Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

 

О rl И С -A- Н И В

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1!) 458978

К hATFНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 16.07.70 (21) 1462497/23-4 (51) М. Кл. С07с 101/44 (32) Приоритет 18.07.69; 12.09.69 (31) 843244;

13831/69 (33) Швейцария

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Опубликовано 30.01.75. Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 15.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричард Уи,плиам Джеймз Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ и-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

А N — Р1т — y

1 Р к о

Il К-Г1-d- d-ОН 1, I 2

Настоящее изобретение относится к способу получения новых а-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения а- (аминофенил) -алифатичеоких ка рбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую трет-аминогруппу. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а-(аминофенил)-алифатических карбоповых кислот, обладающих высокой биологической активностью.

Предложен способ получения соединений общей формулы где группа А N означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями 5 — 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена низштом алкилом, свободными или этериф ицированными в простой или в сложный эфир окси- или меркаптогруппами, или оксо- пли тионогруппами;

Ph — в соответствующем случае замещенный фениleHQBbIH остаток; — водород или низший алкил;

R — водород, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкеннл, циклоал«илнизший алкил или циклоалкенилн изший алкил, их функциональных п|роизводных или и их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где А N u Ph имеют вышеуказанное значение;

20 Xi — означает металлическую группу или реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, подвергают взаимодействию с переводимым в свободную или функционально модифицированную группу

25 остатком структурной формулы

У1 — С(К1) (R ) — С(=О) — ОН, где У1 имеет одинаковое значение с Хь причем один из остатков Х1 и У1 означает металлическую группу, такую как атом ще30 лочного металла или замещенный атом ще458978

3 лочноземельного металла, а другой реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир, например, сильной минеральной кислотой или сульфокислотой оксигруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.

Низшим алкиловым остатком является, например, метиловый, этиловый, к-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остаток.

Низшим алкениловым остатком является, например, виниловая, аллиловая, металлиловая, 3-бутениловая или 1-пентепиловая группа.

Циклоалкиловая или циклоалкениловая группа содержит 3 — 7 атомов углерода в цикле и в соответствующем случае может быть замещена до 4 алкиловых групп. Такими остатками являются, например, циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые, 2-циклопропениловые, 1-, 2- или 3-циклопептепиловые или 1-, 2- или 3 циклогексениловые группы, которые могут содержать до 4, преимущественно 1 или 2, низших алкиловых, в особенности метиловых остатков.

Циклоалкилнизший алкиловый или циклоалкенилнизшнй алкиловый остаток представляет собой одну из приведенных, обладающих преимущественно до 4 атомов углерода, низших алкиловых групп, которая содержит в одной из позиций, преимущественно у конечного атома углерода, одну из циклоалкиловых или циклоалкениловых групп.

Такими остатками являются циклопропилметиловые, 2-циклопентилэтиловые или 3-циклопентилметиловые группы.

Фениленовый остаток, содержащий группу AN в положении 2, 3 или 4, в других положениях может обладать одним или несколькими, преимущественно 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями. 3аместителями являются низшие алкиловые группы, такие как приведенные выше свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, например низшие алкокси-, например метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низшие алкилперкапто-, например метилмеркаптоили этилмеркаптогруппы, или атомы галоидов, например фтора, хлора, брома или йода, трифторметиловые группы, нитрогруппы, аминогруппы, преимущественно динизшие алкиламино-, например диметиламино-, этилметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-и-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, низшие алкиленаминоили низшие алкениленамино-, например пирролидиновые, пиперидиновые, пирролиновые, 65.

