Способ получения (аминофенил) -алифатеических карбоновых кислот или их производных, или их солей

 

ъ ъ, R lie l, Фее ..,сва а зтз -..: - мте

Км. 4В е )ФЕЕ (ii) 460618

ОГ1ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ оюа Соввтскнх

Соцыалыстнчесних

Рвслуолых (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 16.07.70 (21) 1462497/1774421/ (51) М. Кл.- аС 07С 101/44

/23-4 (32) Приоритет 18.07.69 (31) 843244;

12.09.69 1383169 (33) США, Швейцария

Опубликовано 15.02.75. Бюллетень Ме 6

Государственный комнтет

Совета Мнннстров СССР ао делам наонретеннй н открытый (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.04.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уиллиам Джеймз Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«ЦИБА — Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ) АЛИФАТИЧЕСКИХ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ri О

- ) (j

Я-Ph-C- Q-011

20

Изобретение относится к области получения новых а-(амииофенил)алифатических кислот или их производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5

Известен способ получения а-(аминофенил) .алифатических карбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую третичную аминогруппу.

Однако в литературе отсутствуют сведения 10 о способе получения а-(аминофенил) алифатических карбоновых кислот, которые являются предметом изобретения и обладают высокой биологической активностью.

По пр.. лагаемому способу получают соеди- 15 нения об" ей формулы где

25 группа А N означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями и с 5 — 6 звеньями в каждом кольце, Ph — замещенный в соответствующем случае фениленостаток, R> — водород или низшая алкилгруппа, R2 — водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-, низшая алкил- или циклоалкенил-, низшая алкилгруппа.

Низшим алкилостатком является, например метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил, изобутил, втор. бутил-, трет. бутил-, н-пентил-, изопентил-, неопентил-, н-гексил-, изогексил, н-гептил- или изогептилостаток.

Низшим алкенилостатком является, например винил-, аллил-, металлил-, 3-бутенил- или пентенилгруппа.

Циклоалкил- или циклоалкенилгруппа содержит предпочтительно 3 — 7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замещена максимально 4 низшими алкилгруппами. Такими группами могут быть, например циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил- или циклогептил-, 2-циклопропенил-, 1-, 2- или 3-циклопентенил- или 1-, 2- или 3циклогексенилгрупп ., содержащие до 4, предпочтительно 1 или 2, низших алкил-, в частности метилостатков.

Циклоалкил-низшим алкил- или циклоалкенил-низшим алкилостатком является одна из указанных, содержащая предпочтительно до

4 атомов углерода низшая алкилгруппа, содержащая в каком-нибудь положении, предпочтительно у крайнего атома углерода, одну из указанных цпклоалкпл- илп -цпклоалкенилгр пп: гакимп остатками являются, например циклопропилметил-, 2-циклопентилэтпл- или 3циклопсптенилъ!етилгруппы.

Фениленостаток Р1), содержащий группу

1О

А N в положениях 2, 4, предпочтительно в положении 4, может в соответствуюп1ем случае содержать в других положениях один или несколько заместителей, предпочтительно 15

1 или 2, которые одинаковы или различны. Такими заместителями являются низшие алкилгруппы, свободные, эте!рифицированные в простой или сложный эфир оксп- или меркаптогруппы как низшие алкокси-, например мето- 20 кси-, этокси-, н-пропилокси, изопропилокси-, н-бутилокси, или изобутилоксигруппы, низшие алкилмеркапто-, например метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы галогена, например фтор, хлор, б!ром или йод, 25 трифторметилгруппы, нитрогруппы, аминогруппы, предпочтительно ди-низшие алкилампно-, например диметиламино-, N-этил Иметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-н-бутиламино- или 30 диизобутилампногруппы, низшие алкиленампно- нли низшие алкеннленамичо-, например пирролидино-, пиперидино-, пирролино- или пиперилеиногруппы, моноаза-, моноокса- или монотиаалкиленамино-, например пиперази- 55 но-, 4-низшие алкилпиперазино-, морфолиноили тиоморфолиногруппы, или низшие алканоила мино-, например ацетила мино- или пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифицированные 40 карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппы, замеще !ные в соответствующем случае, например низшими алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как ди-низ- 45 шие а IKIiлкарбамоил-, например диметилкарбомоилгруппы, или циангруппы, низшие алкилсульфонил-, например метилсульфонилили этилсульфонилгрунпы, или в соответствующем случае функционально модифицирован- 50 ные су.":ьфогруппы, как в ",.îîòâeòñòâóþiUåì случае N-замещенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоил-, как диметилсульфамоилгруппы. Остаток Ph означает в частности 1,3- или 1,4-фенилен- низший 55 алкил, 1,3- или 1,4-фенилен- низший алкокси, 1,3- или 1,4-фениленмоно- или дигалоген, 1,3или -1,4-фенилен-(трифторметил), 1,3- или -1,4фенилен(нитро), 1 3- или 1,4-фенилен (амино), 1,3- или -1,4-фенилен (ди-низший алкил ами- 00 но), 1,3 или 1,4-фенилен- или (низший алкиленамино) -1,3 -или 1,4-фениленгруппу.

