Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их солей

 

») 459886

Союз Советских г

Социалистический

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1494318/1815022/

/23-4 (51) М. Кл. С О?с 101/44 (32) Приоритет 27.03.68 (31) 716347

03.09.68 757136

13.01. 69 790863

Государственный комитет (ЗЗ) СШЛ

Опубликовано 05.02.75. Бюллетень ¹ 5

Совета тйинистроа СССР по делам изобретений

H отнрытий (53) УДК 547.233,07 (088.8) Дата опубликования описания 14.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (СШЛ) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о;-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ri О ! H

А М- Ph- C- С-ОН 3

Изобретение относится к спосооу получения новых к- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот, обладающих высокой биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения ññ- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот с циклической третичной аминогруппой.

Предлагается способ получения а- (аминофенил)-алифатических карбоновых кислот общей формулы где R> — водород или низший алкил;

R — водород, низший алкил, циклоалкил, диклоалкил-низший алкил;

Ph — в данном случае замещенный фенилен;

А — замещенный гидроксилом низший алкилен или низший алкенилен, аза-низший алки лен, окса-низший алкилен или тиа-низший алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или пх солей.

Понятие низший, которое употребляется в связи с органическими радикалами. группами или соединениями, означает, что эти радикалы, группы и соединения содержат до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.

Примером низшего алкила К, или Ко явля10 ется метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, нзобутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил или изогептил.

Циклоалкил Rz имеет предпочтительно 3 — 7

15 циклических атомов углерода и замещен в соответствующем случае до 4 низшими алкилами. Примером такого циклоалкила является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, которые могут со20 держать в качестве заместителей до 4 метилгрупп. Цпклоалкил-низший алкил Rq представляет собой один из указанных выше низших алкплов, содержащих предпочтительно до

4 атомов углерода и один из приведенных

25 выше цпклоалкилов в любом пригодном для замещения положении, предпочтительно у крайнего атома углерода. Такими группами являются циклопропилметил пли 2-циклопен459886

10

55

65 тилэтил. Фенилен Ph, содержащий трет.-ами н ногруппу структурной формулы " 1 в положении 2 или 3, предпочтительно в положении 4, незамещен или может содержать в остальных положениях один или несколько, предпочтительно один или два, одинаковых или неодинаковых заместителей, Последними являются низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил; свободные этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, такие, как низший алкокси-, например метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси- или изобутилоксигруппа, низший алкилмеркапто-, в частности метилмеркапто- или этилмеркапто-группа; атомы галогена, например фтора, хлора или брома; трифторметилгруппы, нитро-, аминогруппы, предпочтительно ди-низший алкиламино-, в частности диметиламино-, N-этил-Nметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-н-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, или другие группы со структурой 1 —, а также низший алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппа, свободные или функционально модифицированные карбоксигруппы, такие, как циан, карбамоил, ди-низший алкилкарбамоил, в частности диметилкарбамоил, а также карбо-низший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппа, или свободные или функционально модифицированные сульфогруппы, как низший алкилсульфонил, например метил- или этилсульфонил, сульфамоил, например диметилсульфамоил.

Фенилен Ph обозначает предпочтительно

1,3 (или 1,4)-фенилен, (низший алкил)-1,3(или 1,4) -фенилен, (низший алкокси) -1,3 (или

1,4) -фенилен, (моно- или дигалоген) -1,3 (или

1,4) -фенилен, (трифторметил) -1,3 (или 1,4фенилен, (амино) -1,3 (или 1,4) -фенилен, (динизший алкиламино) 1,3(или 1,4)-фенилен или (А } -1,3(или 1,4)-фенилен.

Циклической третичной аминогруппой структуры у- является, например, мо ., / ноциклическая или бициклическая низший алкиленамино- или низший алкениленаминогруппа (т. е. N-азациклоалк(ен)ил- или N-азабициклоалк (ен) ил), например этиленамино-, азетидино-, пирролидино-, 3-пирролинопиперидино-, З-пиперидино-, 1,4-пентиленамино-, 2,5- или 1,6-гексиленамино- или 2,6- или 1,720

50 гептиленаминогруппа, а также 2-аза-2-бицикло (2,2,1) гептил, 2-аза-2-бицикло (2,2,2) октил, 2-аза-2-бицикло (3,2,1) октил, 3-аза-3-бицикло (3,2,1) октил, 3-аза-3-бицикло (3,3,0) октил, 2,2аза-2-бицикло (3,2,2) нонил, 2-аза-2 - бицикло (3,3,1) нонил, 3-аза-3-бицикло (3,2,2) нонил, 3аза-3 - бицикло (3,3,1) нонил, 2-аза-2-бицикло (4,3,0) нонил, 3-аза-3-бицикло (4,3,1) нонил, 7аза-7 — бицикло (4,3,0) нонил, 8-аза-8-бицнкло (4,3,0) нонил, 2-аза-2-бицикло (4,4,0) децил или

3-аза-3-бицикло (4,4,0) децил. г

Остатком структуры - - . — может быть также моноциклическая моноокса-низший алкилен- или монотиа-низший алкиленаминоили моно-аза-низший алкиленаминогруппа, в которой атом азота азагруппы может быть замещен низшим алкилом, окси-низшим алкилом, фенил-низшим алкилом или фенилом, причем ароматические группы могут содержать такие же заместители, как и приведенный выше остаток фенилен.