60 пиперидиновые группы, моноаза-, монооксаили монотиалкиленамвно-, например пиперазиновые, 4-низшие алкилпиперазиповые, морфолиповые или тиоморфолиповые группы, или низшие алканоиламино-, например ацетиламино-, или пивалоиламиногруппы, затем в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси-, например карбометокси- или карбоэтоксигруппы, в соответствующем случае N-замещенные, например, низшими алкиловыми остатками, карбамоиловые группы — динизшие алкилкарбамоиловые, например диметилкарбамоиловые группы, или циаповые группы, низшие алкилсульфониловые, например метилсульфопиловые или этилсульфопиловые группы, или функционально модифицированные сульфогруппы; N — замещеппые сульфамоиловые группы, например дипизкоалкилсульфамоиловые, как диметиясульфамоиловые. Остаток Ph, в частности, оз ачает 1, 3- или 1, 4-фениленовую (низшую алкил)-1, 3- пли 1, 4-фенилеповую, (низшую алкокси) -1, 3-или -1, 4-фениленовую, (мопо- или дпгалогеп) -1, 3- или 1,4-фенилеповую, (трифторметил) -1, 3- или 1, 4-фециленовую, (питро) -1, 3- или 1, 4-фепилеповую, (амино) -1, 3или 1, 4-фепилсповую, (динизшую алкиламипо)-1, 3- или 1, 4-фепилеиовую, или (пизшую алкилепамино)-1, 3- или 1, 4-фепилеповую группу.

Бициклическая алкепилепамипогруппа преимущественно представляет собоч замещенный, например, приведенными ниже группами остаток, содержащий по 5 — б членов в цикле и в изоциклической части 1 — 3 двойные связи. Такая группа является бензоалкепиленаминовым остатком или соответствующим дигидро- или тетрагидробензоалкенилепаминовым остатком, в котором алкенилепаминовая часть содержит 5 — 6 членов в цикле и который (например, фениленовый остаток

Ph) может быть замещен в ароматической части низшими алкиловыми группами; свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низшими алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галоидов, а в алифатической части также и оксо- или тионогруппами.

Такими группами являются, например, 1-индолиниловые, 2-изоиндолиниловые, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-хинолиниловые или 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-изохинолиниловые, а также 4, 5, б, 7-тетрагидро-1-индолиниловые, 4, 5, б, 7-тетрагидро-2-изоиндолиниловые, 4, 7-дигидро-1-индолиниловые, 4, 7-дигидро-2-изоиндолиниловые, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро-1хиполиниловые, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро2-изохинолиновые, 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро1-хинолиниловые или 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-2-изохинолиниловые, которые могут быть замещены, как указано выше.

Функциональными производными являются производные кислот приведенной структур458978

?еой формулы, в частности фармацевтически применимые, петоксичпые производные таких кислот, преимущественно их сложные эфиры, например низшие алеиловые или низшие алкениловые сло>кные эфиры, циклоалкиловые, циклоалкениловые, циклоалкилнизшие алкиловые или циклоалкепилнизшие алкиловые сложные эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3 — 7 членов в цикле, ариловые или арилпизшие алкиловые сложпые эфиры, где ароматический остаток преимущественно означает остаток Ph, замещенпую фениловую группу.

Свободные или этсрифицироваппые в простой эфир оксинизшие алкиловые, например низшие алксксипизшис алкилОВые или циклоалкоксипизшие алеиловые сложные э!риры, где циклоалкил содержит 3 — 7 членов в цикле, или Tp8? -амипопизшис алкиловые сложные эфиры, где трет-аминогруппа стоит, например, вместо динизшей алкиламиповой, например диметиламешовой, или диэтиламиновой группы, низшей алкилепаминовой, например пирролидиповой илп пиперидиновой группы, или моноаза-, моноокса- или мопотианизшей алкиленаминовой группы, например пиперазиповой, 4-низшей алкилпиперазиповой, например 4-метилпиперазиновой или 4-этилпиперазиповой, морфолиповой или тиоморфолиповой группы.

В сложноэфирпых остатках такие атомы отделены друг от друга, а также от кислорода карбоксильной группы с помощью Не менее 2, преимущественно 3, атомов углерода.

Функциональными производными кислот являются также замещенные амиды или тиоамиды — моно- или дипизшие алкиламиды, ариламиды или арилпизшие алеиламиды, где ароматический остаток означает преимущественно остаток Ph, замещенпую фепиловую группу, или мопоциклические низшие алкиленовые, мопоазапизшие алкилеповые, мопооесанизшие алкилсповые или монотианизшис алеиленовые амиды, затем соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты или питрилы.