Бициклической алкениленаминогруппой является предпочтительно замещенный в соответствующем случае, например указаHHbiMIi 55 группами остаток, содержащ!) ;, да звеньев в кольце и и изоцчкли"вской части 1—

3 двойные связи. Она представ. яет собой в первую очередь бензоалкениленаминоостаток или соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкениленаминоостаток, ь котором алкениленаминочасть со - жит 5 — 6 звеньев в кольце, и который мо быть в соответству1ощем случае замещен в аромати" <ой! части, например ф ниленостатке Ph, в:,. тности низшими алкилпруппами, свободными, этерифици1)опы!!!!!)!м!! Б и!)Остой !!лп с, ". Iii iii эфир оксп- илп меркаптогруппамп, например низшими алкокси- или низшими алконоилокспгруппами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такимп группами являются, например 1-индолинил-, 2-изоиндолинил-, 1,2,3,4-тетрагидро-l-хпнолинил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил-, а также 4,5,6,7-тетрагид!ро-1-индолпнп.i-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изоиндолинил-, 4,7-дпгидро-1-индолинил-, 4,7-дигидро-2-изоиндолинил-, 1,2,3,4,5,6,7,8-окта гидро-1-хпнолинил-, 1,2,3,1,5, 6,7,8-октагидро-2-изохинолинил-, 1,2,3,4,5,8гексагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4,5,8-гексагидро-2-изохинолинилгруппы, которые в соответствующем случае могут быть замещены.

Функциональными пропззодными кислоты являются в частности применимые в фармацевтике, нетоксичные производные таких кислот, предпочтительно их сложные эфиры, наприме)р низший алкиловый или низший алкениловый эфиры, циклоалкиловый, циклоалкениловый, циклоалкил-низший алкиловый или циклоалкенил-низший алкиловый эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3 — 7 звеньев в кольце, арил- или арил-низший алкиловый эфиры, где ароматический остаток означает замещенную в соответствующем случае фенилгрупн, например как остаток Ph, свободные или этерифицированные в простой эфир окси-низший-, например низший алкокси-низший алкил- или циклоалкокси-низший алкилэфир, где циклоалкил содержит 3 — 7 звеньев в кольце, или трет. амино-низший алкилэфир, где третичная аминогруппа означает, напри;1cp дп-низший алкпламино, например диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкиленамино-, например пирролидиноили пиперидиногруппу, или моноаза-, моноокса- или монотиа-низшую алкиленамино-, например пиперазино-, 4-низшую алкил пиперазино-, например 4-метилпиперазино- или 4этилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены дри оТ друга и от кислорода карбокспльной группы минимум двумя, предпочтительно 2 — 3 атомами углерода.

Дальнейшими функциональными производными кислот формулы 1 являются, например замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как моно- или ди-низшие алкиламиды, ариламиды или арил-низшие ал460618

Д-N — гп =X "I киламиды, где ароматический остаток представляет собой предпочтительно замешенную в соответствующем случае, например фенилгр лпу, или моноциклические низшие алкилен-, моноаза, низшие алкилен-, моноокса, низшие алкилен- или монотиа низшие алкиленамиды, далее соответствующие тиоамиды, гидрокса:. овые кислоты или нитрилы.

Функциональными аминпроизводными является, например N-окиси или низшие алкилили арил-н,зшие алкилчетвертичные аммониевые соли, гле арил означает предпочтительно замещенную фенилгруппу.

Солями являются, например аммониевые соли или соли металлов, а также кислотноаллит вны - я .

Пр" .—..-.=,. ый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы гче Х1 означает в соответствующем случае функционально модифицированную группу . -..c му;, — C(Ri) (Yi) — C(=O) — OH (Ila), где "., означает карбоксильную группу, подвергают декгрбоксилированию путем пиролива, предпочтительно в кислой среде.

Полученные соединения vожно переводить друг в друга известным обр. :зом. Так, например, полученные свободные кислот-„r можно эте рифицировать в сложный эфир, применяя спирты, в присутствии средств этерификации, как сильных кислот, например соляной, серной, бензолсульфо- или и-толуолсульфокислоты, и дициклогексилкарбодиимида, диазо соединений, или переводить их в галогенангидриды кислоты путем обработки такими средствами галогенирования, как тионилгалогенилами, например тионплхлоридом или галогенидами фосфора или оксигалогенидами фосфора, например хлоридом или оксихлоридом фосфора.

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты обрабопкой подходящими основнь:ми средствами, например водными гидроокисями щелочных металлов или переэтерифицировать в другие сложные эфиры с помощью спиртов в присутствии таких кислых или щелочных средств, как минеральн;е или комплексные кислоты тяжелых металло а также в присутствии карбонатов или алк;лятов щелочных металлов. Об работкой ам,,.аком или соответствующими аминами сложные эфиры можно превращать в а милы.

В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоамиды или нитрилы — смотря по выбору исходных веществ и употрсблению ре--. активов — можно переводить полученные галогенангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов, и полученные соли металла или аммония с помощью спиртов или соответствующих галогенидов, напрп25

65 мер хлорилов или б ромидов, или соответствующих хлорсульфитов. тионилгалогенилов, например тионилхлорила, пятиокиси фосфора, пентасульфила фосфора, галогенидов фосфора, например пентахлорида фосфора, или оксигалогенидов фосфора, например оксихлорида фосфора. или других ацилгалог-.н aîB, например ацилхлоридов.

Полученные амиды или тпоамилы можно гилролизовать, алкоголизовать или переаминировать в кислой или щелочной среде, например обработкой водными минеральными и/или карбоновыми кислотами, или гидроокисями щелочных металлов; их можно десульфировать, например обработкой окисью ртути (II) и низп1ими алкилгалогенидами, с последу ющи м гидрол изом.

Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, например с помощью концентрированных водных или спиртовых кислот или щелочных средств, как гилроокисей щелочных металлов, а также щелочной перекиси водорода.

Соеди..ения, содержащие оксогруппы, можно переводить в соответствующие тионосоединения. например обработкой пентасульфидом фосфора. В биццклнческий остаток A N оксогруппы можчо вволить путем окисления, например кислородом воздуха или другими мягкими окислителями, в содержащую соединяюц;ий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности в одно или оба положения у циклического атома азота, причем получают из амина соответствующие лактамовые или имидовые соединения.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых по меньшей мере одна цруппа R и R означает водород, можно металлизировать в а-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, .например обработкой щелочными металлами или такими соединениями, как органические соединения щелочных металлов, например фениллитий или трифенилметилнатрий, или алкоголятами щелочных металлов, такими как гидриды, амиды или алкоголяты натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы

R1 — 0H и/или R — ОН, или соответствующим галогенидом, и таким образом вводить в а-положение органическую группу Ri или Rz.

Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогенировать, применяя например галоген, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, например галогенидч железа (I I I) галогенида алюминия, сурьмы (III) или олова (IV), или средства галогенирования, пап ример хлористоволородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например хлората натрия, нитрозилгалогенида, например нитрозилхлорида или бромида, галогенимида, например бромсукцинимида или бромфталимида

460618

В ароматический остаток можно далее вводить нитрогруппу, например обработкой азотной кислотой или нитратными солями в кислой среде, например в присутствии серной или трифторуксусной кислоть:. 3 полученном нитросоединении можно восстанавливать ни рогруппу, например обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделения водорода), получая аминогруппу.