В описанных выше группах гетероатомы отделены друг от друга по меньшей мере одним, предпочтительно двумя атомами углерода. Такими остатками являются, например, пиперазино-, 4-метилпиперазино-, 4-этилпиперазино-, 4-2-оксиэтилпиперазино-, 4-бензилпиперазино- или 4-фенилпиперазино-, З-аза-1, 6гексиленамино, З-метил-З-аза-1,6-гексиленамино-, З-этил-3-аза-1,6-гексиленамино-, 4-аза-1,7гептиленамино-, 4-метил-4-аза-1,7-гептиленамино- или 4-этил-4-аза-1,7-гептиленамино-, морфолино-, 3,5-диметилморфолино-, тетрагидро-1,3-оксазолил- или тиоморфолино-остаток.

Указанные выше циклические третичные аминогруппы могут содержать, например, приведенные для фенилена заместители, в частности свободные или этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, такие, как низший алкокси- или низший алканоилоксигруппы или оксогруппы, а также низший алкил.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что соединение общей формулы

Н 0 0 ! li !! л У вЂ” Р— Š— - -он ю ,л

1 2 декарбонилируют.

Декарбонилирование карбоксикарбонильной группы проводят в условиях пиролиза, предпочтительно в присутствии медного по рошка.

Полученную свободную кислоту можно превратить в соль, например, взаимодействием с приблизительно стехиометрическим количест459886 вом аммиака, амина или гидроокиси, карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла. Обработкой кислотой, в частности соляной, серной или уксусной, образовавшуюся соль можно снова перевести в свободную кислоту.

Полученное соединение можно перевести в кислотно-аддитивную соль, подвергая его взаимодействию, например, с органической илп неорганической кислотой или с соответствующим анионообменником. Кислотно-аддитивную соль можно превратить в свободное соединение обработкой ее основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиланионообменником. Фармацевтически употребляемыми атоксичными кислотно-аддитивными солями являются, например, соли таких неорганических кислот, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная, или таких органических кислот, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградпая, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая, а также метионип, триптофан, лизин или аргинин.

Эти соли, а также пикраты можно использовать также для очистки. Например, свободные кислоты можно превратить в их соли, выделить последние из сырой смеси и затем из них получить свободные соединения.

Полученные смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры известным способом, например путем фракционированной дистилляции или кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно расщепить на оптические антиподы, например, путем разделения диастереоизомерных солей фракциоиированной кристаллизацией с d- или

l-винной кислотой, d-n-фепилэтиламипом, d-а (1-нафтил) -этиламином или 1-цинхонидином.

Пример 1. 32,3 г 3-(3-хлор-4-пиперидинофенил) -2-оксомасляной кислоты медленно нагревают под давлением (15 мм рт. ст.) до

175 С, поддерживая эту температуру до прекращения образования окиси углерода. Приблизительно через 6 час остаток растворяют в 300 мл 5 /о-ного водного раствора едкого натра, промывают диэтиловым эфиром и доводят значение рН до 5,5 соляной кислотой, после чего приливают водный раствор гидрофосфата дикалия в качестве буфера и экстрагируют диэтиловым эфиром, Органический экстракт высушивают, упаривают и остаток кристаллизуют из гексана. Получают 2- (3хлор-4-пиперидинофенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 95 — 97 С. Натриевая соль этой

I0

33

65 кислоты (после перекристаллизации из диэтилового эфира) плавится при 206 — 210 С, а гидрохлорид (после перекристаллизации из смеси этанола — диэтиловый эфир) при 198—

200 С.

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смесь 93 г З-хлор-4-нитроэтилбензола, 127 г оксалилхлорида и 300 мл сухого нитробензола кипятят 48 час с обратным холодильником и после охлаждения разбавляют водой. Образовавшийся раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Получают 3- (3-хлор-4-нитрофенил) -2-оксомасляную кислоту, которую можно дальше обрабатывать без очистки.

100 г 3- (3-хлор-4-нитрофенпл) -2-оксомасляной кислоты в 200 мл уксусной кислоты гидрируют под давлением (- 3 атм) в присутствии 3 г 10% -ного палладия на угле в качестве катализатора. По окончании поглощения водорода реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают

3- (4-амино-3-хлорфенил) -2-оксомасляную кислоту.

Смесь 95 г 3-(4-амино-3-хлорфенил)-2-оксомасляной кислоты, 129 г 1,5-дибромпентана, 106 г карбоната натрия и 300 мл диметилформамида нагревают 5 час при 100 С и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в

5 о-ном водном растворе едкого натра, Остаток промывают диэтиловым эфиром и соляной кислотой, доводят значение рН до 5, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром, органический раствор промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Получают

3- (3-хлор — 4-пиперидинофенил) -2 - оксомасляную кислоту.