Дальнейшими функциональными производными также являются амипопроизводные — N-окиси или низшие алкил- или арилнизшие алкилчетвертичпые аммопиевые соли, где арил преимущественно означает остаток

Ph, замещенный фениловый остаток. В качестве солей используют аммониевые или соли металлов, а также кислотно-аддитивпые, Металлической группировкой служит атом щелочного металла, например лития, или замещенный атом щелочноземельпого металла, атом цинка или ка!дмия-галоген !ат!н!Иевая, а также низшая алкилци или низшая алкилкадмиевая, например хлор-, бром- или йодмагниевая группа, а также метил- или этилципковая, затем метил- илп этилкадмиевая группа. Реакционноспособпая гпдроксильная группа, этерифицировапа в сложный эфир сильной минеральной или сульфоновой кислотой — газогепводородной, серной, низшей алкансульфоновой или бензолсульфоновой, например соляной, бромводородной, метапсульфоповой, этапсульфоновой, бензол5 сульфОПОВОЙ или и-толуслсулъфОПОВОи кислОтой.

Реакцию можно осуществить по методу синтеза Гриньяра (образование новой

С вЂ” С-связи из разных cocTBBIIblx компонентов реакции) .

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты воздействием соответствующими основными средствами — водными гидроо! Исями щелочных ме15 таллсв, илп с помощью спиртов в присутствии кислых плп щело H!bix средств (таких как ?!!1Перальпые или есмплеесные к?Еслоты тяжелых металлов), à теlк>ке карбОПQToB пли алкогслятов щелсчпь!.;.: !сталлов псреэтерифицировгть в другие сло>етые эфиры. ВзаиМОДС!1СТВ 11 а.,l" ii;=.KOAI II/I!I СООТВЕТСТВУЮЩИМИ гмш:г:;:и сло>к ыс эеЕ>!!ры можно превращать в амины.

Получсш?ые амиды или тиоамиды (продукты реакции по Вильгеродту — Киндлеру)

iH G!" у T 6 bl T i H?!др Ол и зов а и ы, а т а 1 . >к е а л кс Гол изовапы пли трансах?ппированы в кислых или щсло щых условиях, например, водными минера?п ныiiH и (или) еарбоповыми кислотами, или гидрссепсями щелочных мсталлов, затем могут быть десульфурированы окисью ртути II и низшими алкилгалогепидами с последу?ощи;1 гидролизом.

Полученные питрилы можно гидролизовать илп алкоголизовать взаимодействием

«опцептрироваппыми водными или алкоголическими кислотами, или щелочпыми средствами — гидросепсями щелочных металлов, а тге. .е перекисью водорода.

ПолучеHilLIB сложные эфиры, соли или питрилы, где по меньшей мере одна группа 1(! и К стоит в:Еесто водорода, могут быть металл изирсвапы В поло>кении я е функционгль: с одп;,>пц!?ровгппсй карбоесильпой гр .HHc, например, взаимодействием щелочными металлами или их производными, такими езе органически соединен??я щелочных мета. Лсв, например фегп?ллитий плн трпфепилмети !HBTpliil, нлп Ге?дрпдг;,!и щслочпые ме50

„0 тгллы — Hûòð!IH, плп соответствующие амиды или HлеоГO.lяты. атем нх:, сжпо вводить

В реакцию с реакцисппсс??сссбпым

;-!!>Ирс..! спирта стру«турпой е>ср.".!улы

R! OH и (илп) R — (?!-! .

0д

1lo;I",iicH!! HO сВо6о iH? !0 кислот мс>1 пс п:сBðàòHT! в соль 06!ц:1!звсстпьв! способом, !! а и р 1?м ср пугc>l BB - де! i i!H В рса ецеl ю пр и бл11

ЗИТС.,?ЬПО СТЕХ!1О iiCTPHЧЕСЕОГ0 IiC.1Е! lLCTB2 COответствующсГO солеосргзу:ощего средства, а«ОГО Ег? . а; .õ"HIHK, H. 0110 ПЛП ГИДРОО! ИС:, егрбс! ",T 1!Лп бп "3p0011,!т L! „0..10:!Иых или

10 !Ho;. с " альпы ; мc Ггл. ?св. Пс, !<гс: 1ые тгеи

Обр!1Зсм ссл и ам:1!Он?1?! Или мсталлОВ Нсрс

HOT H T В c B o 6 o,"H! i> I o и - . 01 1 K H c, 1 сто Й, и а H p H7 мер соляной, серной или уксусной, до достижения требующегося значения рН.

Полученное основное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль введением в реакцию с неорганической или органической кислотой или соответствующим апионообмепником и изолированием образовавшейся соли.

Полученную кислотно-аддитивную соль мо>кно превратить в свободное соединение основанием, например гидроокисью щелочного металла, àммиаком или гидроксиионообменником. Такими солями, используемыми в фармацевтике, нетоксичными, служат соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная, или органическими кислотами, в особенности органическими карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, глюколевая, молочная, яблочная, винная, лимонная

7 аскороиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, аптраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензосульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота.

Эти и другие соли, например, можно использовать также для очистки и определения свободных соединений. Свободные соединения можно превращать в соли, отделять их из сырой смеси и затем выделять.

Полученные изомерные смеси фракционированной дистилляцией, кристаллизацией или хроматографией разделяют на отдельные изомеры. Рацемические продукты разделяют на оптические антиподы, например фракционной кристаллизацией, смесей диастереоизомерических солей с помощью d- или l-винной кислоты, или же с помощью d- сс-фенилэтиламина, б- а- (1-нафтил) -этиламина или l-цинхонидина, и по желанию освобождением свободных антиподов из солей.

Реакции проводят по способу в присутствии разбавителей, преимущественно инертных по отношению к реагентам и растворимых, если необходимо, в присутствии катализаторов, конденсирующих или пейтрализирующих средств, в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении, нагреве или повышенном давлении. Процесс можно вести и без растворителя.

В качестве исходного вещества можно использовать полученное соединение на любом этапе B качестве межпродукта.

Исходные вещества известны, или их можно получить общеизвестным способом. Так, исходные вещества можно получить введением или образованием групп A!U. Если Х! означает реакциоппоспособную, этсрифициро60

65 сложный этиловый эфир к-(4-(1, 3-диоксо-1, 2, 3, 4- тетрагидро-2-изохинолипил)-фенил)-уксусной кислоты; т. пл. 89 — 91 С (после кристаллизации из этанола при применении активного угля); сложный этиловый эфир х-(3-хлор-4-(2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты; т. кип 190 — 200 С (0,4 мм рт. ст.); сложный этиловый эфир к-(3-хлор-4-(1-ок458978

8 ванну!о в сложный эфир гидроксильную гру!т= ну, то ее можно ввести галоидированием или питрированисм, последующим восстановлением, диазотизированием и реакцией Зандмейера. Исходный продукт затем переводят в металлическое соединепие введением в реакцию с щелочным или щелочноземельным металлом — литием, магнием, или динизшим алкиловым цинком, или динизшим алкиловым кали-! и ем.

Пример 1. Раствор 27,3 г 2- (4-бромфенил)-изоиндолина в 25 мл простого диэтилового эфира прибавляют по капле при перемешивании в атмосфере азота к суспензии

Г лития В 100 мл простого диэтилового

4 эфира. Затем смесь фильтруют через стекляпный войлок, и к фильтрату прибавляют по капле при перемешивании в атмосфере азота раствор 18 г сложного этилового эфира я-бромпропионовой кислоты в 100 мл простого диэтилового эфира. После кипения в течеппе 3 час обратным холодильником прибавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и отделяют органический слой, который высушивают и выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из этанола и таким образом получают сло кныи этиловый эфир сс-(4-(2-изоипдолинил) -фепил)-пропиоповой кислоты; т. пл. 1! 1 — 113 С., одное вещество можно получить слеИсх дующим образом.

Смесь из 5 г 4-броманилина, 8 г и, а -ди1 бром-о-ксилола, 9 r карбопата натрия р и

30 мл диметилформамида в течение 5 час при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения фильтрую т >ют, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, разбавляют водой и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический

4 экстракт промывают водой, высушивают ивыпаривают. Остаток, содержащий 2- (4-бромфенил) -изоиндолин, продолжают обрабатывать без очистки.

Лналогичным образом можно получить при выборе подходящих исходных веществ и в соответствующем случае после дополнительного взаимодействия следующие соединения: сложный этиловый эфир и-(4- (2-изоиндолинил)-фенил)-уксусной кислоты

i 18 1Оло/ ь, т. пл. — 120 С (после пережристалли зации из простого эфира); сложный этиловый эфир ññ-(3-хлор-4- (1, 3-диоксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл, 107 — 110 С (после перекристаллизации из простого эфира);

458978

9 со-2-изоиндолипил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. 111 — 113 С; и-(3-хлор-4- (1-оксо - 2-изоиндолинил) - фенил)-пропионовую кислоту; т. пл. 178 — 180 С; а-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-уксусную кислоту; т. пл. 206 — 208 С; этиловый эфир а,-(4-1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты; т, пл.

Ill †1 С; метиловый эфир а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты; т, пл.

129 †1 С; этиловый эфир и-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

104 — 106 С;

iz-пропиловый эфир а-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

87 — 89 С; изопропиловый эфир и-,(4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

118 †1 С; изобутиловый эфир и-(4- (1-оксо-2-изоиндолипил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

110 †1 С; этиловый эфир и-(3-хлор-4- (2-изоиндолипил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл.

67 — 70 С и т. кип. 190 — 200 С (0,4 мм рт. ст.); и-(3-хлор4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)масляную кислоту; т. пл. 191 †1 С; этиловый эфир и-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-масляной кислоты; т. пл, 230 — 240"С (0,35 мм рт. ст.); и-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-а-циклопропилуксуспую кислоту; т. пл.

242 †2 С; этиловый эфир а-(3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил) - а - циклопропилуксусной кислоты; т. кип. 225 — 235 С (0,33 мм рт. ст.)", этиловый эфир а-(4 (1,3-диоксо-4, 5, 6, 7-тетрахлор-2-изоиндолинил)-фенил-уксусной к и сл оты; т. пл. 197 — 199 С; и-циклопропил-а-,(4- (1-оксо-2 - изоиндолипил) -фенил)-уксусную кислоту; т. пл. 186—

188" С; метиловый эфир а-циклопропил-и-(4(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-уксусной кислоты; т. пл. 98 — 101 С; этиловый эфир а-циклопропил-и-(4- (1-оксо-2-изоиндолипил) -фенил)-уксусной кислоты;. т. пл. 111 — 113 С.

П р и м ер 2. Смесь из 1 г этилового эфира а-(3-хлор-4- (2-H30HilIpoJIIHнил) -фенил)-аропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл

20%-ного водного карбоната калия кипятят в течение 1 час с обратным холодильником и: упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят бн. соляной кислотой до значения рН 3 и экстраГиру IQT этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают и-(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропиоповую кислоту; т. пл. 148 — 150 С..

Пример 3. Смесь из 4, 5 r этилового

10 эфира и-,(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)пропионовой кислоты и 1,6 r гидроокси калия в 2 мл воды и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт вы1О сушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом и-(4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовую кислоту", т. пл. 208 — 210 С.

