, растворенного в

900 мл метанола, который предварительно ооработан избытком спиртового раствора КОН и охлажден до 0 С, добавляют 4 г (0,11 моля) боргидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Температура реакции око o

464997

Таблица 1

Продукт

Исходный материал

Пример

4-(а-окси-Феиилбеизил)а-феиил-1-пиперидииэбутаиэл

4-(4-(а-окси-я-Феиллбеизил)пиперидииэ)-бутирофеиои гидрохлорид с т. пл. 193,5 — 195 C

4-(а-окси-z-Феиилбеизил)a-(n-метилфеиил)-1-пиперидинэбутаиол

4-(4-(я-окси- -феиилбеизил)и перидиио)-4 -метил-бутирофеиои гидрохлорид с т. пл. 236 †2 С!

О я-(n-Фторфеи:lë)-4-(-окси-z-Феи,lëбеизил)-1-пипер l;II иэбутаиэл

4-Фтор-4-(4-(-окси-афеиилбеизил)-пиперидииэ)бутирофеиои гидрохлорид с т. пл. 171 — 174"С

Аналогично примеру 2, но только заменив одного из исходных веществ, перечисленных в

4 - фтор-4 - (4 - дифенилметиленпиперидино) - » табл. 2, получают продукты, приведенные бутирофенон соответствующим количеством там эке.

Таблица 2

Исходный материал

Пример

Продукт

4 -Фтор-3-(4-(а-оксия-феи илбеизил) -пипер идииэ)пропиофеиои с т. пл. 250 С а-(и-Фторфеиил) -4-(л-QKcll-z-феиилбеизил)-1-пиперидииопропаиол

4-(-окси-а-Феиилбеизил)-а(и-пиперидииофенил-1-пиперидииэбутанол

4-(4-(-окси-и-Феиилбеизил)пиперидиио)-4 -пиперидииобутирофеиои с т. пл. 137,5 — 139 C

0 С, а затем медленно доводится до комнатной температуры. Растворитель удаляют и добавляют воду. Образовавшееся масло экстрагируют в толуол, сушат над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 100 мл объема и затем добавляют 250 мл

75 — 90-град петролейного эфира, и материал охлаждают. Осадок перекристаллизоьывают из 75 — 90-град петролейного эфира и ацетона, чтобы получить требуемый продукт с т. пл.

134 †1 С.

П р и i е р 6. Гидрохлорид и-(и-бромфенил) -4- (дифенилметилен) -1 - пиперидинобутанола.

К 7,3 г (0,019 моля) гидрохлорида 4 -бром4- (4-дифенилметиленпиперидино) - бутирофенона, растворенного в 1500 мл метанола, добавляют метанольную КОН до тех пор, пока раствор не станет щелочным, после чего добавляют 2 г (0,053 моля) боргидрида натрия.

Смесь оставляют на 3 часа, затем удаляют метанол нагреванием при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в эфире. Эфирный раствор высушивают над обезводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат обрабатывают эфирным раствором НС1, и полученный осадок перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата для получения требуемого продукта с т. пл. 215 — 21! C.

Пример 7. 4- (Дифенилметил) -и-фенил1-пиперидинобутанол.

Смесь из 39,76 г (0,1 моля) 4-(4-дифенилметилпиперидипо)-бутирофенона, 3 л изопропилового спирта, 500 мк метанола и 8 г (0,21 моля) боргидрида натрия оставляют

5 стоять при комнатной температуре на 63 часа.

Растворитель удаляют при пониженном давлении, после чего добавляют 1 л воды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из петролейного эфи1О ра для получения требуемого продукта с т. пл. 122,5 — 124,5 C.

П р и M е р 8. 4- (Дифенилметил) -и- (и-фторфенил) -1-пиперидинобутанол.

К смеси 45,2 г (0,1 моля) гидрохлорида

15 4 -фтор4- (4-дифенил - метил пиперидино) -бутирофенона, 2500 мл теплового изопропилового спирта и 5,6 r КОН добавляют 4 r (0,105 моля) боргидрида натрия. Смесь оставляют стоять на 30 мин, после чего добавляют

4 г (0,105 моля) боргидрида натрия. Все оставляют стоять на 1 час и затем нагревают до кипсния. Растворитель i,даляют под вакуумом и добавляют воду к твердому остатку.

Твердое вещество собирают на фильтре, промывают водой и перекристаллизовывают из

75 — 90-град петролейного эфира для получения требуемого продукта с т. пл. 129 — 131 С.

Аналогично примеру 1, но только заменив гидрохлорид 4 -трет-бутил-4- (4-сс - окси-я-фенилбензил) - пиперидино) бутирофенона соответствующим количеством одного из исходных веществ, перечисленных в табл. 1, получают продукты, приведенные там же.

464997 с 1 — 4 углеродными атомами, низшую алкоксигруппу с 1 — 4 углеродными атомами, ди(низавшую) алкиламиногруппу или насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, морфолин или

N- (низший) алкилпиперазин, или их солей, отличающийся тем, что в арил-4-замещенном пиперидиноалкилкетопе общей формулы

Qi ( .,l3

OH

I (Сн2}р CH

r)p

О (СН,1,„— g Z

25 где R, R и и Z имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлснию кетогруппу в среде растворителя с последующим выделениЗО ем,целевого продукта известным спосооом.

Составитель Г. Мосина

Корректор Л. Котова

Редактор Н. Джаргагетти

Техред М. Семенов

Заказ 616/18 Изд. № 749

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и

Москва, Ж-35, Раушская

Типография, пр. Сапунова, 2

Предмет изобретения

1. Способ получения а-арил-4-замещенных пиперидино-алканольных производных общей формулы где R — водород или гидроксил; R — водород или R и R, взятые вместе, образуют двойную связь между атомами углерода, соединенные с R и R, и — целое число от 1 до 3;

Z — тиенил, фенил или замещенный фенил, где заместитель может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении фенильного кольца, и представляет собой галоген, низший алкил с прямой или разветвленной цепью

Тираж 619 Подписное

Совета Министров СССР открытий наб., д. 4, 5