Аналогично, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения: к-циклопропил-я- (4 - пиперидинофенил) -уксусная кислота, т, пл. 149 — 151 С (метанол);

3-хлор-4-пирролидинофенилуксусная кислота, т. пл. гидрохлорида 194 196 С (смесь метанол — простой эфир); 4-пирролидинофенилуксусная кислота, т. пл. 138 — 141 С; 3-хлор-4морфолинофенилуксусная кислота, т. пл. 125—

126 С (смесь простой эфир — петролейный эфир);

3-хлор-4-пиперидинофенилуксусная кислота, т. пл. 106 — 107 С (смесь простой эфир — петролейный эфир);

4-пиперидинофенилуксусная кислота, т. пл. ее гидрохлорида 189 — 193 С (изопропанол); а- (4-пиперидинофенил) -пропионовая кислота, т. пл. 91 — 94 С (смесь диэтиловый эфир — петролейный эфир), т. пл. гидрохлорида 211 — 214 С (смесь изопропанол — простой эфир); 4-морфолинофенилуксусная кислота, т. пл. 111 — 113 С (смесь этанол — простой эфир); 3-пиперидинофенилуксусная кислота, т. пл. гидрохлорида 242 †2 С (вода); и-(4-пирролидинофенил)-пропионовая кислота, т. пл. 142 С (смесь простой эфир — петролейпый эфир);

459886

Составитель И. Бочарова

Техред А. Дроздова

Корректор Л. Дзесова

Редактор 3. Горбунова

Подписное

Тираж 529

Изд. М 665

Заказ 2322/4 пр. Сапунова, 2

Типография, 4-N-гексаметиленаминофенилуксусная кислота, т. пл. 100 — 102 С (смесь простой эфир— петролейный эфир), т. пл. гидрохлорида 148—

151 С;

4- (4-метилпиперазино) -фенилуксусная кислота, т, пл. гидрохлорида 220 — 223 С (изопропанол); а- (4-морфолинофенил) -пропионовая кислота, т. пл. 144 — 146 С (смесь простой эфир— петролейный эфир); к- (3-нитро-4-пиперидинофенил) - пропионовая кислота, т. пл. гидрохлорида 206 †2 С (смесь этанол — простой эфир);

in- (4-N — гексаметиленаминофенил) -пропионовая кислота, т. пл. гидрохлорида 196—

199 С) (этанол); а-(3 — хлор-4 - пиперидинофенил)-а — циклопропилуксусная кислота, т. пл. 129 †1 С (смесь н-гексан — циклогексан); сс- (3-амино - 4-пиперидинофенил) -пропионовая кислота, т. пл. 148 — 151 С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты);

4- (4-оксипиперидино) -фенилуксусная кислота, т. пл. ее натриевой соли 261 — 264 С (этанол); к-(4-(4-оксипиперидино) - фенил)-пропионовая кислота, т. пл. натриевой соли 270 †2 С; а- (4- (3-пирролин - 1-ил) -фенил)+öèêëoïðoпилпропионовая кислота, т. пл. 135 †1 С (диэтиловый эфир) .

Пример 2. Сливают насыщенные растворы 2 r d,1-х-(3-хлор-4-пиперидинофенил)-пропионовой кислоты и 1,18 г l-а- (1-нафтил)этила мина в эта ноле, Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при 140 — 142 С. 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл 6 н. водного раствора едкого натра, раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Затем органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 1-к- (3хлор-4-пиперидинофенил) -пропионовую кислоту, (а)D = — 38 С (в этаноле).

Сливают насыщенные растворы 3,67 г d,1-а(3-хлор - 4 — пиперидинофенил) — пропионовой кислоты и 2,3 г d-с.- (1-нафтил) -этиламина в этаноле. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают нескольк . раз из этанола. Полученная соль плавится при 141 — 142 С. 0,34 r этой соли растворяют в 20 мл 6 н. водного раствора едкого натри., раствор промывают простым эфиром, подки яют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают d-а- (3-хлор-45

55 пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, (а) рв = +39,8 (в этаноле).

Предмет изобретения

Способ получения а,— (аминофенил) -алифа ических карбоновых кислот общей формулы где R> — водород или низший алкил;

R — водород, низший алкил, циклоалкил или циклоалкил-низший алкил;

Ph — замещенный в соответствующем случае фенилен;

А — замещенный гидроксилом низший алкилен или низший алкенилен, аза-низший алкилен, окса-низший алкилен или тиа-низший алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

810 0

1 II II

А 3 Ph&- -c ОН Й

I

@2 декарбонилируют в условиях пиролиза с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными способами.

Приоритет по признакам:

27.03.68 при R — водород, низший алкил;

R2 — водород, низший алкил, циклоалкил с

3 — 7 атомами углерода; Ph — замещенный в соответствующем случае фенилен; А — низший алкилен, моноаза-низший алкилен, моноокса-низший алкилен, монотиа-низший алкилен, причем оба имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода.

03.09.68 при Rq — циклоалкил-низший алкил; А — низший алкенилен, аза-низший алкилен, окса-низший алкилен, тиа-низший алкилен.

13.01.69 при А — незамещенный или замещенный низший алкилен, низший алкенилен, аза-низший алкилен, окса-низший алкилен или тиа-низший алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода.