Способ получения производных мочевины или их солей

 

Ю -з у

О П И С А Й И -Е- < >46499б

Союз Советских

Социалистических

Республик

И3ОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (б1) Зависимый от патента— (22) Заявлено 16.03.73 (21) 1896822, 23-4 (511 <1 Кз С 07d 27/04

С 07d 29, 12

С 07с1 41/08 (32) Приоритет 17.03.72 (31) 23581б и

2б.02.73 335845

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) США

Опубликовано 25,03,75. Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 29.09.75 (53) УДК 547.495.2..07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Крис Ройс Расмассен, Джозеф Фрэнсиз Гардоки и Джеймс Нельсон Плампин (США) Иностранная фирма

«Макнейл Лабораториз, Инкорпорейтед» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МОЧЕВИНЪ! ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (П2 1Г1 =у — g — М вЂ” Лг Я)

1? Ъ р 2 где и — целое число 1, 2.или 3; 20 нение общей формулы

R — водород, низший алкил,,предпоч(сн )„ тительно метил;

2 и

R< — низший алкил или бензил; л =Rg — водород, низшии алкил, предпочи И тительно метил; 1Л1

Аг — фенил, на фтил, моно-, дии три-галофенил, моно-,,ди- и три- низший алкилфенил, моно- где R и R, имеют указанные значения, ди- и три- низший алкоксифенил, подвергают взаимодействию с изоциананитрофенил, цианофенил, метил- 3î том общей формулы

Изобретение относится к получению новых производных <мочевины, а именно, пирролидилиден-, пиперидилиден- .и гексагидроазепинилиден мочевин, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны произ водные <пирролидилиденмочевины, содержащие два циклических заместителя .в положении «3» <пирролидинового ядра, причем азот в ядре незамещен. Однако, отсутствуют сведения о получении <производных мочевины общей формулы тиофенил, низавший алкилкарбо<ниЛфени, бензилокснфенил, низ ший алкилгалофенил, бензи<локсигалафенил, трифторметилга5 лофенил и нитрогалофенил, причем, когда и ра вен 2 пли 3, то

R — водород, à R, —.низший алкил, обладающих высокой биологической ак10 тпвностью.

«Низший алкил» илп «низший алкокси» могут иметь прямую или .разветвленную цепь, содержать 1 — 5 углеродных атомов, например, метил, этил, про<пил, .изопропил, бутил, пен15 тил, соответственно алкоксигруппы, как метакси-, этокси-, «Гало» вЂ” бром, фтор, иод и хлор.

Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соедп464996

О= =Я вЂ” АГ (% где Аг имеет указанное значение, 5 или с карбамоилгалогенидам обшей фор. мулы

10 где Лг и К, имеют указанные значения. !5

Соединения формулы 1, где R — водород, получают взаимодействием соединений общей формулы I I и 111 предпочтительно в среде растворителя, на пример, в среде ароматического углеводорода, как бензол, толуол, кси- 20 лол, эфиров, как диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, галогенированных углеводородов, ка к .метиленхлорид, хлороформ.

Соединения формулы 1, в которой Rz представляет низший алкил, можно получить аци- 25 лированием соединения формулы II соответствующим карбамоилгалогенидом формулы

IV, в|ведя в реакцию предпочтительно 2 молярных эквивалента первого компонента на олин второго. Один из молярных эквивален- 30 тов соединения формулы II действует в качестве нейтрализатора HCI, между тем как другой образует целевое производное мочевины. При .этом употребляют предпочтительно неполярный раст воритель,,подобный упомя- 35 нутым, так чтобы обр азовавшаяся соль соляной кислоты, будучи нерастворимой в данном растворителе, могла выпасть в осадок, который можно легко удалить фильтрацией, Целевой продукт — производное мочезпны фор- 40 мулы I, обычно в растворе, выделяют затем известными способами, например упаркой растворителя и последующей .перекристаллизацней из соответствующих растворителей. Полученные соединения формулы 1 могут 45 быть переведены в соль известными способами.

Пример 1. 1-(1-Метил-2-пирролидилидеи )-3-фенил моч евин а.

В раствор 4,9 г (0,05 моля) 2-имнно-1-ме- 50 тилпирролидина в безводном бензоле прикапывают 5,96 г (0,05 моля) фенплизицианата при перемешивании (выделяется тепло). Ðåакционную смесь перемешивают в течение получаса. Собирают образовавшееся твердое вещество 1-(1-метил-2- пирролидилиден) -3фенил|мочевину (т. Пл. 140 — 144 С) и,перекристаллизовывают из метанола. Получают чистый продукт с т. пл. 146 — 147,5, Пример 2. 1-(1-Метил-2-пирролидили- 50 ден ) -3- (3,4-ди меток с иф е н ил ) -моче в и н а.

В раствор 5,4 г (0,055 моля) 2-импно-1-метилпирролидина в сухом бензоле,прикапывают 9,85 г (О,055 моля) 3,4-диметоксифенилизоцианата в растворе сухого бензола. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре до утра (около

16 час). Раство ритель отгоняют под вакуумом, а остаток, застывающий при охлаждении, растирают с безводным метанолом. При повторной перекристаллизации из мета иола получ ают чистый продукт — 1- (1-метил-2-пирролидилиден) -3- (3,4-д кметоисифенил) - мочевину с т. пл. 118 — 120 С.

Пример 3. 1-(1-Метил-2-пирролидилидеи)-3-п-нитрофенилмочевииа.

В суспензию 6,73 г (0,05 моля) 1-метил-2иминопирролидина гидрохлорида в 100 мл бензола приливают 2 мл воды и 5 мл 50%ного едкого натра.,Перемешивают 5 ман, бензольный слой декантируют на избыток безводного пота ша. Процесс (операцию) повторяют дваэкды с 75 лсл порциями свежего бензола. Обьеднненные экстракты быстро отфильтровывают от сушильного средства (QTсасывают). К фнльтрату приливают в один приам при перемешивании 8,21 г (0,05 моля) п-нитрсфеннлизоцианата в визе раствэра в оензоле (раствор изоцианата |предварительно оэфильтровывают). Перемешивают,в течение часа, собирают твердое вещество — 1- (1-метил-2-пирролидилиден) -3-и - нитрофенилмочевину и сушат (т. пл. 180 — 182 ). При перекристаллизации из а цетона — мета иола получают чистый продукт с т. пл. 182 — 183 С.

Пример 4. 1-Метил-3-(1-метил-2-пирролидилиден)-1-фенилмочевина.

Гидрохлорид 2-имино-1-метилпирролидина (!3,46 г, или 0,1 моля) превращают в свободное основание добавлением 10 мл 50%-,ного едкого натра и экстрагированием в бензол (бензолом). После сушки над поташом бензольный слой перемешивают при комнатной температуре и прикалывают 8,48 г (0,05 моля) N-iiетилфенилкарбамоилхлорида, раствсрен наго в безводном бензоле, Раствор гмутнеет и .выпадает твердое вещество. Смесь перемешивают iflpH комнатной температуре до утра и затем отфильтровывают. Фильтрат су шат под вакуумом до .получения маслянисто го остатка, который растворяют .в горячем гексане и фильтруют горячим.,При охлаждении (и помешивании) вы1падают кристаллы, которые сооирают, .перекристаллизовывают из гекоана, получают 1-метил-3- (1-метил-2т ирролидилиден) -1-фенилмочевпну с т. пл.

27 — 30 C.

Пример 5. 1-(1-н.Бутил-2-пирролидилиден)-3-(2,6-диметилфенил)-мочевииа.

Циклогексилсульфаминовую соль 1-н.бутил-2-иминопирролидина (15,97 г, или 0,05 моля) переводят в свободное основание (?,01 г, или 0,05 |моля) известным способом. После сушки над поташом бензольный раствор фильтруют через слой диатомовой земли и добавляют 7,36 г (0,05 моля) 2,6-диметилфенилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают 3,5 час при комнатной тем|пературе, упаривают досуха под вакуумом в остатке— маслянистый остаток, кристаллизующийся

464996

55 при охлаждении. При пер"кристаллизации из этилацетата получают чистый продукт — 1(1-н.бутил-2-пирролидилиден) — 3 - (2,б-диметилфенил) мочевину, с т. пл. 93 — 95 С.