При этих или других операциях восстановления надо следить, чтобы алкениленаминоостаток сохранялся ненасыщенным.

Полученные соединения, содержащие первичную аминогруппу, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособнымп сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакционноспособными функциональными производными, как галогенидами, например хлоридами или ангидридами кислот, и таким образом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, а также ацилированные аминопруппы. Если полученные соединения со свободной аминогруппой обрабатывают азотной кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции

Зандмейера, например гидролнзом при повышенной температуре, обработкой галогенидом меди (П) или цианидом меди (П), или низшим алканолом или низшим алкилмеркаптаном, предпочтительно в нейтральной или слабокислой- или щелочной среде, можно переводить в соответствующие окси, галоген, циан-, низший алкокси- или низший алкилме ркаптосоединения.

В полученных фенольных продуктах оксиили меркаптогруппы можно этерифицировать в простой эфир, например с помощью соответствующих фенолятов металлов, например фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционноспособными сложными эфирами низших алканолов или циклоалканолов, как низших алкил- или циклоалкилгалогенидов,- сульфатов или -сульфонатов, и диазосоединений, как диазо-низших алканов.

Полученные простые эфиры фенола можно расщеплять, например обработкой сильными кислотами или кислыми солями, как бромистоводородной или уксусной кислотами, а также гидрохлоридом пиридина. Алифатические оксисоединения можно дегидратировать, например по указанному выше способу.

Полученные ненасыщенные соединения можно насыщать, например обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимися в момент выделения водорода), с удалением двойных связей, например в Г4-группе и/или группе сложного эфира.

В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицированными в сложный эфир оксигруппами в остатке

А N можно отщеплять такие группы в

4О

55 бО

65 соответствующем случае вместе с -..дородом, т. е. путем введения двойной связ., например согласно вышеописанному м;тод .

Полученную свободнук кислоту можно превращать в соль известным способом, например путем взаимодействия со стехиометрическим количеством псдходящего солеобразующего средства, как -" миака, амина или гидроокиси карбоната или гидро обоната щелочного или щелочноземельно.: металла.

Получаемые таким образом соли аммония или металла можно переводить в свободные кислоты, доводя их до нужного значения рН обработкой кислотой, например соляной, серной кислоты или уксусной.

Полученное основное соединение можно переводить в кислотно-аддитивную соль, например путем взаимодействия с неорганической или органической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием, например гидроокисью щелочного мет".ëëà, аммиаком или оксиионообменником. Фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой, например кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами как соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной кислотами, или органическими кислотами, в частности органическими карб онов ыми или сульфокислотами, как муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4-аминобензойной, антраниловой, 4-оксибензойной, салициловой, ами-. носалициловой, эмбоновой или никотиновой,а также метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотами.

Эти и другие соли, например пикраты, можно применять как для очистки, так и для определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать в их соли, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединения.

Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем ф ракционированной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно расщеплять на оптические антиподы, например путем разделения диастереоизомерных солей, например d- или 1-винной кислотой, или d-a-фенилэтил амином, d-а- (1-нафтил) -этиламином или 1-цинхонидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.

Описанные выше реакции проводят по известным методам, например в присутствии или

460618

10 б

1О

25 отсутствие разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих последние разбавителей, если необходимо, в присутствии катализагоров, конденсационных или нейтрализующих средств в инертной атмосфере, например атмосфере азота, при охлаждении или напревании и/или при повышенном давлении.

Изобретение относится также к тем вариантам описанного выше способа, по которым применяют соли исходныx соединений.