Г1р и м е р 4. Смесь из 2,1 r хлорангидрида и-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропиоповой кислоты, 0,9 r 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бепзола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, филь о труют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетснитр ила и получают N-(4-хлорфенил) -амид и-.(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты; т. пл. 240 †2 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Смесь 2,0 r и-(4 (1-оксо-2-изоиндолинил)феиил)-пропионовой кислоты и 25 мл тионилzë0ðèäà кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 час в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол; получаемый таким образом ангидрид и-(4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты. Т. пл. 129 — 132 С, Пример 5. Смесь из 4,6 г этилового сложного эфира и-(4-(2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия 3 час кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Получают и-(4-(2-изоиндолинил) -фенил)-уксусной кислоты с т. пл. 237 — 239 С.

Полученная вышеуказанная способом из сложного этилового эфира и-(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) - фенил) - пропионовой кислоты: и-(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил) — пропионовая кислота плавится при 148 — 150 С, а полученная из сложного этилового эфира и-(3-хлор-4- (1-окси-2 - изоиндолинил) - фенил)пропионовой кислоты и (3-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовая кислота плавится при 178 †1 С.

Э3

П р и и е р 6. Смесь из I 8 г этилового сложного эфира и-(2-изоиндолинил) -I(IeIIHu)пропионовой кислоты, 5 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 мл воды и

@ I00 мл этанола 1 / час кипятят с обратным холодильником и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь подкисляют бн. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной

458978

p N

Предмет изобретения

К 0

", 1 П

А Ч вЂ” Pb — С вЂ” С вЂ” 0К, I

Составитель Г. Мосина

Редактор Л. Герасимова Техред T. Миронова

Корректор О. Тюрина

Заказ 3500 Изд. № 1136 Тираи 529

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

МОТ, Загорский филиал

11 кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывают из этилового сложного эфира уксусной кислоты и получают а-(4- (2-изоиндолинил) -фенил)пропионовую кислоту с т. пл. 247 †2 С.

Пример 7. В раствор 0,5 этилового сложного эфира а-(4-(2-изоиндолинил)-фенил)-пропионовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляют 6 мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании, после чего смесь выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматопрафируют ata силикагеле, причем в качест,ве мобильной фазы;используют 1: 1 смесь бензола и гексана. В качестве главного продукта получают этиловый сложный эфир а-(3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил) - пропионовой кислоты со значением R< 0 30 (исходный материал R < 0,26) и в качестве дополнительного продукта этиловый сложный эфир а-(3, 5-дихлор4- (2-изоиндолинил) -фенил)-пропионовой кислоты со значением R> 0,395, Способ получения а-(аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы где группа AN означает бициклическую алкепиленамино-группу с 1 — 3 двойными связями 5 — 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена низшим алкилом, свободными или этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, или оксо- или тионогруппа ми;

Ph — в соответствующем случае замещенный фениленовый остаток;

R< — водород или низший алкил;

1;2 — водород, низший алкил,низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоал12 килнизший алкил или циклоалкенилнизший алкил, их функциональных производных, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

10 где AN u Ph имеют вышеуказанное значение;

Х1 означает металлическую группу или реакционноспособную; этерифицированную в сложный эфир оксигруппу; подвергают взаимодействию с переводимым в свободную или функционально модифицированную группу остатком структурной рму.

У1 С(R1) (В2) С(— О) ОН, где У имеет одинаковое значение с Х, причем один из остатков Х, и У, означает металлическую группу, такую как атом щелочного металла или замещенный атом щелочноземельного металла, а другой — реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир, например сильной минеральной кислотой или сульфокислотой оксигруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.

Приоритет по признакам:

18.07.69, где AN означает бициклическую

35 алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями 5 — 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена низшим алкилом, свободными или этерифициро40 ванными в простой или в сложный эфир окси-, или меркапто-, или оксогрупнами;

Ph — в соответствующем случае замещенный фениленовый остаток;

R> — водород или низший алкил, 45 К2 — водород, низший алкил, низший алкепил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилнизший алкил или циклоалкенилнизший алкил.

12.09.69, где AN означает бициклическую

50 алкениленаминогруппу с 1 — 3 двойными связями 5 — 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена тионогруппой.