Пример б. 1-(1-н.Бутил-2-пирролидилиден)-3-(и-хлорфенил)-мочевина, Циклогексилсульфами новую соль 1-н.бутил-2-иминопирролиди-IB (15,97 г, или 0,05 моля) превращают в свободное основание (7,01 г, или 0,05 моля). После сушки над поташом бензольный раствор фильтруют через слой лиатомовой земли и (в фильтрат) добавляют

7,68 г (0,050 моля) л-,хлорфенилизоцианата.

Реакционную смесь перемешивают при ком,натной температуре в течение 2,5 час, сушат досуха пол вакуумом, остается маслянистый остаток 1- (1-н.бутил-2-пирролидилилен) -3(и-хлорфенил) -мочевины. При:перекристаллизации из этилацетата .получают чистый продукт с т. пл. 94 — 96 С.

Пример 7. Гидрохлорид 1-(1-н.Бутил-2пирролидилиден) - 3 - (2-хлор-5-трифторметилфенил)-мочевины.

Циклогексилсульфаминовую соль 1-н.бу1ил-2-иминопирролидина (7,99 г, или 0,025 моля) превращают в свооолное основание (3,5г или 0,025 моля). Сушат пал |поташом, бензольный раствор отфильтровывают через диатомовую землю и (в фильтрат) добавляют

5,54 г (0,025 моля) 2-хлор-5-трифторметилфенилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час .при комнатной температуре, затем упаривают досуха под вакуумом, оставляя маслянистый остаток, кристаллизующийся при охлаждении, представляющий собой 1- (1-,н.бутил-2-пирролидилилен) -3- (2-хлор-5-трифторметилфенил) - мочевину с т. пл. 40 — 45 С Конверсией в гидрохлориде получают белое вещество с т. пл.

178 †1 С. При перекристаллизации из метанола получают чистый гидрохлорил с т. пл.

177 †1 С.

Пример 8. Гидрохлорид гидрата 1-(1н.бутил -2 - пирролидилиден) - 3 - (3 - хлор-2метилфенил)-мочевины.

Циклогексилсульфа миновую соль 1-н.бутил-2-иминопирролидина (7,99 г, или 0,025 моля) переводят в свободное основание (3,5 г, или 0,025 моля) добавлением 2,5 мл 50%ного едкого натра в водную взвесь и бензольяой экстракцией. После сушки над поташом бензольный раствор фильтруют через диатомовую землю и (в фильтрат) добавляют 4,19 г (0,025 моля) З-хлор-2-метилфенилизоцианата.

Реакционную смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре, сушат досуха под вакуумом, получают маслянистый остаток

1-(1-н.бутил-2-пирролидилиден) - 3 - (3-хлор2-метилфенил) мочевины, .который .растворяют в эфире и,переводят в гидрохлорид. При перекристаллизации из мета иола — эфира получают гидрохлорид гидрата 1- (1- н-бутил-2пирролидилиден)-3-(3-хлор - 2 - метилфенил)мочевины с т. пл. 126 — 128 С.

Пример 9. 1-(1-Бензил-2-пирролидилиден)-3-(и-хлорфенил)-мочевина.

Фторборатную соль -оензил-2-иминопирролилина (6,55 г, илп 0,025 моля) переводят в свооолное основание (4,36 г, или 0,025 моля), пред полагая 100%-ную конверсию добавлением 5 лл 50%-ного елкого натра в водяную взвесь соли и бензольной экстракцией.

После сушки над поташом оензольный раствор фильтруют через диатомовую земл о и добавляют 3,84 г (0,026,моля) и-хлорфенилизоцианата, растворенного в безволном бензоле. Реакционную омесь перемешивают 2 час при комнатной температуре, затем сушат досуха под вакуумом, IIIîëó÷àþò масл Iêl тый остатоK1 о Временем кристал,зизующ1Iйся.

При перекристаллизации из ацетона — петролейного эфира, получают чистый продукт 1-(1бензил-2-пирролидилиден) - 3 - (м-хлорфенил|-мочевину с т, лл. 91 — 93 С.

Описанным,в примере 9 способом, заменив м-хлорфенилизоцианат соответствующим количеством соответствующего фенилизоцианата, по.тучают следующие производные пирролидилиден-мочевины формулы 1:

1 - (1-бензил-2-,пирролидилиден) -3-(3-хлор4-фторфенил) мочевину с т. пл. 131 — 132 С;

1 - (1-бензил-2-пирролидилиден) -3- (4-метилтиофенил)-мочевину с т. пл. 113 †1 С;

1 - (1-бензил-2-пирролилилиден)-3-(м-трифторметилфенил)-мочевину с т. пл. 164 †1 ;

1 - (1-бензил-2-,пирролилилиден)-2-(б-дпметилфенил) -мочевину — НС1 с т. пл. 185—

195 С.

Пример 10. 1-м-Хлорфенил-3-(1-этил-2пирролидилиден)-мочевина.

Гилрохлорид 1-этил-2-ими нопирролилина (7,43 г, или 0,05 моля) переводят в свободное основание (5,6 г, или 0,05 моля) добавлением

7 ил 50%-ното едкого натра в волную взвесь (сяинимальное количество воды) соли и бензольной экстракцией. После сушки над поташом бензольный раствор перемешивают при комнатной температуре и приливают 7,68 г (0,05 моля) и-хлорфенилизоцианата .в без водном бензоле. Реакционную смесь .перемешивают в течение 1,75 час, растворитель отгоняют под вакуумом, в остатке — твердое вещество 1-и-хлорфенил-3- (1-зтил-,пирролилилилен) -мочевина. При перекристаллизации из этилацетата получают чистый продукт с т. пл. 122 — 124 С.

Пример 11. 1-(2,6-Диметилфенил)-3(1-этил-2-пирролидилиден)-мочевина.

Гилрохлор ил 1-этил-2-импнопирролплина (7,43 г или 0,05 моля) переводят в свободное основание (5,6 г или 0,05 моля) в бензоле обычным способом. Затем приливают 7,35 г (0,05 моля) 2,б-,лиметилфенилизоцианата в виде раствора в безводном бензоле. Реакционную смесь перемешивают 1,75 час при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом .досуха, получают маслянистый остаток. При расти рании его с этилацетатом,и охлаждении получают твер4649966! дтпл r1 - 2 и

В

1 1

R,) - 7 1

1-- -„) Л вЂ” 1

1=-МН! 11)

I т

0=-i"-- г-Лр IH} где Аг имеет указанное значение, или с карбамоилгалогенидом общей фор55 мулы дое вещество — 1- (2,6-диметилфенил) -3- (1этил-2-пирролидилиден) -мочезлну с т. Ил.

120 — 122 . При тона .получают "с-...,". продукт с т. пл. 121—

123 С. 5 !

7 р и м е р 12. 1-(" .,6-Диметилфенил}-3(1,5-диметил-2-пирролидилиден)-мочевина.

Фто„»боратн"i ю cо.1b,5-димет I i-2-ими 10

H I..ýðI:.7лдииа (6,75 г, |nи 0.0337;Io7я) ереводят в свсооднсе =;. ;ва:.<е в бензолс обычным способом. Затем, приливают раствор

4,96 г (0,0337 моля) 2,6 диметилфенилизоцианата,в безводном бензоле. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час, растворитель отгоняют под вакупмом, получают масляни- !5 стый осадок, постепенно кристаллизующийся. При перек ристаллизаяHH из этилацетата получают 1- (2,6-диметилфенил) -3- (5-диметил2-пирролиди";Häåí) -мочевин с т. пл. 120—

l 2 2 С. 20

Пример 13. 1-,я-Хлорфенил-3-(1,5-диметил-2-пирролидилиден)-мочевина.