Г! р и м е р 1. Смесь 5 г диэтилового эфира а-(4-(2-изоиндолинил)-фенил)-а - метилмалоновой кислоты, 50 мл этанола и 40 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси калия кипятят в те;ение 4 час с обратным холодильником .: упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50%-ной водной северной кислоте и смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин; водным раствором гидроокиси натрия доводят до значения рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают таким обр".зом 2- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовуг. кислоту; т. пл. 247 †2 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смесь 25 г 4-хлорнитробензола, 12,6 г 50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, 50 г диэтилового эфира а-метилмалоновой кислоты и 150 мл гексаметплфосфортриамида нагревают в течение 2,5 дней при 100 С.

После охлаждения смесь выливают на воду и экстрагируют диэтиловым эфиром; экстракт высушивают и упа ривают, получая диэтиловый эфир а-метил-,а- (4-нитрофенил) -малоновой кислоты.

К раствору 28 г диэтилового эфира а-метил-и- (4-нитрофенпл) -малоновой кислоты в

150 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле прибавляют 1,5 r 10%-ного палладиевого катализатора на угле и гидрируют при давлении 3 атм. После окончания поглощения водорода отфильтровывают катализатор; фильт рат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Смесь доводят водным раствором гидроокиси натрия до щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают, таким образом и ",чают диэтиловый эфир а-(4-аминофенил) -G.- етилмалоновой кислоты.

Смесь 5 г диэтилового эфиоа а-(4-аминофенил) -n-метилмалоновой кислоты, 5,3 г а,а-дибром-о-ксилола, 5 г ка рбоната натрия и 120 мл диметилформамида нагревают в течение 5 час при перемешивании до 100 С. После охлаждения фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, концентрат разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром, Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Таким об разом полу30

55 б0 чают диэтиловый эфир а- (4- (2-изоиндолинил)фенил)-малоновой кислоты.

Аналогичным способом можно получать при использовании подходящих исходных веществ следующие соединения: этиловый эфир а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты; т. пл. 118 †.:. 0 после перекристаллизации нз простого эфира; этиловый эфир а-(3-хлор-4-(1,3-диоксо-2изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. 107 †1 после перекристаллизации из простого эфира; этиловый эфир а- (4- (2-изоиндолинил) -феиил)-пропионовой кислоты; т. пл. 111 †1 после перецристаллизации из этанола; этиловый эфир а- (4- (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил) - фенил) - уксусной кислоты; т. пл. 89 — 91 после перекристаллизации из этанола; этиловый эфир а-(3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты, т. пл.

ill †1; а-(3-хлор4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил)-пропионовую кислоту; т. пл. 178 †1, а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - уксусную кислоту; т. пл. 206 †2, этиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) уксусной кислоты, т. пл. 111 — 114, метиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл.

129 — 13 2, этиловый эфир а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинпл)-фенил)-пропионовой кислоты; т. л.

104 †1, и-пропиловый эфир а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

87 — 89, изопропиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изонндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл.

118 †1, изобутиловый эфир а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты; т. пл..

110 — 113 . этиловый эфир а- (3-хлор-4- (2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. 67—

70 С и т. кип. 190 —:200 /0,4 мм рт. ст.; а-(3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенпч)-масляную кислоту; т. пл, 191 — 193, этиловый эфир а- (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -масляной кислоты; т. пл, 230 — 240 /0,35 мм рт. ст.; и- (3-хлор-4- (1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил) -а-циклопропилуксусную кислоту; т. пл.

242 — 245, этиловый эфир а (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -а-циклопропилуксусной кислоты; т. кип. 225 — 235 /0,33 мм рт. ст.; этиловый эфир а- (4- (1,3-диоксо-4,5,6,7-тетрахлоро-2-изоиндолинил) -фенил) -уксусной кислоты; т. пл. 197 — 199, а-циклопропил-а- (4- (1-оксо-2 - изоиндолинил)-фенил)-уксусную кислоту; т. пл, 186 —.1@ ;

460618

12 метиловый эфир х-циклопропил-а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинпл) -ф нн л) -уKc LHor! IUlc;Iorbr; т. пл. 98 — 101 ; этиловый эфир а-циклопропил-а- (4- (1-оксо2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты; т. пл. 111-113 С.

П р им е р 2. Смесь 1 г этилового эфира а(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) — фенил) - проппоновой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20%-ного водного карбоната калия кипятят в течение

1 час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят б н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а-(3-хлор-4-(2-изоиндолинил) - фенил)пропионовую кислоту; т. пл. 148 — 150 .

Приме р 3. Смесь 4,5 г этилового эфира а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты и 1,6 r гидроокиси калия в 2 мл воды и 250 mr этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

2 час и упаривают прн пониженном давлении.

Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток щрекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты, Получают таким образом а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил)-пропионовую кислоту; т. пл. 208 — 210 .

Пример 4. Смесь 2,1 г хлорангидрида а(4-(1-оксо-2-изоиндолинил)- фенил)-пропионовой кислоты, 0,9 r 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят в течение

1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают, Остаток пер екристаллизовывают из ацетонил1рила и получают а-(4-хлорфенил)амид а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)пропионовой кислоты; т. пл. 240 — 242 .

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь 2,0 r а- (4- (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил)-пропионовой кислоты и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол, получаемый таким образом ангидрид а(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил) - пропионовой кислоты плавится при температуре

129 — 132 .

Пример 5. Смесь 4,6 r этилового эфира а- (4- (2-изоиндолинил) -фенил) -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекри"-.адлизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом а-(410

Зо

55 (2-изоиндолинил) -фенил) -уксусную кислоту; т. пл. 237 — 239 .

П р и м ер 6. Смесь 1,8 r этилового эфира а- (4- (2- изоиндолинил)-фенил1 - пропионовой кислоты, 5 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси пятерня, 25 мл воды и 100 мл этаноля кипятят в течение пол торя часов с обратным холодильником и конг .нтрируют при пониженном давлении. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упяривяют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты и получают а-(4-(2-изоиндолинил1-фенил)-пропионовую кислоту; т. пл. 247 †2 .

Пример 7. К раствору 0,5 г этилового эфира а-(4-(2-изоиндолиннл)-фенил) - пропионовой кислоты в 50 мл ледяной vKcvcrroH кислоты прибавляют по каплям б мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивянии и месь затем упяривают при пониженном давлении, Остаток растворяют в водном растворе бикярбоната натрия и кстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривяют. Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол/гексан 1: 1). Б качестве основного продукта получают этиловый эфир а-(3-хлор4-(4-изоиндолинил)-фенил) - пропионовой кислоты со значением Я1=0,30 (исходный материал: Rr=0,26) и в качестве второго продукта этиловьш эфир а-(3,5-дихлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты со значением R<= 0,395.

Пример 8. Если пропускают в течение

2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового эфира а(3-хлор-4-(2-изоиндолинил) - фенил) - пропионовой кислоты в диметилформамиде п ри 60 С, то получают этиловый эфир а-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) -пропионовой кислоты, который выделяют путем упаривания реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде кипящей при 200 — 210 /

/0,4 мм рт, ст. фракции.

По этим методам можно также получить а- (3-хлор-4- (5-хлор-1-оксо-2 — изоиндолинил)фенил) -пропионовую кислоту, как и ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходящие исходные вещества.

Формула изобретения

1. Способ получения а-(аминофенил) алифатических к@рбоновых кислот общей формулы где группа Л N — означает бициклическую ал: пимен; миногруппу с 1 — 3 двойными связями и 5- 6 звеньями в каждом кольце, Ph — замещенный v, соответствующем случае фенилостаток, Ri — водород или низшая плкилгруппа и

Рг — водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая алкил- или иклоалкенил-низшая алкилгруппа или их производных, или их солей, о тл ича ощийси тем, что соединение формулы

14 где Х означает функциональную модифицированную группу формулы

С (R ) (У.) — С (=0) — ОН, (Па)

5 где У означает карбоксильную группу, подвергают декарбоксилированию с помо.,ью пи ролиза, с последующим выделение".; u,=левого продукта в свободном виде или переведением его в соответствующее функциональное произ10 водное или в соль или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пиролиз ведут в кислой среде.

Составитель С, Дашкевич

Редактор Л, Емельянова Техред Т. Миронова Корректоры А. Дзесова н И. Позняковская

Заказ 13!5/2l Изд. № 1722 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

П3035, Москва, Щ-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2