Соль 1,5-диметил-2-имин "пирролидина и

НВ., (6,75 г, или 0,0337 моля) переводят обычным способом в свободное основание в JcHзоле. Затем приливают раствор 5,16 г (0,0337 моля) л-хлорфенилизоцианата в оезводном бензоле. Реакцжипую смесь перемешивают

2 час и растворитель отгоняют под вакуумо м,,получают в остатке 1-л-хлорфеннл-3(1,5-диметил - 2 - пирролидилен)-мочевину с т. пл. 129 — 130 .

Пример 14. 1-Метил-3-(i1-метил-2-пиперидилиден}-1-фенил-мочевина.

Гидрохлорид 2-.И;IliHO-1-метилпи перидина (14,8 г, илл 0,1 моля) переводят в сзободное основание добавлением 10 мл 50 -ного едкого натра .и экстрагпрованием бензолом. После сушки над поташом бензольный слой перемешивают при комнатной температуре л в раствор прикалывают .раствор 8,84 г (0,05 моля) N-метилфенил карбамоилхло рида в безводном бензоле. Смесь перемешивают до утра при комнатной температуре (17 час), 45 затем фильтруют. Фильтр ат упаривают под вакуумом дооуха, остаток растворяют .и,перекристаллизовывают из гексана, получают

1-метил-3- (1-метил-2-пиперидилиден) — 1 — фенил-,моче. вину.

Пример 15. Описанным,в примере 14 способом, взяв эквивалентные количества

N-низший ал кил- (замешен) фенилкарбамоилхлоридов, получают следующие вещества:

1 — этил-3- (1-метил-2- пи пе ридилиден) -1-фенилмочевина;

1 - метил-3- (1 метлл-2-,пиперидилидеп) -1(4-бромфенил) -мочевпна;

1 - н.бутил-3- (1-метил-2-пипепидили ен160

1- (2-хло рфенил) -мочев.i! à;

1 - трет-бутил-3- (1-метил - 2 - пиперидилиден) -1- (4-хлор фенил) -моче|зина;

1 - этил-3-(1-метил-2-пиперидилиден) — 1(2-хлор-4-нитрофенил) -мочевина;

1 - изс ip0IIH.1-3- {1-.мети" -2-7иперидилидсн)—

1- (4-хлорфенил)-мзчезина;

1 - метил-3- (1-мепiл-2- пипер.:.г дилиден) -1(2,5-дихлор феиил) -;гэчевлна;

1 — этпл-3-(1-метил-2-пиперпдилиден) -1- (2этилфенил) -мо.-1евииа; ! - метил - 3-(i- (стnë-2-пиперидилидеп)-1(2,5-диметоксифенил) -.мочевина;

1 - метил-3-(1-метил-2-пиперпдилидеи)-1(2-трифторметилфеиил)-м «àHHна;

1 - метил-3-(1-метил-2-пиперидплиден) - 1(3-метил-4-этилфепил) -мочевица.

Предмет Iiзобретенля

Спосоо получения производных мочевины

Общей формулы где n — целое число 1, 2 или 3;

R — водород, низший алкил;

Ri — низший алкил или бензил;

R — водород,,низший алкил;

Al — фенил, нафтил, моно-, ди- и пригалофеHил, моно-, ди- и три-низший алкилфенил, моно-, ди- и три-низший алкоксифенил, моно- и дитрифторметилфенил; нитрофенил, цианофенил, метилтиофенил, низший алкилкарбонилфенил, бензилоксифенил, низший алкилгалофенил, низшиЙ алкоксигалофенил, бензилоксигалофенил, трифторметилгалофенил и нитрогалофенил, причем когда п равен 2 .или 3, то R означает водород, а Ri — низавший алкил или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

I ze R и R, имеют:указанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы

Составитель И. Бочарова

Техред М. Семенов

I,oïðåêòî;,. В. Гутман

Г дак.ор г1. Дх<арагетти

Заказ 617 !084 Изд. № 583 Тиране 529 Поднис::го

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушскан наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

О

II

Hal — С-Я-Аг

2 где R2 и Аг имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта .в свободном виде или .переводом его в соль известнькми способами.

Приоритет по признакам: !

7.03.72,при п — целое чи;ло 1 и 2.

26.02.73,при п — целое число 3.